王體艷 周曉鴻

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南昆明,650101

結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis, PN)是一種慢性皮膚病,皮疹特征為分布對稱、堅(jiān)實(shí)的多發(fā)瘙癢性結(jié)節(jié)。泛發(fā)性結(jié)節(jié)性癢疹被認(rèn)為是成人特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)的一種常見臨床表現(xiàn)［1］,AD和PN二者的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)存在重疊。

傳統(tǒng)治療包括局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素或系統(tǒng)治療如加巴噴丁、免疫抑制劑等［2］,但上述治療有限,病情易反復(fù)。

度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4亞類單克隆抗體,抑制IL-4和IL-13,已在我國獲批上市用于6歲及以上中重度AD。今年9月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)其用于治療結(jié)節(jié)性癢疹的成人患者。國內(nèi)外均有報(bào)道,度普利尤單抗治療PN患者療效較好［3-5］。本文將對度普利尤單抗治療成人結(jié)節(jié)性癢疹的療效與安全性進(jìn)行回顧性分析。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 納入2021年05月至2022年10月在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科門診診斷的泛發(fā)性PN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲;②曾接受過抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素治療,療效欠佳;③規(guī)范接受度普利尤單抗,隨訪4次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對度普利尤單抗成分不耐受或過敏者;②不規(guī)律用藥、隨訪者;③使用度普利尤單抗期間系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者。

1.2 治療方案 納入患者均皮下注射度普利尤單抗(商品名達(dá)必妥?,法國賽諾菲公司生產(chǎn))治療,首次600 mg,之后每次300 mg,每2周1次。治療期間可局部使用潤膚劑、中弱效糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及磷酸二酯酶4抑制劑外用制劑。首次及第二次注射后在醫(yī)院觀察半小時(shí),后續(xù)注射可由患者及家屬參考注射視頻后在家自行完成,于第4、8、12、16周線下或網(wǎng)絡(luò)視頻復(fù)診,對PN病情嚴(yán)重程度、瘙癢嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分,監(jiān)測有無不良反應(yīng)及突發(fā)情況。

1.3 研究方法 本研究為回顧性研究。收集患者的人口學(xué)資料及第0、4、8、12、16周不同時(shí)期瘙癢數(shù)字評(píng)分量表(NRS),皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI),研究者總體評(píng)估(IGA)評(píng)分,濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)。NRS評(píng)分范圍0～10分,DLQI評(píng)分范圍0～30分,IGA評(píng)分范圍0～5分,EASI評(píng)分最高72分,療效以EASI-50、EASI-75和EASI-90表示。檢測治療期間所有不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入28例診斷成人泛發(fā)性PN患者,其中男19例(67.9%),年齡25～84(57.43±13.33)歲,60歲以上患者14例(50%),病程0.5～40(6.66±8.11)年,系統(tǒng)合并癥有冠心病、心臟支架植入術(shù)、糖尿病、慢性支氣管炎、肺動(dòng)脈高壓。

2.2 過敏史及家族史 1例有蕁麻疹史,1例對花粉、灰塵過敏,1例過敏性哮喘史,且其點(diǎn)刺試驗(yàn)粉塵螨2+,1例有過敏性結(jié)膜炎史,治療前4例血清總IgE升高,最高2980 kU/L,平均979.5 kU/L,僅2例患者嗜酸粒細(xì)胞升高。

2.3 療效評(píng)估 治療16周后,28例患者的皮損和瘙癢癥狀均明顯改善(圖1、2)。治療后第4、8、16周患者NRS、DLQI、IGA、EASI評(píng)分均出現(xiàn)顯著下降(圖3)。NRS評(píng)分基線為8.96±0.88,第4、8、16周分別為4.96±1.11、 2.32±0.72、0.96 ±0.88,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。DLQI評(píng)分基線為24.54±3.12,第4、8、16周分別為13.89±2.18、6.04±2.06、2.43±1.40,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。IGA評(píng)分基線為4.00±0.67,第4、8、16周分別為2.79±0.63、1.57±0.57、0.86±0.53,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。EASI評(píng)分基線為39.64±10.89,第4、8、16周分別為22.44±9.10、13.06±6.41、7.10±3.68,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

圖1 1a：背部多發(fā)紅斑、結(jié)節(jié),部分破潰結(jié)痂;1b：度普利尤單抗治療16周后,患者背部紅斑、結(jié)節(jié)消退,遺留色素沉著、色素減退斑 圖2 2a、2b：患者下肢、背部多發(fā)紅斑、結(jié)節(jié),抓很明顯,部分破潰結(jié)痂;2c、2d：度普利尤單抗治療16周后紅斑、結(jié)節(jié)明顯消退,遺留色素沉著

3例患者治療16周癥狀明顯好轉(zhuǎn)后自行中斷治療,于3～6個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā),再次予度普利尤單抗治療后病情出現(xiàn)迅速緩解,目前所有患者仍在隨訪中。

2.4 安全性 治療過程中1例患者出現(xiàn)眼干,未診斷結(jié)膜炎,對癥治療后緩解。4例出現(xiàn)局部注射反應(yīng),未予特殊治療后自行緩解。

3 討論

結(jié)節(jié)性癢疹(PN)是一種慢性的炎癥性皮膚病主要特征表現(xiàn)為劇烈瘙癢、全身多發(fā)丘疹、結(jié)節(jié),通常根據(jù)臨床表現(xiàn)作出診斷,必要時(shí)可完善組織病理活檢。PN確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前有研究表明Th2型炎癥反應(yīng)與PN的發(fā)病相關(guān),如IL-4、IL-31與PN的劇烈瘙癢相關(guān)［6］,Hendrichs等［7］發(fā)現(xiàn)在PN患者中IL4、IL-13、IL-31表達(dá)上調(diào)。

度普利尤單抗能夠抑制IL-4、IL-13信號(hào)通路,可阻斷Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［8］,已在國內(nèi)上市批準(zhǔn)用于6歲及以上中重度AD,李萌萌［9］、姜裴［10］等均證實(shí)了真實(shí)世界下度普利尤單抗在成人、兒童中重度AD患者中均顯示出良好的療效和較高的安全性,隨訪期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件。今年9月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)其用于治療結(jié)節(jié)性癢疹的成人患者。國內(nèi)外均有研究顯示度普利尤單抗對于成人PN有較好的療效［11-13］,且在兒童PN患者中也有良好的療效［14］,且未見明顯不良反應(yīng),為PN提供新的診療思路。

本研究共納入28例成人PN患者,標(biāo)準(zhǔn)劑量治療16周,患者的皮損癥狀、瘙癢及對生活質(zhì)量的影響評(píng)分顯著下降,且持續(xù)降低至16周,患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。度普利尤單抗治療PN患者起效迅速且無明顯不良反應(yīng),大部分患者治療4周即可見癢疹結(jié)節(jié)明顯變薄、炎癥性紅斑顏色變淡,抓痕、結(jié)痂緩解,部分結(jié)節(jié)可完全消退,治療至16周,有23例(82.14%)患者達(dá)EASI 75%,其中5例(17.86%)患者達(dá)EASI 90%。治療4周瘙癢可緩解接近50%,睡眠質(zhì)量明顯改善,部分患者無需服用抗組胺藥即可正常入睡,16周后11例(39.29%)患者NRS評(píng)分達(dá)到完全緩解,17例患者自覺輕度瘙癢,可耐受,對日常生活無明顯影響,這與國外研究一致,度普利尤單抗可顯著改善PN患者的瘙癢［13,15］。16周后26例(92.86%)達(dá)IGA 0/1,6例達(dá)IGA 0,20例達(dá)IGA 1。

在AD患者中使用度普利尤單抗安全性較高,最常見的不良反應(yīng)包括注射部位局部反應(yīng)、輕度結(jié)膜炎［16］,本研究中除1例出現(xiàn)眼干、4例局部注射反應(yīng),未報(bào)告其他不良事件。對于年齡偏大且自身基礎(chǔ)疾病較多的患者來說,與系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑相比,度普利尤單抗為PN患者的治療提供了新的治療方向。

此次研究的局限性在于：①采用回顧性研究,未設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對照組,療效僅可自身前后對照;②樣本量偏小;③AD常用的評(píng)分量表SCORAD、EASI對評(píng)估PN皮損稍顯欠缺,如難以準(zhǔn)確評(píng)估結(jié)節(jié)型皮損的面積比例和結(jié)節(jié)邊緣小范圍的紅斑改變,患者前期瘙癢明顯改善而皮損結(jié)節(jié)變化不明顯時(shí)易出現(xiàn)評(píng)分偏高,因此尚需更合適的量表評(píng)估PN,主要描述結(jié)節(jié)數(shù)量、直徑大小的改變等方面［17］

綜合本研究表明,度普利尤單抗在PN的治療中可以取得良好的療效,進(jìn)一步的研究應(yīng)調(diào)查更大的樣本量和更長的隨訪時(shí)間。