文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 潘 鋒

作為我國(guó)神經(jīng)外科學(xué)領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)活動(dòng)之一，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)主辦，海南省醫(yī)學(xué)會(huì)承辦，海南省人民醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第一、第二附屬醫(yī)院協(xié)辦的“中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第20 次學(xué)術(shù)會(huì)議”，日前在?？谂e行。會(huì)議以“分享真實(shí)世界紅利，共謀神經(jīng)外科未來”為主題，開設(shè)了30 多場(chǎng)專題會(huì)議，與會(huì)專家在大會(huì)報(bào)告和學(xué)術(shù)交流中分享了腦腫瘤、腦血管病、功能神經(jīng)外科、顱腦創(chuàng)傷、腦科學(xué)等領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外新進(jìn)展。膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占腦腫瘤病例的40%～50%，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。膠質(zhì)瘤具有惡性程度高、異質(zhì)性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)，一直以來是神經(jīng)外科治療的難點(diǎn)，多位專家介紹了國(guó)內(nèi)外膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐最新進(jìn)展。

分子分型指導(dǎo)膠質(zhì)瘤外科手術(shù)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)候任主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院院長(zhǎng)毛穎教授在題為“膠質(zhì)瘤代謝分子邊界可視化及診療體系應(yīng)用”的報(bào)告中介紹說，膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦瘤，往往毗鄰或侵犯重要腦功能區(qū)，手術(shù)難以全切，病死率與致殘率居各類惡性腫瘤第四位，是危害國(guó)民健康的一大頑疾。其團(tuán)隊(duì)歷時(shí)十余年，以膠質(zhì)瘤異常代謝作為關(guān)鍵突破口，深入剖析了膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制，在中國(guó)人群中開展了膠質(zhì)瘤分型標(biāo)志物的發(fā)掘及臨床應(yīng)用研究，建立并推廣了基于代謝酶異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的膠質(zhì)瘤分子分型體系。

毛穎教授介紹，其團(tuán)隊(duì)率先提出了“膠質(zhì)瘤是一種代謝性疾病”的新觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)代謝酶IDH1功能獲得型突變產(chǎn)生的2- 羥基戊二酸（2-HG），啟動(dòng)了腫瘤的發(fā)生及侵襲過程，調(diào)控促癌相關(guān)信號(hào)通路。這一發(fā)現(xiàn)打破了“腫瘤不存在代謝障礙”的既往觀點(diǎn)，為膠質(zhì)瘤診治開啟了新思路，為膠質(zhì)瘤分子分型、術(shù)中檢測(cè)等精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。早在2014 年團(tuán)隊(duì)研究人員就率先根據(jù)IDH1/2 突變、1p/19q 缺失、EGFR 擴(kuò)增、TERT 突變等四個(gè)標(biāo)志，將膠質(zhì)瘤分為5 種亞型，隨著樣本量的增大，2022 年在四基因基礎(chǔ)上增加至六基因（H3 突變和BRAF 突變）并進(jìn)一步將膠質(zhì)瘤分為7 個(gè)亞型；同時(shí)還提出了“三陰性”膠質(zhì)瘤的概念，闡明了IDH1/2 野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤和IDH1/2 突變型膠質(zhì)瘤的分子特征和臨床特征。

毛穎教授介紹，基于膠質(zhì)瘤代謝變化特征，研究人員開發(fā)了一系列原創(chuàng)性的代謝標(biāo)志物快速檢測(cè)和可視化方法用于術(shù)中實(shí)時(shí)分子分型判斷，以指導(dǎo)膠質(zhì)瘤外科手術(shù)治療。IDH 突變特異性產(chǎn)生2-HG，通過質(zhì)譜方法進(jìn)行快速檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)術(shù)中實(shí)時(shí)診斷，有助于鑒別膠質(zhì)瘤、實(shí)現(xiàn)分子診斷、繪制腫瘤邊界，制訂個(gè)體化手術(shù)方案。2018 年通過改進(jìn)GC-MS質(zhì)譜，對(duì)2-HG 檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)術(shù)中快速判定IDH 突變，敏感性、特異性達(dá)100%。團(tuán)隊(duì)又與美國(guó)科學(xué)院院士Cooks Graham、清華大學(xué)歐陽(yáng)證教授合作采用新型小質(zhì)譜，直接將質(zhì)譜儀搬進(jìn)手術(shù)室，檢測(cè)時(shí)間可以縮短至1.5 min，借助“代謝之眼”真正實(shí)現(xiàn)了快速分子分型診斷并可協(xié)助鑒別診斷、繪制腫瘤邊界等。這一技術(shù)特別適合IDH 突變型膠質(zhì)瘤，對(duì)于2-HG 濃度較低的區(qū)域，研究人員提出的新指標(biāo)2-HG/GLU能更好地幫助術(shù)中快速繪制邊界；同時(shí)還可以將微觀組學(xué)特征與病理圖片相結(jié)合，利用人工智能AI 算法實(shí)現(xiàn)快速早期診斷等。

多款最新顯微外科手術(shù)器械亮相展會(huì)

毛穎教授介紹，對(duì)于IDH 野生型膠質(zhì)瘤其團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多模態(tài)響應(yīng)分子探針，可視化“代謝邊界”；構(gòu)建了一系列pH 響應(yīng)近紅外熒光探針，針對(duì)糖酵解導(dǎo)致組織間液酸化的關(guān)鍵特征，示蹤并勾勒了膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)區(qū)域，實(shí)現(xiàn)了原位瘤和轉(zhuǎn)移瘤的高信噪比定位，從而揭示了腫瘤內(nèi)部酸化區(qū)域空間分布與腫瘤侵襲/轉(zhuǎn)移傾向的關(guān)系。此外，研究人員還構(gòu)建了一類磁共振/拉曼雙模態(tài)pH 響應(yīng)探針，探針通過內(nèi)皮細(xì)胞受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞機(jī)制跨血腦屏障，在酸性環(huán)境中自組裝形成三維球狀聚集體，并可在T1 序列MR 和拉曼下同步增強(qiáng)，解決了術(shù)中“腦移位”造成的偏差。與“結(jié)構(gòu)影像邊界”相比，“代謝邊界”能夠更加準(zhǔn)確地反映癌細(xì)胞活性、示蹤腫瘤浸潤(rùn)區(qū)和指導(dǎo)手術(shù)。毛穎教授表示，上述研究揭示了代謝異常是膠質(zhì)瘤發(fā)病的重要誘因，建立并推廣了膠質(zhì)瘤分子分型體系，實(shí)現(xiàn)了代謝標(biāo)志物術(shù)中可視化應(yīng)用，實(shí)時(shí)指導(dǎo)手術(shù)。未來在分子分型指導(dǎo)下精準(zhǔn)實(shí)施手術(shù)、化療和免疫治療等，有望進(jìn)一步改善膠質(zhì)瘤患者的臨床療效和預(yù)后。

復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療策略

中山大學(xué)腫瘤防治中心陳忠平教授介紹了“復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重新認(rèn)識(shí)和治療考慮”。近年來，膠質(zhì)瘤治療在靶向治療、免疫治療、腫瘤電場(chǎng)療法等新療法中取得了許多進(jìn)展，但大部分膠質(zhì)瘤患者終將復(fù)發(fā)，特別是高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者基本都會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的診斷和鑒別診斷以及復(fù)發(fā)后的治療策略一直是臨床中的重要難點(diǎn)。陳忠平教授認(rèn)為，對(duì)膠質(zhì)瘤在治療過程中診斷“復(fù)發(fā)”需要慎重考慮，需要把患者的癥狀、治療經(jīng)過和多模態(tài)影像評(píng)估相結(jié)合，與假性進(jìn)展、放射性壞死、假性反應(yīng)及免疫反應(yīng)等相鑒別。磁共振灌注成像、APT成像以及多巴和氨代謝的PET/CT成像等都有助于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤鑒別診斷，通過臨床動(dòng)態(tài)觀察往往是除了病理診斷以外最主要和可靠的鑒別依據(jù)。

陳忠平教授認(rèn)為，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療并沒有固定模式，患者初治腫瘤的病理類型、治療方式和治療反應(yīng)以及患者和家屬對(duì)治療的期望等，都是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤在治療選擇時(shí)需考慮的問題。再次手術(shù)依然是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重要治療手段，對(duì)于有明顯占位效應(yīng)或考慮手術(shù)切除使患者獲益較大、或需要再次手術(shù)提供病理依據(jù)的可考慮再次手術(shù)。而再次手術(shù)后患者的后續(xù)治療需要結(jié)合初次及再次手術(shù)的病理形態(tài)/分子特征改變、初始治療及其反應(yīng)、手術(shù)切除程度等因素，在綜合慎重而仔細(xì)地評(píng)估后為患者提供個(gè)體化治療建議。對(duì)再次手術(shù)的病理形態(tài)進(jìn)行評(píng)估非常重要，對(duì)于再次手術(shù)病理形態(tài)提示腫瘤有明顯活性的患者需積極行抗腫瘤治療，如患者腫瘤活性減低則可進(jìn)行溫和的抗腫瘤治療，如無活性的壞死組織則建議患者密切隨訪。

陳忠平教授說，除了再次手術(shù)，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的非手術(shù)治療包括再次放療和/或改變方案的化療、分子靶向藥物治療、電場(chǎng)療法和參與包括免疫治療等的臨床試驗(yàn)等。對(duì)于首次治療沒有進(jìn)行放療、放療后1 年以上或者是放療野外復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者，在與放療專家商量討論后可考慮行放療。化療方案也需做出調(diào)整，如果替膜唑胺治療后復(fù)發(fā)應(yīng)盡量不再單藥治療，可以替膜唑胺聯(lián)合用藥或選用非甲基化類藥物，新藥“去水衛(wèi)矛醇”可以嘗試。靶向治療可以根據(jù)基因測(cè)序分析尋找靶點(diǎn)，但必須提醒患者目前靶向治療大多只是嘗試。免疫治療雖然沒有公認(rèn)的方案，但應(yīng)提倡積極探索。

陳忠平教授強(qiáng)調(diào)，由于膠質(zhì)瘤具有容易復(fù)發(fā)的特性，在臨床上對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤進(jìn)行診斷和治療決策時(shí)需要根據(jù)患者的年齡、一般狀態(tài)、既往治療經(jīng)過、經(jīng)濟(jì)條件等進(jìn)行綜合評(píng)估，從而實(shí)施個(gè)體化的治療。

生物學(xué)行為成因復(fù)雜

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院楊學(xué)軍教授在題為“惡性膠質(zhì)瘤增殖、遷移、血管生成的生物學(xué)行為與臨床診治”的報(bào)告中從惡性膠質(zhì)瘤的增殖、遷移和微血管生成等角度，簡(jiǎn)要分析了部分臨床困惑的腫瘤生物學(xué)行為成因。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的生物學(xué)基礎(chǔ)就是腫瘤細(xì)胞活躍的有絲分裂、高度的侵襲遷移和促血管生成能力，腫瘤進(jìn)展及治療壓力均可致腫瘤微生態(tài)動(dòng)態(tài)變化，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞趨利避害，在增殖與遷移兩種表型間轉(zhuǎn)換，但遵循“增殖時(shí)不運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)時(shí)不增殖”的規(guī)則。從組織病理角度對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度的判斷主要依據(jù)細(xì)胞增殖表型及其引發(fā)的血管生成和（或）壞死，通過細(xì)胞形態(tài)、胞核異形性和有絲分裂較易識(shí)別增殖中的腫瘤細(xì)胞，但遷移表型的腫瘤細(xì)胞呈極性形態(tài)，無有絲分裂，Ki67 或PCNA 免疫組化染色陰性，其惡性程度易被低估。在惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生早期、周圍浸潤(rùn)區(qū)或遠(yuǎn)隔遷移灶均有因遷移表型突出而出現(xiàn)誤診誤判的可能，臨床醫(yī)生在病理取材和報(bào)告解讀時(shí)應(yīng)與病理醫(yī)生認(rèn)真溝通。在第5 版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，組織學(xué)診斷為WHO 2 或3 級(jí)的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤，因有些腫瘤后續(xù)較快演變成WHO 4 級(jí)腫瘤，增加了分子定級(jí)指標(biāo)。

楊學(xué)軍教授介紹，惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有3 種播散形式：一是沿白質(zhì)纖維束遷移，這也是主要的播散形式，細(xì)胞進(jìn)行間質(zhì)運(yùn)動(dòng)，速度為0.14 ～1.44 mm/d；二是沿軟膜、室管膜或血管周圍間隙遷移，細(xì)胞進(jìn)行變形蟲樣運(yùn)動(dòng)，速度約為0.64 mm/d；三是進(jìn)入腦室或腦池，隨腦脊液循環(huán)在全神經(jīng)軸種植播散。惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在白質(zhì)內(nèi)遷移時(shí)，可借白質(zhì)纖維間的固有微血管作為“中繼站”獲取營(yíng)養(yǎng)；理想狀態(tài)下，“孤勇者”遷移15 cm 的路徑約需數(shù)月，如發(fā)生定植生長(zhǎng)則會(huì)新生腫瘤病理血管，形成遷移路徑上的“團(tuán)塊”病灶。當(dāng)然在侵襲浸潤(rùn)的任何階段，運(yùn)動(dòng)中的腫瘤細(xì)胞均可轉(zhuǎn)換為增殖表型，母/子細(xì)胞也均可以實(shí)現(xiàn)微生態(tài)驅(qū)動(dòng)的“增殖—遷移”表型轉(zhuǎn)換。無論是原位還是遷移路徑上的膠質(zhì)瘤病灶，白質(zhì)的繼發(fā)水腫會(huì)更有利于腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)。瘤周水腫區(qū)在MRI T2 和T2 FLAIR 序列 上呈指狀高信號(hào)，既描繪了此區(qū)充斥了侵襲遷移的腫瘤細(xì)胞，也指向了纖維束的延展方向；微血管通透性的增加以及病灶定植促發(fā)的新生病理血管，也是白質(zhì)水腫區(qū)出現(xiàn)斑點(diǎn)/ 片樣MRI 對(duì)比增強(qiáng)的原因。

膠質(zhì)瘤手術(shù)邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院尤永平教授介紹了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)思路下的膠質(zhì)瘤手術(shù)策略”。膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，具有惡性程度高、異質(zhì)性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)，其手術(shù)的主要原則是在最大限度保留神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上盡可能完全切除腫瘤組織，神經(jīng)外科醫(yī)師在術(shù)前規(guī)劃、手術(shù)實(shí)施過程中要充分考慮手術(shù)給患者帶來的獲益和損害等。

尤永平教授表示，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念和技術(shù)的推動(dòng)下，膠質(zhì)瘤手術(shù)正邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。一是擴(kuò)大切除手術(shù)，改善患者預(yù)后。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均提示，腫瘤切除程度與膠質(zhì)瘤患者生存期顯著相關(guān)。擴(kuò)大切除手術(shù)主要是指在T1 增強(qiáng)像全切基礎(chǔ)上進(jìn)一步切除部分Flair 像，能有效延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期，這一概念的提出主要基于扎實(shí)可靠的理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)踐。其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，放療抗性高的腫瘤細(xì)胞大多位于膠質(zhì)瘤瘤周附近；瘤周水腫帶＞1 cm 是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差的重要因素；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤T1 增強(qiáng)像全切基礎(chǔ)上Flair 像切除率≥35%，患者生存期顯著延長(zhǎng)。團(tuán)隊(duì)提出了以手術(shù)為導(dǎo)向的影像新分型和手術(shù)新規(guī)范，能夠較好地提高腫瘤切除率和患者預(yù)后。

二是多技術(shù)集成手術(shù)平臺(tái)助力手術(shù)。多技術(shù)集成手術(shù)平臺(tái)主要包括術(shù)中影像學(xué)技術(shù)（術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中MRI、術(shù)中超聲、術(shù)中熒光等），術(shù)中腦保護(hù)技術(shù)（術(shù)中喚醒、術(shù)中電生理等），手術(shù)技術(shù)（沿腫瘤與腦組織間水腫帶分離、優(yōu)先保護(hù)引流靜脈等）。運(yùn)用術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲、術(shù)中電生理、術(shù)中喚醒等多種組合技術(shù)可明確腫瘤范圍及其周圍重要功能區(qū)，以及持續(xù)監(jiān)測(cè)術(shù)中患者腦功能狀態(tài)。切除腫瘤過程中可運(yùn)用術(shù)中MRI、術(shù)中超聲等技術(shù)，實(shí)時(shí)確認(rèn)有無殘留及殘留病變與重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系；術(shù)中應(yīng)盡可能沿腫瘤與腦組織間水腫帶分離；術(shù)者應(yīng)掌握腦血液供應(yīng)和回流線路，識(shí)別與保護(hù)重要血管，優(yōu)先保護(hù)引流靜脈并進(jìn)行術(shù)中快速冰凍病理檢查。

三是精準(zhǔn)化、個(gè)性化手術(shù)是大勢(shì)所趨。精準(zhǔn)化、個(gè)性化手術(shù)應(yīng)充分考慮患者年齡、職業(yè)、病變位置和分子病理等情況。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（2016版）在傳統(tǒng)組織學(xué)分型基礎(chǔ)上引入分子病理特征，如IDH 基因突變情況和染色體1p/19q 缺失狀態(tài)，使膠質(zhì)瘤診治策略逐漸走向分子病理指導(dǎo)下的精準(zhǔn)診療。如與IDH 突變型的彌漫性星形細(xì)胞瘤相比，IDH 野生型的彌漫性星形細(xì)胞瘤生物學(xué)行為更惡性，對(duì)術(shù)后放化療敏感性更低，預(yù)后更差。其團(tuán)隊(duì)研究人員圍繞IDH、1p/19q 兩個(gè)標(biāo)志物開展了術(shù)前影像學(xué)、血液學(xué)預(yù)測(cè)及術(shù)中腫瘤的快速診斷等相關(guān)研究，目的是以進(jìn)一步推動(dòng)分子病理指導(dǎo)下的膠質(zhì)瘤手術(shù)。

為膠質(zhì)瘤化療增敏和免疫治療提供潛在靶點(diǎn)

膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，治療效果不佳，平均生存期僅為14 個(gè)月，膠質(zhì)瘤具有高侵襲性、易復(fù)發(fā)、放化療抵抗、病程進(jìn)展迅速和患者預(yù)后差等特點(diǎn)，是國(guó)內(nèi)外腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。近年來我國(guó)學(xué)者在膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐方面取得多項(xiàng)重要進(jìn)展。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院蔣傳路教授等圍繞膠質(zhì)瘤遺傳變異、RNA 分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和免疫微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥和干預(yù)調(diào)控機(jī)制開展深入研究，“腦膠質(zhì)瘤分子診斷及化療增敏技術(shù)的研究與應(yīng)用”研究取得多項(xiàng)成果。

一、構(gòu)建了新型膠質(zhì)瘤分子分型模式，揭示了經(jīng)典遺傳變異介導(dǎo)膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療耐藥的生物學(xué)機(jī)制，為膠質(zhì)瘤化療敏感性評(píng)估及制訂增敏方案奠定了基礎(chǔ)。創(chuàng)新點(diǎn)主要包括建立了基于膠質(zhì)瘤化療敏感性的分子分型體系，為指導(dǎo)膠質(zhì)瘤化療敏感性評(píng)估提供了臨床分子標(biāo)志物；闡明了膠質(zhì)瘤關(guān)鍵遺傳變異因子調(diào)控 DNA 損傷修復(fù)介導(dǎo)化療耐藥的生物學(xué)過程及治療策略；首次揭示了膠質(zhì)瘤經(jīng)典分子標(biāo)志物ATRX 介導(dǎo)替莫唑胺化療耐藥的生物學(xué)機(jī)制，提出了潛在化療增敏方案。

二、發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)膠質(zhì)瘤化療耐藥的RNA 分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，解析了分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中ceRNA、組蛋白修飾及 RNA 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等機(jī)制，為膠質(zhì)瘤化療增敏提供了潛在治療靶點(diǎn)和理論依據(jù)。研究人員系統(tǒng)闡述了膠質(zhì)瘤化療耐藥ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為其化療敏感性評(píng)估提供了模型及潛在靶點(diǎn)；闡明了新型長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 分子NEAT1 經(jīng)組蛋白修飾調(diào)控膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的生物學(xué)機(jī)制及治療策略；提出了利用 miR-326 抑制劑通過靶向癌基因 SMO 改變膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為的機(jī)制及靶向策略。

三、系統(tǒng)研究了膠質(zhì)瘤免疫相關(guān)分子特征，發(fā)現(xiàn)了新型調(diào)控免疫抑制微環(huán)境的細(xì)胞因子，提出了基于腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的干預(yù)方案，為膠質(zhì)瘤免疫表型評(píng)估及免疫治療提出了新策略。研究人員分析了膠質(zhì)瘤微環(huán)境調(diào)控網(wǎng)絡(luò)成分，明確揭示了膠質(zhì)瘤微環(huán)境免疫相關(guān)分子特征；發(fā)現(xiàn)了新型調(diào)控免疫抑制特性的細(xì)胞因子 Galectin 和Midkine，在調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞募集及表型轉(zhuǎn)化、介導(dǎo)膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境形成的新機(jī)制，根據(jù)研究成果提出了評(píng)估膠質(zhì)瘤免疫表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及免疫治療的新策略；通過免疫基因組學(xué)分析揭示了LGALS1 在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮免疫異質(zhì)性和免疫抑制作用。在多項(xiàng)國(guó)家級(jí)和省部級(jí)課題支持下，上述研究揭示了經(jīng)典遺傳變異介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療耐藥的生物學(xué)機(jī)制，解析了介導(dǎo)膠質(zhì)瘤化療耐藥的 RNA 分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了新型調(diào)控免疫抑制微環(huán)境的細(xì)胞因子，提出了基于免疫細(xì)胞介導(dǎo)的治療策略，為膠質(zhì)瘤化療增敏及免疫治療提供了潛在治療靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

RNA 結(jié)合蛋白具有重要應(yīng)用前景

膠質(zhì)瘤目前臨床治療效果不佳，缺乏特異、有效的干預(yù)靶點(diǎn)，隨著人們對(duì)中心法則理解程度的加深，RNA 在人類生命活動(dòng)中的重要意義已獲得廣泛認(rèn)可。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠教授團(tuán)隊(duì)圍繞RNA 生物學(xué)完成的“基于RNA 生物學(xué)的腦膠質(zhì)瘤干預(yù)靶點(diǎn)研究”，聚焦以非編碼RNA 和RNA 結(jié)合蛋白為代表的分子標(biāo)志物在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)變化，通過建立生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)等技術(shù)平臺(tái)，揭示了基于RNA生物學(xué)的干預(yù)靶點(diǎn)在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用和調(diào)控機(jī)制，闡釋了膠質(zhì)瘤對(duì)以RNA結(jié)合蛋白為核心的分子作用網(wǎng)絡(luò)的依賴性。特別是研究團(tuán)隊(duì)證明了 RNA 結(jié)合蛋白對(duì)膠質(zhì)瘤臨床轉(zhuǎn)化的重要意義，發(fā)現(xiàn)了RNA 結(jié)合蛋白可以作為抗膠質(zhì)瘤小分子藥物的直接藥靶。上述研究為膠質(zhì)瘤的臨床治療提供了創(chuàng)新的干預(yù)靶點(diǎn)。

一、證明了以 RNA 結(jié)合蛋白為核心的互作網(wǎng)絡(luò)對(duì)膠質(zhì)瘤有重要調(diào)控作用。首次發(fā)現(xiàn)了 PCBP2等原癌樣 RNA 結(jié)合蛋白不但可與 mRNA 相互作用，還可通過結(jié)合非編碼 RNA 干預(yù)mRNA 的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。通過抑制 RNA 結(jié)合蛋白的表達(dá)可以達(dá)到治療膠質(zhì)瘤的目的，為膠質(zhì)瘤治療提供了新思路。

二、揭示了RNA 結(jié)合蛋白對(duì)膠質(zhì)瘤臨床轉(zhuǎn)化研究的重要意義。研究人員利用化合物庫(kù)篩選靶向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的小分子藥物，最終發(fā)現(xiàn)了一種可以老藥新用治療膠質(zhì)瘤的小分子化合物，氯?？朔硬粌H能在體外特異性地抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的活性，而且在動(dòng)物模型上能實(shí)現(xiàn)顯著的抑瘤效果，并且證明了其結(jié)合的直接藥靶是RNA 結(jié)合蛋白UNR。

三、發(fā)現(xiàn)了一系列在膠質(zhì)瘤中差異表達(dá)的微小RNA（microRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的生物學(xué)作用。特別是對(duì)microRNA 靶基因的預(yù)測(cè)、篩選、鑒定、功能驗(yàn)證以及對(duì)microRNA 表達(dá)失調(diào)的原因進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，報(bào)道了miR-21靶基因 PDCD4 以及miR-128 靶基因 E2F3a 的研究論文，其 SCI他引次數(shù)均超過150。多年來，研究團(tuán)隊(duì)圍繞膠質(zhì)瘤干預(yù)靶點(diǎn)研發(fā)這一難題開展攻關(guān)，從 RNA 生物學(xué)的角度入手，發(fā)現(xiàn)了以RNA結(jié)合蛋白為代表的一系列潛在的治療靶點(diǎn)，和以 RNA 結(jié)合蛋白為藥靶的靶向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的小分子藥物，提高了學(xué)術(shù)界對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律的認(rèn)識(shí)。（封面圖為中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)候任主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院院長(zhǎng)毛穎教授）