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染色體異常主要分為染色體數(shù)目和結構異常，美國學者FELDKAMP 等［1］研究發(fā)現(xiàn)染色體異常所致的出生缺陷約為19.07%。染色體病是導致孕期流產(chǎn)和嚴重先天缺陷的常見原因，對子代遺傳風險高，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前對染色體病尚無有效的治療方法，產(chǎn)前篩查和影像學檢查等是比較經(jīng)濟、便捷的篩查方法，但不能準確獲得胎兒染色體核型結果，對有產(chǎn)前診斷指征的高危孕婦需采用侵入性手段獲取羊水并進行細胞培養(yǎng)、核型分析等步驟可有效診斷胎兒染色體?。?］。本研究將11,433 例不同產(chǎn)前診斷指征的羊水穿刺病例進行回顧性分析，比較不同產(chǎn)前診斷指征與胎兒染色體異常核型發(fā)生率，為臨床更精確實施侵入性產(chǎn)前診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2020 年12 月間在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心就診，通過羊膜腔穿刺術獲取羊水細胞并進行染色體核型分析的11,433 例孕婦。符合產(chǎn)前診斷的指征包括母體血清學篩查高風險、母血無創(chuàng)DNA 產(chǎn)前檢測（NIPT）異常、高齡、不良孕產(chǎn)史、夫妻一方或雙方染色體異常、胎兒超聲異常和其他情況（包括不良接觸史、病毒感染史、不良用藥史、家族史、近親結婚、突變基因攜帶者或孕婦本人要求產(chǎn)前診斷等）。受檢孕婦年齡19～49 歲，平均（32.75±5.53）歲；孕齡16～26 周，平均（20.9±2.4）周。

1.2 方法 所有孕婦均被告知羊膜腔穿刺術的必要性及相關風險，并簽署知情同意書。受檢孕婦在腹部常規(guī)消毒后，在超聲引導下行羊膜腔穿刺術。棄去最初的1 mL 羊水后再取20 mL 羊水進行細胞培養(yǎng)，并進行胎兒染色體核型分析。核型分析標本均實行雙線培養(yǎng)，每例羊水總共計數(shù)20 個中期分裂相、分析6 個核型，G 顯帶后嚴格參照《胎兒染色體異常的細胞遺傳學產(chǎn)前診斷技術標準》常規(guī)方法收獲細胞、制片顯帶，并嚴格按照《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN）》行業(yè)標準進行染色體核型分析，遇嵌合體增加細胞計數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對不同產(chǎn)前診斷指征組中胎兒染色體核型的檢出情況進行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 產(chǎn)前診斷指征與胎兒染色體核型情況 在11,433例孕婦中，共檢出胎兒染色體異常核型881 例，檢出率為7.71%（881/11,433）。單一產(chǎn)前診斷指征的孕婦5,465例，異常核型檢出率3.28%（179/5,465）；雙重和多重產(chǎn)前診斷指征孕婦分別有4,985 例和983 例，異常核型檢出率分別為10.91%（544/4,985）、16.07%（158/983），組間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=317.67，P＜0.001）。單一指征中，母體血清學篩查高風險指征人數(shù)最多，占29.23%（3,342/11,433），異常核型檢出率為1.65%（55/3,342）；不良孕產(chǎn)史指征的胎兒染色體異常核型檢出率最高（39.33%，59/201）。雙重指征中的母血NIPT 檢測異常+夫妻一方或雙方染色體異常指征人群和不良孕產(chǎn)史+夫妻一方或雙方染色體異常指征人群胎兒染色體異常核型檢出率最高，均為50%；多重指征人群胎兒染色體異常核型檢出率在雙重指征人群的基礎上有所提高。

2.2 胎兒染色體異常核型結果分布 11,433 例中共檢出胎兒染色體異常核型881 例，檢出率為7.71%（881/1,433），其中染色體數(shù)目異常的有625 例，占比70.94%（625/881），結構異常有160 例，占比18.16%（160/881），嵌合體占比10.56%（93/881），標記染色體占比0.34%（3/881）。21-三體在胎兒染色體異常核型中的檢出率最高（41.09%，362/881），胎兒染色體結構異常核型以易位為主（59.12%，94/159）。異常核型具體分布情況，見表1。

表1 胎兒染色體異常核型分布情況（n=881）

2.3 胎兒染色體異常核型在不同產(chǎn)前診斷指征的分布情況 不同產(chǎn)前診斷指征中，母體血清學篩查高風險指征（65.44%，7,482/11,433）和高齡指征（45.78%，5,234/11,433）接受侵入式產(chǎn)前診斷的人數(shù)最多；母血NIPT 異常、不良孕產(chǎn)史兩組指征中胎兒染色體數(shù)目異常的檢出率最高；夫妻一方或雙方染色體異常指征人群的胎兒染色體結構異常檢出率最高，上述三組中異常核型檢出率明顯高于其余四組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 胎兒染色體異常核型在不同產(chǎn)前診斷指征的分布情況

3 討論

染色體病患兒常有智力低下、生長發(fā)育落后和多發(fā)畸形等臨床表現(xiàn)，染色體畸變是最常見的嚴重出生缺陷。孕期產(chǎn)檢的目的不僅限于在孩子出生前發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷以便終止妊娠，還應對可治疾病把握治療先機，讓父母對胎兒進行知情選擇。孕期產(chǎn)檢是預防出生缺陷的重要手段，包括胎兒染色體和外觀缺陷的檢查，主要通過母體血清學產(chǎn)前篩查、NIPT 和影像學檢查來實現(xiàn)［3-5］。母體血清學產(chǎn)前篩查和母血NIPT兩種方法對非整倍體，尤其21-三體綜合征（唐氏綜合征）有較好的篩查效果［6］。在篩查高風險時，需要采用侵入性產(chǎn)前診斷來進行確診染色體的異常。染色體的核型分析是目前診斷染色體病最有效的方法［7］，幾乎可以檢測出所有的非整倍體畸變及大部分明顯易位、倒位和10 Mb 以上的缺失或重復等染色體結構異常。本研究回顧性分析了11,433例孕婦的產(chǎn)前診斷結果，共檢出胎兒染色體異常核型881 例，異常檢出率為7.71%（881/11,433），與國內其他學者報道的5.93%～8.10%的檢出率基本一致［8-9］。

研究顯示母體血清學篩查高風險指征人群和高齡（預產(chǎn)年齡≥35 周歲）指征人群占比最高，但是胎兒染色體異常核型的檢出率為4.42%（331/7,482）和5.03%（263/5,234），遠低于母血NIPT 異常（31.62%，449/1,673）、不良孕產(chǎn)史（29.29%，389/1,328）及夫妻一方或雙方染色體異常（35.79%，34/95）這三個指征異常核型檢出率。有學者指出高齡產(chǎn)婦會增加新生兒的出生缺陷及出生后并發(fā)癥的發(fā)生率［10］，但本研究中單一高齡指征孕婦胎兒染色體異常檢出率僅為1.00%（16/1,605），所以對于單純高齡（≥35 周歲）指征孕婦可采用母血清學篩查、NIPT 和影像學聯(lián)合篩查策略，從而降低羊膜腔穿刺率和流產(chǎn)風險［11］。本研究結果還顯示母體血清學產(chǎn)前篩查對染色體非整倍體的篩查效能遠不如母血NIPT 檢測，而且母血NIPT 檢測對性染色體異常也有一定的檢出率，可有效降低侵入性產(chǎn)前診斷的比例［12-13］。

本研究通過對不同產(chǎn)前診斷指征和胎兒染色體異常核型檢出的類型和發(fā)生概率匯總，發(fā)現(xiàn)胎兒染色體數(shù)目異常的檢出率（70.94%，625/881）遠高于染色體的結構異常（18.16%，160/881），其中21-三體綜合征檢出最多；通過比較單一（3.28%，179/5,465）、雙重（10.91%，544/4,985）和多重（16.07%，158/983）產(chǎn)前診斷指征人群中胎兒染色體異常核型的檢出率，發(fā)現(xiàn)具有雙重或多重產(chǎn)前診斷指征孕婦的胎兒染色體異常核型檢出率明顯高于單一指征孕婦。在雙重或多重產(chǎn)前診斷指征人群中，母血NIPT 異常合并胎兒超聲異常或不良孕產(chǎn)史等指征的胎兒染色體異常核型檢出率明顯增高，可見影像學結合母體血清學產(chǎn)前篩查或NIPT篩查，有助于臨床醫(yī)生對侵入性產(chǎn)前診斷的應用判斷。母血NIPT 異常和不良孕產(chǎn)史指征人群對胎兒染色體數(shù)目異常有較高的檢出率，夫妻一方或雙方染色體異常指征人群則對胎兒染色體結構異常有較高的檢出率，對這類高危孕婦應當進行產(chǎn)前診斷并結合家族史進行遺傳咨詢。對已知雙親一方或雙方存在異常染色體攜帶時，根據(jù)遺傳特點極可能導致子代出生缺陷風險程度增高，需要進行針對性的臨床干預，如對于高風險的夫婦可采用第三代試管嬰兒（PGT）技術進行遺傳阻斷，從而獲得健康的子代［14］。

侵入性產(chǎn)前診斷可有效診斷胎兒的染色體病，但存在術后羊水滲漏、羊膜穿刺后出血和感染等嚴重并發(fā)癥，并可能導致孕婦自然流產(chǎn)的發(fā)生［15］，不適合對所有孕婦開展。建議孕期檢查應多種項目聯(lián)合進行，包括血清學篩查、NIPT 及影像學檢查等，并綜合評估所有檢查結果，以提高產(chǎn)前篩查效能，從而降低侵入性產(chǎn)前診斷的比例。針對產(chǎn)前篩查高風險的孕婦應進一步進行侵入性產(chǎn)前診斷，及時發(fā)現(xiàn)染色體異常胎兒，減少出生缺陷，從而達到優(yōu)生優(yōu)育。