田小慶 黃國慶 金乾凱 舒怡夢 西米斯奴爾·吐送托合提 毛玉山

近年來，痛風(fēng)患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，尤其隨著年齡的增長，痛風(fēng)患病風(fēng)險逐漸增加。我國正步入老齡化社會，有研究顯示中國痛風(fēng)患病率達1.1%［1］。國內(nèi)外指南提出起始降尿酸藥物治療前應(yīng)檢測腎臟尿酸排泄情況，以指導(dǎo)降尿酸藥物的選擇［2］。根據(jù)24 h尿酸排泄情況可將其分為尿酸生成過多型、尿酸排泄減少型及混合型。別嘌醇是治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的一線藥物，適用于尿酸生成過多的患者。當(dāng)別嘌醇效果不佳或不耐受時，則考慮應(yīng)用非布司他，這可能與非布司他潛在的心血管風(fēng)險有關(guān)，如心源性猝死［3］。來自不同人群的研究表明，別嘌醇引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與HLA-B*5801 基因有關(guān)，其致死率高達40%［4］。另外，中國漢族人群發(fā)生別嘌醇副作用的風(fēng)險較高，且檢測HLA-B*5801 基因性價比高，因此建議選用別嘌醇前進行HLA-B*5801 基因檢測［5］。盡管國內(nèi)外指南或共識一致強調(diào)規(guī)范治療，但臨床上降尿酸治療的規(guī)范化程度并不理想，痛風(fēng)住院率仍在上升。目前國內(nèi)外對于痛風(fēng)患者降尿酸合理用藥的現(xiàn)狀研究較少。本研究通過調(diào)查痛風(fēng)患者使用降尿酸相關(guān)藥物情況，分析降尿酸藥物不合理使用率及其特點，為降尿酸藥物合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年11 月至2022 年6 月因有降尿酸治療意愿或已接受降尿酸相關(guān)藥物治療而就診于本院的275 例痛風(fēng)患者進行調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）痛風(fēng)診斷依據(jù)2015 年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合倡議的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）年齡≥18 歲；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）需透析治療者；（2）拒絕治療者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法（1）收集患者性別、年齡、身高、體重等基本信息；（2）記錄患者入院后的血壓、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐、24 h 尿尿酸排泄量、尿尿酸肌酐比值、HLA-B*5801 基因檢測及泌尿系彩超等結(jié)果。已使用降尿酸相關(guān)藥物者，檢測尿酸排泄情況前停用該類藥物≥2 周。

1.3 HLA-B*5801 基因檢測方法（1）儀器：美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的Veriti Dx 基因擴增儀和3130 Genetic Analyzer；（2）試劑：天根生化科技有限公司（北京）的血液基因組DNA 提取試劑盒（離心柱型）、安比奧公司的膠回收試劑盒以及Thermo Fisher 公司的Bigdye、HI-DI 和緩沖液；（3）過程：以HLA 數(shù)據(jù)庫上HLA-B各型序列為模板，運用Primer premier 5.0 軟件設(shè)計引物。通過多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對所獲基因進行擴增，并采用雙脫氧末端終止法測序，最終獲得目的基因序列。以HLA-B*5801 的標(biāo)準(zhǔn)序列為參考，采用Seqman 軟件對測序結(jié)果進行比對分析，如與標(biāo)準(zhǔn)序列完全一致即為HLA-B*5801 基因陽性。

1.4 降尿酸相關(guān)藥物不合理使用評判標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)綜合評估的結(jié)果來評判患者降尿酸相關(guān)藥物不合理使用情況，不合理使用標(biāo)準(zhǔn)如下［2，7］：（1）非布司他：用于腎臟排泄不良型或HLA-B*5801 基因檢測結(jié)果陰性者為不合理用藥；（2）別嘌醇：用于腎臟排泄不良型、eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或HLA-B*5801 基因檢測結(jié)果陽性者為不合理用藥；（3）苯溴馬?。河糜谀蛩嵘蛇^多型、eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或合并泌尿系結(jié)石者為不合理用藥；（4）碳酸氫鈉：用于尿pH＞6.9者為不合理用藥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，符合偏態(tài)分布的以［M（P25，P75）］表示，計數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共納入因有降尿酸治療意愿或已接受降尿酸相關(guān)藥物治療的痛風(fēng)患者275 例，其中男254例，女21 例?；颊吣挲g19～92 歲，平均（53.93±17.34）歲；血尿酸422～909μmol/L，平均（572.59±103.64）μmol/L；24 h 尿尿酸排泄量112～1,440 mg/24 h，平均（554.70±258.18）mg/24 h。痛風(fēng)合并高血壓的患者比例最高。見表1。

表1 275例痛風(fēng)患者臨床資料

2.2 痛風(fēng)患者降尿酸相關(guān)藥物治療率 275 例痛風(fēng)患者中，有202 例（73.5%）已進行降尿酸相關(guān)藥物治療，其中男186 例（92.1%），女16 例（7.9%）。在已使用的藥物中，非布司他62 例，別嘌醇19 例，苯溴馬隆103例，碳酸氫鈉54 例。

2.3 痛風(fēng)患者降尿酸相關(guān)藥物治療不合理率及其特點 經(jīng)過綜合評估，發(fā)現(xiàn)29 例（17%）痛風(fēng)患者攜帶HLA-B*5801 基因。在已進行降尿酸相關(guān)藥物治療的202 例痛風(fēng)患者中，有119 例（58.9%）用藥不合理。各種降尿酸相關(guān)藥物不合理使用率，見圖1。降尿酸相關(guān)藥物治療不合理特點，見表2。

圖1 降尿酸相關(guān)藥物不合理用藥率

表2 降尿酸相關(guān)藥物治療不合理特點

3 討論

痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，其發(fā)病機制是機體血尿酸升高致單鈉尿酸鹽超飽和形成結(jié)晶，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞。痛風(fēng)好發(fā)于中老年人群，男性更多見，本研究患者平均年齡（53.93±17.34）年，男性占92.4%，與之相符。HLA-B*5801 基因攜帶率因種族和地域不同而有顯著差異，本研究結(jié)果高于北京、上海、深圳等地區(qū)［4-5，8］，與浙江地區(qū)（18.38%）相近［9］。大量流行病學(xué)研究顯示血尿酸升高與代謝綜合征、高血壓、慢性腎臟病及糖尿病等多種臨床疾病有關(guān)［10-12］。本研究痛風(fēng)患者合并高血壓者最多，這與國內(nèi)研究結(jié)果一致［13］。盡管痛風(fēng)與合并癥的因果關(guān)系尚未明確，有研究顯示其與高血壓存在獨立相關(guān)性［14］。因此，對痛風(fēng)患者需重視血壓監(jiān)測。

痛風(fēng)患者應(yīng)長期有效地控制血尿酸水平，減少疾病復(fù)發(fā)及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者降尿酸治療率與任立敏等［15］研究結(jié)果（69.8%）基本接近。然而，一項來自瑞典西部的研究表明，在首診痛風(fēng)后的1 年內(nèi)接受降尿酸治療的患者僅32%，英國的結(jié)果也相似［16-17］。本研究結(jié)果明顯高于國外報道，有研究表明降尿酸治療率與患者存在更多的合并癥和更長的痛風(fēng)病史有關(guān)［16］。

在本研究中，苯溴馬隆使用率最高，非布司他次之，別嘌醇最低，這與李茜等［18］的研究結(jié)果一致。尿酸排泄減少是痛風(fēng)最常見的病因分型，故對未經(jīng)明確高尿酸血癥成因的痛風(fēng)患者，臨床醫(yī)師通常會首選苯溴馬?。?9］。別嘌醇是治療痛風(fēng)的基本藥物，因其療效佳、易得和價格低廉而被廣泛應(yīng)用。但隨著醫(yī)患雙方對別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)的顧慮增多以及其他新型降尿酸藥物如非布司他、苯溴馬隆的出現(xiàn)，別嘌醇使用率明顯下降［18］。一項全國性的研究表明，痛風(fēng)患者服用非布司他的人數(shù)達85.8%，別嘌醇僅有0.7%［20］。如此懸殊的使用率差異，顯示了臨床醫(yī)師對非布司他潛在心血管風(fēng)險的重視不足，而對別嘌醇不良反應(yīng)擔(dān)憂過度。所幸HLA-B*5801 基因檢測能有效降低別嘌醇不良反應(yīng)發(fā)生率，指導(dǎo)個體化合理用藥。我們觀察到降尿酸相關(guān)藥物不合理率近六成。其中，非布司他的不合理用藥率最高，苯溴馬隆略低于別嘌醇。非布司他的使用者中因HLA-B*5801 基因檢測結(jié)果陰性而被判定為不合理用藥占46.8%，苯溴馬隆不合理用藥主要集中于合并泌尿系結(jié)石。張琳等［8］對苯溴馬隆不合理用藥率的研究結(jié)果（81.1%）高于本研究，這可能與其將苯溴馬隆用于未明確尿酸排泄類型患者亦判定為不合理用藥有關(guān)；別嘌醇的不合理用藥率低于本研究，這可能是其研究中并未將尿酸排泄減少患者使用別嘌醇判定為不合理用藥所致。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)2 例（10.5%）服用別嘌醇的患者，其HLA-B*5801 基因為陽性，提示用藥前未檢測該項基因會提高患者面臨別嘌醇嚴(yán)重副作用的潛在風(fēng)險。對于沒條件進行HLA-B*5801 基因檢測而又需應(yīng)用抑制尿酸合成藥物者，短期選用非布司他仍不失為一種安全策略。

總之，臨床上痛風(fēng)患者在未經(jīng)綜合評估而貿(mào)然啟用降尿酸相關(guān)藥物治療，近六成可能為不合理用藥，降尿酸合理用藥應(yīng)引起重視。