黃博 阮磊 王蘭蘭 薛惠天 孫夢龍 彭亮

〔摘要〕 骨骼肌損傷是人們生活中時常發(fā)生的一類疾患，嚴重者可造成肢體活動障礙。推拿治療骨骼肌損傷類疾病有顯著療效，通過檢索近5年來推拿治療急慢性骨骼肌損傷的相關基礎實驗文獻，對推拿治療骨骼肌損傷的分子生物學機制研究進展進行總結(jié)、歸納，從調(diào)控肌衛(wèi)星細胞、相關生長因子及炎性因子、信號通路、細胞自噬等方面進行綜述，以期為臨床治療骨骼肌損傷提供有力的理論依據(jù)，并對骨骼肌損傷的研究提供新思路。

〔關鍵詞〕 骨骼肌損傷；推拿；修復；分子生物學機制；肌衛(wèi)星細胞；細胞因子；信號通路；自噬

〔中圖分類號〕R244.1 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.04.029

Research progress on the molecular biological mechanism of tuina in treating skeletal muscle injury

HUANG Bo， RUAN Lei， WANG Lanlan， XUE Huitian， SUN Menglong， PENG Liang*

College of Acupuncture & Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Skeletal muscle injury is a common disease， and it results in limb movement disorders in severe cases. However， it is proven that tuina has significant efficacy in treating skeletal muscle injury. By searching the basic experimental literature related to tuina in treating acute or chronic skeletal muscle injury in the last 5 years， this article has summarized the research progress of the molecular biological mechanism of tuina in treating skeletal muscle injury and also has viewed the regulation of skeletal satellite cell， related growth and inflammatory factors， signaling pathways， and cellular autophagy， thus providing a strong theoretical basis for the clinical treatment of skeletal muscle injury as well as new ideas for the basic study of skeletal muscle injury.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 skeletal muscle injury; tuina; repair; molecular biological mechanism; skeletal satellite cell; cellular factors; signaling pathway; autophagy

骨骼肌損傷的相關機制研究近年來受到廣泛關注，但骨骼肌損傷的具體機制因其復雜性至今仍未清晰，根據(jù)現(xiàn)有的研究成果也未得出一致結(jié)論。而對于修復骨骼肌損傷的分期有一致認識，根據(jù)損傷后再生修復機制，現(xiàn)代醫(yī)學將其分為3期，分別為損傷期、修復期、重塑期。同時，骨骼肌損傷后也包括4個病理過程：壞死、炎癥、再生以及纖維化[1]。損傷期包括肌纖維的壞死和骨骼肌周圍的炎性反應；修復期則是以肌衛(wèi)星細胞（skeletal satellite cell， SSC）為主的成體干細胞的激活、相關細胞因子的調(diào)節(jié)以及多種信號通路的參與等；重塑期主要是再生骨骼肌的成熟和瘢痕組織的機化。在治療骨骼肌損傷的過程中，著重在于抑制炎癥反應，促進骨骼肌再生，并減少瘢痕組織機化，從而修復骨骼肌的損傷。

骨骼肌損傷屬于中醫(yī)學“筋傷”“痹病”等范疇，其病機多為筋脈扭挫、經(jīng)筋受損、經(jīng)絡被阻，而致氣滯血瘀，治療上多以活血化瘀、舒筋通絡為主。推拿作為傳統(tǒng)醫(yī)療方法之一，有舒筋活血、消腫散瘀等作用[2]，并以其健康和較少不良反應的優(yōu)點深受患者歡迎，有廣泛的臨床應用價值和值得深入研究的實驗方向。近些年，關于推拿治療骨骼肌損傷的實驗研究已廣泛開展，故本文對近年來推拿治療骨骼肌損傷的分子生物學機制進行綜述。

1 促進SSC增殖

推拿能加快SSC的增殖而促進骨骼肌再生進程，從而對骨骼肌損傷起到治療作用。SSC作為骨骼肌的成體干細胞，是骨骼肌維持和修復不可或缺的主要細胞，其功能主要是由內(nèi)在的信號通路以及與干細胞生態(tài)位的相互作用所調(diào)節(jié)[3]。在靜息狀態(tài)下，SSC駐留在肌纖維的基板下，即位于肌纖維和周圍的細胞外基質(zhì)（etracellular matrix， ECM）之間。在骨骼肌損傷時，一部分激活的SSC進行末端骨骼肌分化，增加新生肌纖維數(shù)量，促進肌肉再生，而其他的SSC則恢復靜止，以補充儲備的SSC種群，通過回歸高度專門化的生態(tài)位，重新建立它們的數(shù)量和靜止狀態(tài)，從而確保以后受損的骨骼肌有足夠的再生能力[4]。SSC靜止時表達核轉(zhuǎn)錄因子Pax7，當被激活時則有生肌調(diào)節(jié)因子（myogenic regulatory factors， MRFs）表達，這些因子包括肌原性因子5（myogenic factor 5， Myf5）、肌原性分化因子1（myogenic differentiation 1， MyoD1）、肌原性調(diào)節(jié)因子4（myogenic regulatory factor 4， MRF4）和肌原性蛋白[5-6]。SSC的增殖和分化也受到肌肉干細胞微環(huán)境分泌的特定信號的引導，一部分信號分子可刺激SSC增殖分化，比如肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor， HGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1， IGF-1）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α， TNF-α）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）等，一部分則有相反作用，肌生成抑制素在SSC和成肌細胞中表達，其釋放導致Pax-7和Myf-5下調(diào)，并阻止MyoD-1的表達，從而抑制骨骼肌再生[7-8]。有研究表明，推拿振法可以促進IGF-1、MyoD的分泌和表達，抑制炎性反應，刺激肌衛(wèi)星細胞的大量增殖與分化，從而推進肌力的盡早恢復和肌細胞的修復與再生[9]。HUNT等[10]研究表明對Brown Norway/F344大鼠的右腓腸肌進行按摩，能使肌肉中的Pax7+細胞數(shù)量顯著增高，提高SSC數(shù)量。馬翔等[11]通過切除Sprague-Dawley大鼠的右側(cè)脛神經(jīng)致使骨骼肌萎縮，對損傷區(qū)域進行推拿干預，第21天時檢測到microRNA的表達上升，進而調(diào)控Pax7、MyoD和MyoG表達明顯增強，促進肌衛(wèi)星細胞增殖、分化以修復肌肉。

現(xiàn)有研究已證明，推拿可刺激SSC的大量增殖和分化來發(fā)揮其治療骨骼肌損傷的修復作用，但大都以細胞因子和SSC相互作用為主要研究內(nèi)容，而SSC的增殖與相關信號通路的研究仍有不足。因此，在這一方面的研究可進行深入探索，以補充和完善推拿修復骨骼肌損傷的分子生物學機制。

2 調(diào)節(jié)相關細胞因子

2.1 ?調(diào)節(jié)相關生長因子

推拿通過增加堿性成纖維生長因子（basic fibrob？鄄last growth factor， bFGF）、IGF-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）等表達，影響肌衛(wèi)星細胞的增殖、分化，進而促進肌細胞的再生與修復。

FGF在大多數(shù)中胚層和神經(jīng)外胚層來源的細胞中[12]，在細胞增殖、分化、遷移和生存中具有多種作用[13]。作為FGF的家族成員之一，bFGF是一種有效的有絲分裂原，在組織修復和再生中發(fā)揮著不同的生物學作用[14]。例如，bFGF在骨骼肌損傷愈合過程中表達明顯增多并參與組織的修復再生[15-16]。有研究表明，bFGF通過上調(diào)肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain， MyHC）和肌生成蛋白表達水平以促進肌細胞再生與增殖，以及通過促進新生血管生成，來保護骨骼肌免受擠壓誘導的病理組織學損傷，并且激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路可能參與bFGF對損傷骨骼肌的再生作用[17]?？讈喢舻萚18]為了研究捏法聯(lián)合跑輪治療對骨骼肌失神經(jīng)后堿性成纖維細胞生長因子表達的影響，對雄性SD大鼠行右下肢坐骨神經(jīng)橫向切斷并即時外膜修復術(shù)，給予捏法聯(lián)合跑輪治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12周時推拿手法組的bFGF陽性表達面積明顯多于模型組，表明捏法聯(lián)合跑輪訓練可能上調(diào)bFGF生長因子的表達，增強肌衛(wèi)星細胞的分化增殖，在一定程度上促進受損部位骨骼肌的修復。

IGF-1在骨骼肌損傷時表達量顯著增加[19]。臨床實驗表明，IGF-1與肌肉質(zhì)量和力量發(fā)育有關，它能減少肌肉退化，防止過度毒素誘導的炎癥擴張，并能增加SSC的增殖能力[20]。除此之外，IGF-1可通過調(diào)控巨噬細胞活化[21]、骨骼肌纖維化[22]、促進神經(jīng)[23]和血管再生[24]等參與骨骼肌修復過程。向勇等[25]研究發(fā)現(xiàn)大魚際揉法和指摩法能夠明顯上調(diào)IGF-1的表達，促進肌衛(wèi)星細胞增殖，從而促進骨骼肌損傷的修復進程。

骨骼肌正常再生與纖維化發(fā)展之間的轉(zhuǎn)換受到多種因素控制，其中有一些屬于TGF-β家族。TGF-β1是TGF-β家族成員之一，是一種多功能細胞因子，通過衛(wèi)星細胞激活、結(jié)締組織形成以及免疫反應強度的調(diào)節(jié)，參與肌肉修復的過程[26]。陳海南等[27]對18只新西蘭兔的股四頭肌構(gòu)建骨骼肌鈍傷模型，對損傷處進行小魚際滾法治療，檢測到治療組TGF-β1的表達程度相比于模型組有明顯上升，治療組的肌肉肌纖維恢復狀態(tài)更好，表明小魚際滾法能有效加速骨骼肌的恢復，降低骨骼肌纖維化的程度，提升恢復后的肌肉運動能力。

血管修復延遲導致的血液供應減少會延遲軟組織的再生[28]。因此，肌肉再生、側(cè)枝形成和血管生成可能是相關的，損傷后血管形成也是肌肉再生的必要條件，而能影響血管生成的重要細胞因子之一則是VEGF。VEGF是血管生長發(fā)育和組織修復的主要調(diào)控因子[29]，VEGF誘導的骨骼肌血管生成包括兩個明顯的階段，即最初4 d的向周圍血管擴張階段，隨后在7 d內(nèi)完成縱向分裂[30]。肌肉拉伸已被證明可以增加VEGF的水平，并增加大鼠骨骼肌的毛細血管化[31]。ANDRZEJEWSKI等[32]研究發(fā)現(xiàn)，短期反復按摩顯著增加VEGF-A在肌肉中的表達，有助于增加運動時骨骼肌組織中已有血管網(wǎng)的形成和發(fā)展，從而有效促進組織再生和恢復。

2.2 ?調(diào)節(jié)相關炎性因子

推拿不僅有對肌衛(wèi)星細胞的直接刺激作用和對多種細胞生長因子的調(diào)控作用，并且能影響炎癥因子如白介素-6（interleukin-6， IL-6）、TNF-α和C反應蛋白（c-reactive protein， CRP）等分泌和表達，進而減輕骨骼肌受損局部的炎癥反應，改善周圍微環(huán)境，間接促進肌衛(wèi)星細胞的增殖分化，促進損傷肌肉恢復[33-36]。TNF-α是一種由巨噬細胞/單核細胞在急性炎癥期間產(chǎn)生的炎癥細胞因子，可通過干預miRNA表達以抑制肌細胞的分化，從而對骨骼肌造成影響[37]。IL-6是參與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應的重要細胞因子之一，在感染和組織損傷時表達量會顯著增加[38]。而炎癥標志物CRP的慢性升高，可以介導與年齡相關的肌肉質(zhì)量下降[39]。大量證據(jù)表明，CRP、IL-6和TNF-α水平的升高與骨骼肌質(zhì)量和功能的惡化相關[40-41]。而中醫(yī)傳統(tǒng)治療手段推拿可調(diào)控以上3種炎性因子，降低其產(chǎn)生與分泌，減輕機體氧化應激損害，降低炎癥水平，加速骨骼肌的修復。有研究證明，推拿促進骨骼肌損傷的修復機制之一，可能是通過降低TNF-α、CRP、IL-1β等促炎因子的表達水平，有效緩減炎癥及氧化應激反應以提供良好的細胞內(nèi)環(huán)境[39，42]。另外，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，推拿可通過上調(diào)TGF-β1的表達，使IL-6和 TNF-α水平降低，減輕炎癥反應，從而提高骨骼肌修復質(zhì)量[27，35]。

綜上所述，推拿可干預多種細胞生長因子和炎性因子，對骨骼肌細胞內(nèi)環(huán)境加以改善，減輕受損區(qū)域的炎癥反應，抑制骨骼肌纖維化，從而提高骨骼肌的修復和運動能力。

3 調(diào)控相關信號通路

推拿手法直接作用于骨骼肌損傷部位，由機械力學信號轉(zhuǎn)換成生物化學信號而產(chǎn)生影響，而信號傳導的過程中有多種信號通路參與其中，調(diào)控骨骼肌的修復與再生。Notch/CollagenV/CalcR信號通路[36]、Myostatin-Smad2/3信號通路[43]、Hippo/Yap通路[44]、GDF-8/Smad2信號通路[45]、TGF-β1/CTGF信號通路[46]均在推拿作用骨骼肌損傷過程中有所參與。Notch/CollagenV/CalcR信號軸自主維持SSC的靜息狀態(tài)，一旦骨骼肌損傷后出現(xiàn)微環(huán)境紊亂，導致穩(wěn)態(tài)環(huán)境的感受器Notch信號下降，維持微環(huán)境的V型膠原蛋白（collagenV， COLV）表達下調(diào)，干細胞退出靜息狀態(tài)，SSC為了修復骨骼肌而進行增殖與分化[47]。有學者發(fā)現(xiàn)，在推拿干預運動性骨骼肌損傷過程中，Notch/CollagenV/CalcR信號軸通過調(diào)控微環(huán)境中不同時相NICD、RBPJ-K、COLV、CalcR的表達，改善微環(huán)境的紊亂狀態(tài)，使SSC正常增殖分化，促進骨骼肌的修復和再生[36]。P-Smad2/3的表達與肌肉中蛋白質(zhì)的生成息息相關，兩者之間為負相關關系[48]。改變Smad2 的蛋白結(jié)構(gòu)可使其磷酸化水平降低、蛋白活性下降，可促進肌肉細胞中蛋白質(zhì)的合成，達到骨骼肌修復的目的，故Smad2/3相關信號通路在骨骼肌發(fā)育中起重要作用。楊之雪等[43]對骨骼肌損傷的SD大鼠進行早期推拿聯(lián)合跑臺訓練，得出其干預機制可能通過抑制Myostatin-Smad2/3信號通路，促進mTOR-p70S6K信號通路，促進肌細胞再生，改善損傷后腓腸肌結(jié)構(gòu)及功能。盧園等[45]使用小魚際滾法作用于新西蘭白兔鈍挫傷后的骨骼肌，通過蛋白質(zhì)印跡法檢測到滾法組的Smad2磷酸化水平降低、GDF-8表達降低，抑制GDF-8/Smad2信號通路以達到延緩組織纖維化、促進骨骼肌細胞生長、肌肉修復的目的。

除以上信號通路，仍有許多通路可作用于骨骼肌損傷，例如經(jīng)典Wnt通路，可調(diào)控SSC的增殖分化和促進肌管融合以修復肌損傷[49]。但現(xiàn)無相關研究可證明推拿治療骨骼肌損傷的機制中有Wnt通路等的參與，展開對相關信號通路的探索可為推拿治療骨骼肌損傷的機制研究提供更為開闊的思路。

4 促進細胞自噬

細胞自噬是在大多數(shù)組織機體中廣泛發(fā)生和存在的一個生物學過程，可以主動清除受損或衰老的蛋白，降解自身過剩的、有害的細胞質(zhì)成分，并再循環(huán)利用細胞組分，使得細胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)并有利于新陳代謝，對細胞和組織的正常生長發(fā)育、增殖分化和發(fā)揮其功能有重要意義[50-51]。自噬相關基因（autophagy related gene， Atg）、自噬相關蛋白Beclin-1和微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-associated protein-1 light chain， LC3-Ⅱ）等參與調(diào)控細胞自噬過程，在自噬的分子機制中占據(jù)重要地位。骨骼肌急性鈍挫傷后，自噬相關基因atg7、atg10、atg12、atg16L1轉(zhuǎn)錄水平和自噬相關蛋白LC3-Ⅱ、P62表達水平上調(diào)，提高自噬活性，有利于加快受損骨骼肌修復進程[52]。也有研究報道，運動性骨骼肌損傷的過程中可誘導骨骼肌細胞自噬現(xiàn)象，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)運動組的細胞內(nèi)Omi/HtrA2和Beclin1蛋白一過性升高，Hax-1一過性降低，骨骼肌修復時可能有Omi/HtrA2通過下游Hax-1-Beclin1途徑參與細胞自噬[53]。

推拿可通過調(diào)控自噬相關基因和蛋白以促進細胞自噬，加快細胞新陳代謝，維持骨骼肌細胞微環(huán)境，對損傷骨骼肌的修復與再生有積極作用。有學者為研究推拿對SD大鼠腓腸肌急性鈍挫傷的修復過程中細胞自噬相關因子的影響，用Western blot檢測各組大鼠腓腸肌的LC3、Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域蛋白Beclin1、泛素結(jié)合蛋白P62表達水平，發(fā)現(xiàn)在同一個取材時間點，與模型組比較，治療組的LC3（Ⅱ/Ⅰ）、Beclin1顯著升高、P62顯著降低，可認為推拿能提高肌細胞中的LC3、Beclin1表達，降低P62表達水平，提高組織細胞自噬活性，促進其自主降解和清除損傷的細胞質(zhì)，從而加速受損組織的修復[42，54]。

5 結(jié)語

推拿治療骨骼肌損傷的分子生物學機制，可歸納為干預調(diào)控肌衛(wèi)星細胞、多種細胞生長因子和炎性因子、多條信號通路、細胞自噬。當前，針對推拿治療骨骼肌損傷的生物分子機制研究涉及多方面、多系統(tǒng)，但每一種干預分子機制都不是單獨存在的，而是由多種細胞因子、信號通路或細胞微環(huán)境共同參與調(diào)控，相互聯(lián)系，密切相關。但目前為止，推拿治療骨骼肌損傷相關研究中仍有以下3個方面不足：一是推拿治療骨骼肌損傷的基礎試驗研究中關于信號通路的報道仍有不足，如經(jīng)典Wnt通路以及其他氧化應激相關通路等已有諸多實驗證明參與了骨骼肌修復的進程，這可為推拿治療骨骼肌損傷的機制研究提供新思路；二是大多基礎研究僅從單個影響因素方面來探討其作用機制，如推拿對炎性因子或肌衛(wèi)星細胞影響，而多層面相互關系如肌衛(wèi)星細胞與信號通路、細胞自噬與肌衛(wèi)星細胞等有待深入研究；三是推拿治療骨骼肌損傷的相關基礎實驗研究較多而臨床研究較少，而推拿作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療手段之一，在臨床治療中運用甚多，尤其對肌肉骨骼疾病療效顯著[55-56]，但相比針灸，推拿治療骨骼肌損傷相關疾病的臨床研究仍然相對較少。因此，無論是基礎研究還是臨床研究，推拿修復骨骼肌損傷的相關機制仍可從很多方面進行深入挖掘，這不僅為臨床診療骨骼肌損傷提供有力的理論依據(jù)，并且對推拿在臨床的推廣運用具有重要意義與價值。

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〔收稿日期〕2022-09-21

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82174521）；湖南中醫(yī)藥大學研究生創(chuàng)新課題（2022CX109）。

〔第一作者〕黃 ?博，女，碩士研究生，研究方向：推拿治療機制研究。

〔通信作者〕*彭 ?亮，男，博士后，教授，博士研究生導師，E-mail：pengliangleo@foxmail.com。