沈姍，聶瑞芳，侯寧*，董亮，張錦濤，唐琳，張薇，楊雙雙,4，許珂，季翔，張建寧，王光海，魯?shù)芦\，王春亭

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南 250021；2 山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)，濟(jì)南 250021；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250021；4 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，濟(jì)南 250021；5 山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究中心，濟(jì)南 250021

1 背景

隨著近幾年新型冠狀病毒感染（COVID-19）的大流行，呼吸道病毒已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。引起呼吸道感染的病毒包括脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）病毒和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）病毒［1］，其中RNA 病毒包括冠狀病毒（coronavirus，CoV）、流感病毒（influenza virus，IFV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）以及鼻病毒（human rhinovirus，HRV）等。與DNA 病毒相比，RNA 病毒更容易發(fā)生堿基的增添、替換和丟失，使得RNA 病毒更容易發(fā)生變異。更為關(guān)鍵的是，RNA 病毒可以通過(guò)拮抗和逃避等多種機(jī)制應(yīng)對(duì)先天免疫系統(tǒng)的激活［2-4］，更難以被殺滅。因此，抗呼吸道RNA 病毒藥物已成為全球研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

小分子抗病毒藥物（small-molecule antiviral drugs，SMAD）［5-10］的相對(duì)分子質(zhì)量在1000Dalton以下，具有口服生物利用度良好、能夠穿透細(xì)胞膜、組織滲透性好、免疫原性低以及研發(fā)成本較低等特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注。本文基于國(guó)內(nèi)外對(duì)COVID-19、流感等呼吸道RNA 病毒感染的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)國(guó)外推薦使用并已在國(guó)內(nèi)上市的小分子藥物，如進(jìn)口藥物瑪巴洛沙韋、奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋，及國(guó)產(chǎn)藥物阿茲夫定、先諾特韋/利托那韋、氫溴酸氘瑞米德韋等進(jìn)行系統(tǒng)探究，以期為患者提供該類藥物的用藥建議，為臨床防治呼吸道RNA 病毒所致疾病提供參考依據(jù)。

2 抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物

目前上市的抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物已有多種，覆蓋新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）、流感病毒等多種病原體。多項(xiàng)研究［11-12］介紹了目前已上市的抗SARS-CoV-2 藥物（奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋、瑞德西韋和阿茲夫定等）的臨床應(yīng)用進(jìn)展。相關(guān)研究［13-15］認(rèn)為SARS-CoV-2的變異能力非常強(qiáng)，但SMAD 受現(xiàn)有突變毒株的影響較小，目前仍然是治療COVID-19 的有效方法；在抗流感病毒的策略中，抗流感藥物（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋以及瑪巴洛沙韋等）彌補(bǔ)了疫苗研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高等缺陷，使SMAD成為防治流感的主要手段之一［7］。小分子抗呼吸道RNA 病毒藥物按作用機(jī)制可分為M2 離子通道阻滯劑、神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制劑、抑制RNA 合成藥物、蛋白酶抑制劑［16］以及其他類型［17］的藥物（表1）。

表1 小分子抗呼吸道RNA 病毒藥物

2.1 M2 離子通道阻滯劑

2.1.1 作用機(jī)制

M2 蛋白是病毒包膜上具有離子通道作用的膜蛋白。M2 離子通道打開(kāi)，定向介導(dǎo)H+進(jìn)入病毒顆粒，是病毒顆粒脫鞘和釋放病毒RNA 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的關(guān)鍵步驟。M2 離子通道阻滯劑通過(guò)抑制病毒脫殼而阻斷病毒RNA 進(jìn)入宿主的細(xì)胞質(zhì)中，從而阻斷病毒復(fù)制［18］。由于M2 蛋白只存在于甲型流感病毒中，因此該類藥物只對(duì)甲型流感病毒有效，主要包括金剛烷胺/金剛乙胺。

2.1.2 臨床研究及應(yīng)用

M2 離子通道阻滯劑常見(jiàn)劑型為片劑或膠囊劑，口服給藥，一次200mg，qd或者一次100mg，q12 h。由于近年來(lái)M2 突變體V27A、S31N、A30T 等出現(xiàn)，幾乎所有甲型流感病毒都對(duì)金剛烷類藥物產(chǎn)生了耐藥性［19-20］，因此目前臨床對(duì)該類藥物使用較少，不將其常規(guī)用于治療或預(yù)防流感。

2.2 NA 抑制劑

2.2.1 作用機(jī)制

NA 又稱為唾液酸酶，是存在于病毒包膜上的一種糖蛋白，在流感病毒的復(fù)制和傳播中發(fā)揮著極其重要的作用。病毒復(fù)制后，子代病毒體會(huì)通過(guò)細(xì)胞表面糖蛋白的唾液酸殘基與宿主細(xì)胞相結(jié)合。NA能夠介導(dǎo)這些唾液酸基團(tuán)的移除，讓子代病毒體得以釋放，進(jìn)而在機(jī)體內(nèi)擴(kuò)散。NA 抑制劑通過(guò)抑制NA 活動(dòng)而限制病毒在機(jī)體中的擴(kuò)散［21］。我國(guó)上市的NA 抑制劑藥物主要包括扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋（表2和表3）。

表2 神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物與用藥提示

表3 抗呼吸道RNA 病毒小分子藥物兒童用藥劑量

2.2.2 臨床研究與應(yīng)用

奧司他韋為首個(gè)口服NA 抑制劑，是甲型/乙型流感的一線用藥，扎那米韋和帕拉米韋可以作為其替代選擇［22-23］。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）推薦對(duì)于疑似或確診流感的患者，在癥狀開(kāi)始的48h內(nèi)盡快口服奧司他韋抗病毒治療［24］。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南推薦［25］，在沒(méi)有奧司他韋或不能使用奧司他韋時(shí)，重癥或疾病進(jìn)展患者給予扎那米韋吸入治療。帕拉米韋是首個(gè)在我國(guó)獲批靜脈途徑給藥的NA 抑制劑，可用于重癥流感無(wú)法口服奧司他韋或不能耐受扎那米韋吸入的患者使用，但不推薦其作為流感的預(yù)防用藥［5，26-28］。美國(guó)批準(zhǔn)奧司他韋用于治療2 周齡及以上兒童的流感；扎那米韋被批準(zhǔn)用于7 歲及以上人群；帕拉米韋被批準(zhǔn)治療癥狀持續(xù)≤2 天且≥6月齡的流感患者［29］。目前在該類藥物中，奧司他韋臨床用藥經(jīng)驗(yàn)最豐富，在懷孕期間使用是安全和有益的［30］?？诜W司他韋或吸入扎那米韋的推薦抗病毒治療持續(xù)時(shí)間為5 天。對(duì)于靜脈注射帕拉米韋，建議單次給藥；對(duì)于治療5 天后病情嚴(yán)重的患者，可考慮延長(zhǎng)給藥時(shí)間［31-32］。另外，研究表明［33-34］該類藥已出現(xiàn)耐藥性，其危險(xiǎn)因素包括：既往接受使用NA 抑制劑治療/預(yù)防（尤其是劑量不足時(shí)）、免疫抑制、長(zhǎng)期抗病毒治療等，提示使用時(shí)應(yīng)注意觀察耐藥情況，從而提高治療的有效性。

2.2.3 主要不良反應(yīng)

奧司他韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐；扎那米韋可引起支氣管痙攣；帕拉米韋可引起腹瀉。

2.3 抑制RNA 合成類藥物

2.3.1 作用機(jī)制

抑制RNA 合成類藥物包括RNA 聚合酶抑制劑和Cap 依賴性內(nèi)切酶抑制劑。RNA 聚合酶抑制劑在病毒復(fù)制過(guò)程中充當(dāng)RNA 聚合酶的底物，起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使病毒不能合成 RNA，如法匹拉韋、阿茲夫定、莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋；Cap 依賴性內(nèi)切酶抑制劑抑制聚合酶功能和流感病毒mRNA 復(fù)制，如瑪巴洛沙韋（表4）。

表4 抑制RNA 合成類藥物與用藥提示

2.3.2 臨床研究與應(yīng)用

法匹拉韋于2014年被日本批準(zhǔn)作為抗流感病毒的治療用藥，2020年發(fā)現(xiàn)該藥可有效抑制Vero E6 細(xì)胞中的SARS-CoV-2 感染；2020年3月我國(guó)批準(zhǔn)法匹拉韋片用于成人COVID-19 患者。研究表明［35］，法匹拉韋可能會(huì)減少COVID-19 患者住院時(shí)間和機(jī)械通氣的需要，顯著縮短臨床治愈時(shí)間［36］，但是并未減少開(kāi)始治療后15 天內(nèi)病毒清除的時(shí)間［37］。Solaymani 等［38］在SARSCoV-2 中重度感染病例中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在治療方案中加入法匹拉韋并沒(méi)有減少重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）入住或插管的次數(shù)或住院死亡率，也沒(méi)有縮短臨床恢復(fù)的時(shí)間和住院時(shí)間。Hassanipour 等［39］的研究也發(fā)現(xiàn)法匹拉韋在輕度至中度COVID-19患者的死亡率方面可能沒(méi)有明顯的益處。因此還需要更多更大樣本量的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估法匹拉韋干預(yù)SARS-CoV-2 感染的有效性。

阿茲夫定是第1 個(gè)雙靶點(diǎn)核苷類藥物，對(duì)艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等靶點(diǎn)顯示出良好的體外廣譜抗病毒作用［40］。同時(shí)阿茲夫定可在胸腺和外周血淋巴中富集，降低胸腺的病毒載量，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能來(lái)抑制病毒感染。因此，阿茲夫定作為一個(gè)廣譜的RNA 病毒抑制劑，可在抗病毒復(fù)制和增強(qiáng)免疫兩方面發(fā)揮作用。2021年7月20日在我國(guó)獲批用于治療HIV 病毒感染。而后又因阿茲夫定在體外對(duì)SARS-CoV-2 顯示出了強(qiáng)抗病毒活性，2022年7月我國(guó)附條件批準(zhǔn)阿茲夫定用于治療普通型COVID-19 成年患者，并納入我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（第九版）［41］。阿茲夫定在中國(guó)、巴西和俄羅斯分別開(kāi)展了治療SARS-CoV-2 感染的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，推薦在COVID-19 患者發(fā)病的5 天內(nèi)使用，適用人群為輕型或普通型并具有高危因素的成人患者［42］。結(jié)果顯示［43-46］，阿茲夫定可以縮短臨床癥狀的改善時(shí)間，降低患者的病毒載量，其總體安全性和耐受性良好。一項(xiàng)回顧性研究表明阿茲夫定可將患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均縮短1.7 天［47］；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，阿茲夫定組入住ICU、開(kāi)始有創(chuàng)機(jī)械通氣、需要高流量氧氣治療以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)均較低［48］。目前，阿茲夫定片已正式納入醫(yī)保藥品目錄［49］，自4月1日起價(jià)格將降至每瓶175 元，與原有價(jià)格相比降幅達(dá)35%左右，有效緩解了COVID-19 患者的經(jīng)濟(jì)壓力。

莫諾拉韋于2021年11月在英國(guó)批準(zhǔn)用于治療SARS-CoV-2 引起的感染。2022年12月，我國(guó)附條件批準(zhǔn)莫諾拉韋進(jìn)口注冊(cè)。Painter 等［50］和Fischer 等［51］在Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫諾拉韋可顯著縮短病毒清除時(shí)間，降低傳染性；在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中莫諾拉韋組住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組［52］，出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體征的5 天內(nèi)使用莫諾拉韋治療可降低處于危險(xiǎn)中、未接種疫苗的COVID-19 成人患者的住院率或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

氫溴酸氘瑞米德韋于2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市，成為全球首個(gè)獲批用于重度SARS-CoV-2 感染患者的口服抗病毒藥物，2023年在我國(guó)附條件批準(zhǔn)治療輕中度COVID-19 的成年患者。Cao 等［53］研究表明，氫溴酸氘瑞米德韋在奧密克戎爆發(fā)期間對(duì)伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者縮短臨床恢復(fù)時(shí)間方面的療效不劣于奈瑪特韋/利托那韋，安全問(wèn)題也比奈瑪特韋/利托那韋少（67.4% vs.77.3%）。目前該藥定價(jià)630 元，且已被納入醫(yī)保支付范圍。

瑪巴洛沙韋于2018年在日本成功獲批上市用于治療流感患者，2021 批準(zhǔn)在我國(guó)上市。相關(guān)臨床研究表明［54-55］，瑪巴洛沙韋對(duì)于甲型/乙型流感病毒均有效；Shah 等［56］對(duì)甲型流感的成年患者使用瑪巴洛沙韋或奧司他韋療效進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者住院日中位數(shù)相似，臨床療效相當(dāng)，但在緩解組織缺氧的時(shí)間方面，瑪巴洛沙韋組短于奧司他韋組（51.7h vs.72h，P<0.001）。另外，相關(guān)研究表明瑪巴洛沙韋在改善乙流癥狀方面優(yōu)于奧司他韋，病毒排毒停止時(shí)間較奧司他韋縮短48h，其在治療流感的同時(shí)能夠降低家庭（二代）傳播［54，57-59］。

2.3.3 藥物相互作用

阿茲夫定為 P-糖蛋白底物及弱效誘導(dǎo)劑，與P-糖蛋白底物特異性藥物（地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿等）聯(lián)用時(shí)，可能增加該類藥物的血藥濃度；與P-糖蛋白抑制劑（維拉帕米、丙磺舒等）聯(lián)用時(shí)，可使其排泄降低50%以上，從而增加阿茲夫定血藥濃度；與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑（利福平、疏肝解郁膠囊等）聯(lián)用時(shí)，可以降低阿茲夫定血藥濃度［42］。

法匹拉韋對(duì)CYP2C8、醛氧化酶有抑制作用，聯(lián)用瑞格列奈可使其血藥濃度增高；聯(lián)用泛昔洛韋、舒林酸時(shí)，可能會(huì)使血藥濃度降低；與茶堿聯(lián)用時(shí)，可升高其血藥濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［60］。

2.3.4 主要不良反應(yīng)

由于RNA 聚合酶抑制劑會(huì)影響人體細(xì)胞DNA和mRNA 的復(fù)制，具有一定的細(xì)胞毒性和生殖毒性，該類藥物的安全性應(yīng)引起重視，避免長(zhǎng)時(shí)間服用；由于嘌呤核苷酸終產(chǎn)物是尿酸，大部分的核苷類抗病毒藥物都有導(dǎo)致尿酸升高的風(fēng)險(xiǎn)，尿酸高群體尤其是痛風(fēng)患者慎用。

法匹拉韋常見(jiàn)的不良事件包括尿酸水平升高或高尿酸血癥（16.8%）、肝功能異常（6.9%）和皮疹（1.0%）［61-62］。

阿茲夫定試驗(yàn)研究中不良事件主要與谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和頭痛有關(guān)［43-44］，其他不良反應(yīng)還包括惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低、嘔吐、血尿酸升高、皮疹等［63-64］。

莫諾拉韋在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉，在COVID-19 患者中還有出現(xiàn)頭暈、失眠等癥狀［65］。

瑪巴洛沙韋不良反應(yīng)包括皮疹、黑便、結(jié)腸炎等［66］，另外也有文獻(xiàn)［67-68］報(bào)道了缺血性結(jié)腸炎、橫紋肌溶解，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)及時(shí)關(guān)注，避免引起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

2.4 蛋白酶抑制劑

2.4.1 作用機(jī)制

抗呼吸道RNA 病毒的蛋白酶抑制劑主要用于抑制SARS-CoV-2 感染，其作用機(jī)制為抑制3CL 蛋白酶活性［69］。3CL 蛋白酶在COVID-19 感染過(guò)程中可切割SARS-CoV-2 病毒多蛋白，其失活可抑制病毒的復(fù)制。目前已在國(guó)內(nèi)上市的蛋白酶抑制劑主要有洛匹那韋/利托那韋、奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋、來(lái)瑞特韋（表5），其中洛匹那韋、奈瑪特韋、先諾特韋主要由CYP450 酶代謝，通過(guò)與利托那韋聯(lián)合應(yīng)用組成固定劑量組合（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）制劑，從而抑制CYP3A 酶對(duì)于抗病毒藥物的酶促降解，提高血漿中的有效濃度，從而幫助保護(hù)抗病毒藥物充分發(fā)揮口服蛋白酶抑制劑的藥理功效［70］。

研究發(fā)現(xiàn)［71］，來(lái)瑞特韋解離速率常數(shù)低，在藥物靶標(biāo)停留時(shí)間長(zhǎng)，可以形成更穩(wěn)定的酶抑制劑復(fù)合物，其在小鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中的消除半衰期有所改善，因此無(wú)需聯(lián)用利托那韋。

2.4.2 臨床研究與應(yīng)用

2000年FDA 批準(zhǔn)洛匹那韋/利托那韋片上市，用于治療HIV 感染。2020年《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》［16］將該藥納入抗病毒治療藥物。郭家梅［72］研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋在體外可以與3CL 蛋白高效結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制和增殖。但臨床多項(xiàng)研究結(jié)果表明該藥對(duì)減少COVID-19 相關(guān)的住院治療、改善臨床癥狀、降低死亡率以及住院時(shí)間或進(jìn)展為侵入性機(jī)械通氣等都沒(méi)有顯示出明顯的獲益［73-76］。因此尚需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估其臨床有效性。

奈瑪特韋/利托那韋于2022年2月在我國(guó)附條件批準(zhǔn)上市，推薦其用于伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19 成人患者。Li 等［77］針對(duì)輕度至中度COVID-19 高危患者的研究發(fā)現(xiàn)，奈瑪特韋/利托那韋可能會(huì)降低病毒脫落和疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)；另有研究表明該藥可降低COVID-19 患者相關(guān)住院或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)［78-79］。

先諾特韋/利托那韋是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的作用于3CL 蛋白酶靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥，該藥物對(duì)3CL 蛋白酶的選擇性和特異性極高，對(duì)多種SARS-CoV-2變異毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。動(dòng)物模型和臨床前研究中均表現(xiàn)出非常好的安全性和抗病毒活性［80］。2022年5月獲批用于曾暴露于SARS-CoV-2 感染者的密接人群的暴露后預(yù)防治療的臨床試驗(yàn)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于COVID-19 的預(yù)防用藥。其目前是我國(guó)研究進(jìn)展最快的3CL 蛋白酶抑制劑。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究已完成1208例患者入組，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)3CL 靶點(diǎn)口服SMAD入組完成的研究項(xiàng)目。目前該藥已被納入醫(yī)保支付范圍。

來(lái)瑞特韋在野生株、Alpha 株、Beta 株、Delta 株、Omicron 株（BA.1、BA.5、BF.7）等多種新冠病毒感染的細(xì)胞模型中，其均顯示出有效抑制作用［71］。藥品說(shuō)明書顯示，Ⅲ期臨床研究（RAY1216-22-02）本品組較安慰劑組的病毒載量較基線分下降高，抗病毒能力較對(duì)照組提前1 天達(dá)到相當(dāng)水平。試驗(yàn)組在給藥后第 7、14、21 天和28 天的癥狀恢復(fù)比例均高于安慰劑組；與安慰劑組相比，試驗(yàn)組病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間及不同時(shí)間點(diǎn)病毒轉(zhuǎn)陰的受試者比例等方面也顯示出一致的療效。目前該藥也已被納入醫(yī)保支付范圍。

2.4.3 藥物相互作用

洛匹那韋/利托那韋、奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋均加入了利托那韋改善藥動(dòng)學(xué)，但利托那韋本身對(duì)幾種細(xì)胞色素P450 亞型具有高度親和力，可抑制 CYP3A4 和CYP2D6，誘導(dǎo)CYP2C9；同時(shí)對(duì)P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。CYP3A 為肝臟和體內(nèi)含量最為豐富的代謝酶，許多藥物由CYP3A 介導(dǎo)參與代謝，因此與其他藥物聯(lián)用時(shí)容易產(chǎn)生相互作用［81］。

心血管疾病的患者應(yīng)注意心血管系統(tǒng)的藥物聯(lián)用：①抗心律失常藥物（如胺碘酮、奎尼?。?lián)用可增加藥物的血藥濃度，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)禁止聯(lián)用；治療心衰的藥物，如伊法布雷定，聯(lián)用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)障礙，應(yīng)避免使用。②調(diào)血脂藥物（如辛伐他汀、洛伐他汀），有利托那韋聯(lián)合使用辛伐他汀3 周后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的橫紋肌溶解以及肝毒性的報(bào)道［82］，因此應(yīng)避免聯(lián)用。③降壓藥（如鈣通道阻滯劑樂(lè)卡地平），聯(lián)用可使樂(lè)卡地平血藥濃度升高數(shù)十倍，應(yīng)避免聯(lián)用；其他如氨氯地平、地爾硫、尼卡地平等，應(yīng)密切檢測(cè)血壓、必要時(shí)需減少劑量或暫停用藥；高血壓患者可考慮換用血管緊張素受體阻滯劑（如替米沙坦、奧美沙坦）、β受體阻滯劑（美托洛爾等）。④抗凝藥物（如華法林、利伐沙班），聯(lián)用可使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此不推薦聯(lián)合用藥；恢復(fù)利伐沙班的治療，應(yīng)在奈瑪特韋/利托那韋最后1 次劑量后至少3 天（如果可能最多5 天）后使用；氯吡格雷通過(guò)代謝酶轉(zhuǎn)化為其活性代謝物，聯(lián)合使用會(huì)使氯吡格雷療效短暫?jiǎn)适В虼瞬唤ㄗh血栓形成風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者聯(lián)合使用氯吡格雷。

另外，抗焦慮藥物高度依賴 CYP3A4 代謝（如咪達(dá)唑侖）且消除半衰期長(zhǎng)（如地西泮）的抗焦慮藥禁與奈瑪特韋/利托那韋合用，因?yàn)榇嬖跇O度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)；激素類藥物（如地塞米松、曲安奈德）及免疫抑制藥（如他克莫司、環(huán)孢素）聯(lián)用時(shí)會(huì)使其藥物濃度升高，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。與CYP450 酶（如利福平、卡馬西平）強(qiáng)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)降低抗病毒藥物的暴露風(fēng)險(xiǎn)，從而降低抗病毒的療效。對(duì)于奈瑪特韋/利托那韋，可以利用如Liverpool 網(wǎng)站（https：//covid19-druginteractions.org/checker）查閱藥物相互作用。

2.4.4 主要不良反應(yīng)

洛匹那韋/利托那韋不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、肝損傷、代謝紊亂、心血管和神經(jīng)毒性；奈瑪特韋/利托那韋主要表現(xiàn)為味覺(jué)倒錯(cuò)和腹瀉［83］。先諾特韋/利托那韋說(shuō)明書中臨床研究常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、竇性心動(dòng)過(guò)緩、瘙癢、血脂異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。來(lái)瑞特韋說(shuō)明書中顯示其Ⅲ期臨床研究（RAY1216-22-02）中主要的不良反應(yīng)有高甘油三酯血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥等，絕大多數(shù)為輕或中度，且大多可自行恢復(fù)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.5 其他類

2.5.1 作用機(jī)制

阿比多爾是一種吲哚衍生物SMAD，主要通過(guò)抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞、調(diào)節(jié)非特異性免疫和誘導(dǎo)干擾素合成發(fā)揮廣譜抗病毒作用［84-85］。

氯喹是一種堿性藥物［86］，通過(guò)提高病毒與細(xì)胞融合所需的內(nèi)吞體的pH 值抑制病毒增殖，干擾冠狀病毒與人體細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體的結(jié)合，抑制病毒的侵入，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答抑制人腫瘤壞死因子α（human Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的產(chǎn)生和釋放，抑制免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活而引起炎癥因子風(fēng)暴。

2.5.2 臨床研究與應(yīng)用

阿比多爾于1993年在俄羅斯批準(zhǔn)上市，用于治療甲型/乙型流感病毒感染，2006年該藥在我國(guó)被批準(zhǔn)上市，用于治療流感病毒等引起的上呼吸道感染?！都仔虷1N1 流感診療方案》（2010年）［87］《流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》（2016年）［5］《流行性感冒診療方案》（2019年版）［88］等均將阿比多爾推薦為常用抗流感病毒藥物。2020年《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第六版）［17］推薦抗病毒藥物阿比多爾治療COVID-19。一項(xiàng)對(duì)阿比多爾治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，阿比多爾可有效提高COVID-19 核酸轉(zhuǎn)陰率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率［89］。治療流感病毒時(shí)成人及12 歲以上患者0.2g，tid，連用5 天；兒童劑量見(jiàn)表3；COVID-19 成人0.2g，tid，療程不超過(guò)10 天。

Wang 等［90］研究表明氯喹在體外細(xì)胞試驗(yàn)中具有抗SARS-CoV-2 的作用。2020年2月我國(guó)首次將磷酸氯喹納入抗病毒藥物診療方案中［17］。在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明［91］，磷酸氯喹在抑制肺炎惡化、改善肺部影像表現(xiàn)、促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰以及縮短病程優(yōu)于對(duì)照組，患者未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；但也有多項(xiàng)研究表明氯喹不能有效治療COVID-19［92］，因此氯喹治療COVID-19 的有效性還需嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明。用于治療18～65 歲COVID-19患者：體重>50kg，500 mg，bid，療程為7 天。體重<50kg 第1～2 天，500 mg，bid；第3～7 天，500mg，qd，療程為7 天。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)為應(yīng)對(duì)快速變化的流感及COVID-19 提供了多種治療方案。針對(duì)流感病毒，相關(guān)臨床指南推薦的主要有NA 抑制劑和抑制RNA 合成類藥物，如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋以及瑪巴洛沙韋；針對(duì)SARS-CoV-2，推薦的SMAD 藥物主要有4 種國(guó)內(nèi)自主研發(fā)藥如阿茲夫定、氫溴酸氘瑞米德韋、先諾特韋/利托那韋、來(lái)瑞特韋和2 種進(jìn)口藥奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋。值得注意的是，雖然目前全球疫情已得到有效控制，并逐步得到緩解，WHO 也于2023年5月5日宣布COVID-19 疫情不再構(gòu)成“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”［93］，但基于COVID-19 與季節(jié)性流感可能會(huì)持續(xù)存在混合疊加感染現(xiàn)象，SMAD 具有針對(duì)目標(biāo)病毒有效性與可及性的優(yōu)點(diǎn)，早期使用可抑制病毒復(fù)制并顯著改善 COVID-19 患者的預(yù)后［78］。美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）建議［94］，在流感病毒和SARSCoV-2 共同傳播時(shí)疑似患有流感或COVID-19 的患者應(yīng)盡快開(kāi)始使用奧司他韋等抗病毒藥進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗流感治療，無(wú)需等待流感檢測(cè)結(jié)果；當(dāng)核酸測(cè)定結(jié)果排除流感時(shí)，可及時(shí)停止針對(duì)流感的抗病毒治療?！缎滦凸跔畈《靖腥菊呖共《局委煂＜夜沧R(shí)》［95］，建議65 歲以下伴有基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、心血管疾病等）患者以及65 歲以上高齡老年患者，早期（出現(xiàn)癥狀后24～48h）使用抗病毒治療可阻斷病毒復(fù)制以及向呼吸道、皮內(nèi)和神經(jīng)元傳播，從而有效控制病情進(jìn)展與惡化。因此，本共識(shí)建議加強(qiáng)對(duì)呼吸道多病原的監(jiān)測(cè)，及時(shí)識(shí)別多病毒感染，采取多病共防的策略，及時(shí)合理使用相應(yīng)的抗病毒藥物，以便有效地控制疾病進(jìn)展。