中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 索拉非尼（sorafenib）

劑型：片劑；規(guī)格：200mg；適應(yīng)癥：治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。

合理用藥要點：

（1）用藥期間最常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、乏力、脫發(fā)、感染、皮疹。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI-CTCAE）1～2 級，且多于開始服用索拉非尼后6 周內(nèi)出現(xiàn)。對皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫停用藥或/和調(diào)整索拉非尼劑量。對于皮膚毒性嚴(yán)重或反應(yīng)持久的患者需永久停用索拉非尼。

（2）推薦劑量為400mg/次，每日2 次，口服，空腹或伴低脂、中脂飲食服用，必須整片吞服。對疑似不良反應(yīng)的處理包括暫?；驕p少用量，如需減少劑量，索拉非尼的劑量減為400mg/次，每日1 次，口服。

（3）與通過UGT1A1 途徑代謝/清除的藥物（如伊立替康、多西他賽）聯(lián)合應(yīng)用時需謹(jǐn)慎。與華法林聯(lián)合使用時應(yīng)定期檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。

（4）育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。應(yīng)告知育齡婦女患者，藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性）、發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期應(yīng)避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時，才能應(yīng)用于妊娠婦女。

（5）目前缺乏索拉非尼與介入治療如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在晚期肝細(xì)胞癌患者中比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。

（6）TACTICS 研究（NCT01217034）首次證實TACE 聯(lián)合索拉非尼較TACE 組獲益更佳。

（7）尚未確定索拉非尼在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。如經(jīng)醫(yī)師評估使用本品預(yù)期獲益大于風(fēng)險，推薦劑量為從80～120mg/次開始，每日2 次，口服。

2 瑞戈非尼（regorafenib）

劑型：片劑；規(guī)格：40mg；適應(yīng)癥：①既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。②既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期、無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤患者。③既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（RAS野生型）患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前無需進(jìn)行基因檢測。

（2）藥品說明書推薦劑量為160mg/次，每日1 次，口服，建議在低脂早餐（脂肪含量30%）后隨水整片吞服，用藥3 周停藥1 周?；趥€人的安全及耐受性考慮，可能需中斷或降低劑量，也可考慮采用起始劑量80～120mg/次逐漸遞增，每日1 次，連續(xù)服藥。必須整片吞服，如果漏服或嘔吐同一天內(nèi)不得補(bǔ)服。

（3）亞洲人群最常見不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、肝功能損傷［高膽紅素血癥、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）升高］和高血壓，同時還要注意疼痛、乏力、腹瀉、食欲下降及進(jìn)食減少等不良反應(yīng)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為重度肝功能損傷、出血、胃腸道穿孔及感染。

（4）對瑞戈非尼任一活性物質(zhì)或輔料有超敏反應(yīng)的患者禁用。

（5）避免聯(lián)合使用CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑，瑞戈非尼及其活性代謝物為UGT1A1 和UGT1A9 抑制劑，聯(lián)合使用伊立替康，可能增加伊立替康活性代謝物SN-38 的全身暴露量。

（6）建議在開始瑞戈非尼治療前進(jìn)行肝功能檢查（GPT、GOT 及膽紅素），并在治療開始的2 個月內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能（至少2 周1 次）。

3 侖伐替尼（lenvatinib）

劑型：膠囊；規(guī)格：4mg、10mg；適應(yīng)癥：既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。

合理用藥要點：

（1）用藥期間最常見的不良反應(yīng)為高血壓、疲乏、腹瀉、食欲下降、體重降低、關(guān)節(jié)痛/肌痛、腹痛、掌跖紅腫綜合征、蛋白尿、出血事件、發(fā)音困難、甲狀腺功能減退和惡心，嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝衰竭、腦出血和呼吸衰竭。

（2）治療前控制高血壓癥狀，出現(xiàn)3 級高血壓應(yīng)暫停用藥；如果出現(xiàn)嚴(yán)重、威脅生命的高血壓，則終止治療。

（3）與甲狀腺癌和腎癌不同，侖伐替尼治療肝癌的藥動學(xué)在臨床上受到體重的顯著影響：對于體重<60kg 的患者，推薦劑量為8mg/次，每日1 次，口服；對于體重>60kg 的患者，推薦劑量為12mg/次，每日1 次，口服。

（4）侖伐替尼應(yīng)在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12h 內(nèi)服用，無需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。切記不可一次服用2 倍劑量，以免引起毒性反應(yīng)。

4 多納非尼（donafenib）

劑型：片劑；規(guī)格：100mg；適應(yīng)癥：既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

合理用藥要點：

（1）用藥期間最常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、血小板減少癥、高血壓、GOT 升高、脫發(fā)、皮疹和蛋白尿。服用多納非尼的患者高血壓的發(fā)生率會增加，對于已知患有高血壓的患者，在接受本品治療前，血壓應(yīng)得到良好控制。在本品治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測血壓，處于正常范圍外的任何血壓必須嚴(yán)密監(jiān)測。當(dāng)給予了最佳降壓療法后高血壓仍為3級及以上時，必須調(diào)整本品劑量。出現(xiàn)危及生命的高血壓（惡性高血壓、神經(jīng)功能障礙或高血壓危象），應(yīng)馬上停用本品并采取干預(yù)措施。

（2）為預(yù)防出血，建議對需接受大手術(shù)的患者暫停用藥。對于大手術(shù)后何時重新使用本品的臨床經(jīng)驗有限，因此應(yīng)根據(jù)患者的傷口愈合程度，由臨床醫(yī)生判斷是否重新開始給藥。

（3）推薦劑量為200mg/次，每日2 次，空腹口服，以溫開水吞服。建議每天同一時間服藥，如果漏服藥物，無需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。

（4）體外研究提示，多納非尼主要通過CYP3A4和UGTIA9 代謝，CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A5 也部分參與多納非尼的代謝。聯(lián)合使用相關(guān)代謝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

5 阿替利珠單抗（atezolizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：1200mg（20ml）/瓶；適應(yīng)癥：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

合理用藥要點：

（1）阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合使用基于IMbrave150 研究：首先阿替利珠單抗，推薦劑量為1200mg/次，靜脈輸注，繼之以貝伐珠單抗15mg/kg，靜脈輸注。該方案每3 周1 次。首次給藥至少持續(xù)60min，后續(xù)可至少30min。

（2）患者可接受阿替利珠單抗治療直至無臨床獲益或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療。應(yīng)對疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用阿替利珠單抗治療的患者開展密切監(jiān)測，4～8 周內(nèi)重復(fù)腫瘤療效評估。

（3）最常見不良反應(yīng)（≥20%）包括疲乏、食欲減退、惡心、尿路感染、發(fā)熱和便秘。

（4）建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，同時需注意免疫相關(guān)性不良反應(yīng)也可能出現(xiàn)于治療結(jié)束后。對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度，可能需暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)多學(xué)科診療團(tuán)隊（multi-disciplinary team，MDT）進(jìn)行會診。

（5）使用本品治療前應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查，評估胃底食管靜脈曲張出血風(fēng)險，治療過程中應(yīng)全程進(jìn)行胃鏡管理。

（6）在使用本品前應(yīng)盡量避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療期間，不建議重新使用阿替利珠單抗治療。

（7）尚未確定阿替利珠單抗在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕中度肝功能損傷患者和腎功能損傷患者，無需調(diào)整劑量。在重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經(jīng)醫(yī)師評估使用本品預(yù)期獲益大于風(fēng)險，需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。

6 信迪利單抗（sintilimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。②聯(lián)合紫杉醇和順鉑或氟尿嘧啶和順鉑用于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。③聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。

合理用藥要點：

（1）應(yīng)按照相關(guān)疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監(jiān)測治療反應(yīng)及毒性。

（2）肝細(xì)胞癌：基于ORIENT-32 臨床研究聯(lián)合貝伐珠單抗，推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。食管鱗癌、胃及胃食管結(jié)合部腺癌：基于ORIENT-15和ORIENT-16 臨床研究，對于體重<60kg 的患者，推薦劑量為3mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性；對于體重≥60kg的患者，推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，同時需注意免疫相關(guān)性不良反應(yīng)也可能出現(xiàn)于治療結(jié)束后。如出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

（5）使用本品治療前應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查，評估胃底食管靜脈曲張出血風(fēng)險，治療過程中應(yīng)全程進(jìn)行胃鏡管理。

（6）目前，本品尚無針對重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整，重度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（7）目前，本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整，重度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（8）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。

（9）本品在老年患者（≥65 歲）中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（10）不建議在妊娠期間使用本品治療。

（11）因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。但如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

7 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）

劑型：粉針劑；規(guī)格：200mg/瓶；適應(yīng)癥：①聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療。②既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。③既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。

合理用藥要點：

（1）局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線：200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注；二線食管鱗癌：200mg/次，每2 周1 次，靜脈輸注；晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥是基于一項Ⅱ期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。目前，大型Ⅲ期臨床研究（NCT03764293）已獲得陽性結(jié)果，并已獲指南Ⅰ級專家推薦，ⅠA 類證據(jù)。

（3）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)卡瑞利珠單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使考慮有疾病進(jìn)展的可能，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）根據(jù)患者個體安全性和耐受性的程度不同，可暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。同時需注意免疫相關(guān)性不良反應(yīng)也可能出現(xiàn)于治療結(jié)束后。如出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用卡瑞利珠單抗。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

（6）本品在老年患者（≥65 歲）中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)師的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。不建議在妊娠期間使用本品治療。目前，本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度腎功能損傷患者不推薦使用，輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。目前，本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝功能損傷患者不推薦使用，輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

（7）在使用本品前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。

（8）反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的處理：在接受本品治療的患者中，70%～80%發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，大多發(fā)生在體表皮膚，少數(shù)可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結(jié)膜。發(fā)生于皮膚的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，初始多表現(xiàn)為體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm。隨著用藥次數(shù)的增加，病變范圍可逐漸增大，多為結(jié)節(jié)狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨床癥狀和體征。

當(dāng)患者出現(xiàn)該不良反應(yīng)時，應(yīng)避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護(hù)以避免出血，同時應(yīng)聯(lián)系主管醫(yī)師，獲得恰當(dāng)?shù)奶幚斫ㄗh。破潰出血者可采用局部壓迫止血，或采取如激光或手術(shù)切除等局部治療；并發(fā)感染者應(yīng)給予抗感染治療。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生（包括瞼結(jié)膜、內(nèi)外眥、口腔黏膜、咽喉等黏膜或其他臟器），應(yīng)根據(jù)自查癥狀和體征，必要時進(jìn)行相應(yīng)的醫(yī)學(xué)檢查，如大便潛血、內(nèi)窺鏡及影像學(xué)檢查。

8 替雷利珠單抗（tislelizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①既往接受過一線標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的治療。②至少經(jīng)過一種全身性的肝細(xì)胞癌的治療。③不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)基因缺陷型的成人晚期實體瘤患者：既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者；既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

合理用藥要點：

（1）應(yīng)按照相關(guān)疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監(jiān)測治療反應(yīng)及毒性。

（2）推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，第1 次輸注時間應(yīng)至少60min，如果耐受良好，則后續(xù)每一次輸注時間應(yīng)至少30min。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）最常見的不良反應(yīng)（≥10%）為發(fā)熱、甲狀腺功能減退、體重增加、瘙癢癥、白細(xì)胞減少癥、上呼吸道感染、GPT 升高、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、咳嗽、疲乏和血膽紅素升高。

（4）肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥是基于一項Ⅱ期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。其完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗?zāi)芊褡C實本品治療相對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)基因缺陷型的成人晚期實體瘤適應(yīng)癥基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。

（5）有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（6）建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。同時需注意免疫相關(guān)性不良反應(yīng)也可能出現(xiàn)于治療結(jié)束后。對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

（7）目前，尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（8）目前，尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（9）建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5 個月內(nèi)停止哺乳。育齡期婦女在接受本品治療期間，以及本品最后一次給藥后至少5個月內(nèi)，應(yīng)采用有效避孕措施。

（10）因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。但如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

9 帕博利珠單抗（pembrolizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（4ml）/瓶；適應(yīng)癥：①聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶類化療藥物用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管或胃食管結(jié)合部癌患者的一線治療。②由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測評估為程序性死亡受體配體1（programmed deathligand 1，PD-L1） 綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌。③KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)基因缺陷型結(jié)直腸癌患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）帕博利珠單抗基于KEYNOTE-181 和KEYNOTE-177 研究結(jié)果，獲批劑量為200mg/次，每3 周1 次，或400mg/次，每6 周1 次，靜脈輸注，每次持續(xù)至少30min，不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。

（2）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)帕博利珠單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使考慮有疾病進(jìn)展的可能，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（3）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（4）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用帕博利珠單抗。

（5）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進(jìn)行本品的相關(guān)研究。

（6）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。

（7）在使用本品前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用帕博利珠單抗治療。

（8）帕博利珠單抗可能引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因為不良反應(yīng)可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個月）。

（9）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用帕博利珠單抗，并使用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至≤1級時，需逐步減量至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在≤1 級，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每天≤10mg 潑尼松或等效劑量，則可在帕博利珠單抗最后一次給藥后12 周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

10 特瑞普利單抗（toripalimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶；適應(yīng)癥：聯(lián)合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為固定劑量240mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，首次靜脈輸注時間至少60min，如果第1 次輸注耐受性良好，則第2 次輸注的時間可縮短到30min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。

（2）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)特瑞普利單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使考慮有疾病進(jìn)展的可能，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（3）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（4）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用特瑞普利單抗。如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用特瑞普利單抗。

（5）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量。輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，中重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，中重度肝功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。

（6）在使用本品前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。

（7）特瑞普利單抗可能引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因為不良反應(yīng)可能在特瑞普利單抗治療期間或特瑞普利單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個月）。

（8）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用特瑞普利單抗，并使用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至≤1級時，需逐步減量至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在≤1 級，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每天≤10mg 潑尼松或等效劑量，則可在特瑞普利單抗最后一次給藥后12 周內(nèi)重新開始特瑞普利單抗治療。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

11 曲妥珠單抗（trastuzumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：440mg（20ml）/瓶、150mg/瓶（生物類似藥）；適應(yīng)癥：本品聯(lián)合卡培他濱或氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，對于順鉑和氟尿嘧啶類進(jìn)展，而未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合其他有效的化療藥物治療；曲妥珠單抗只能用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。

合理用藥要點：

（1）在本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2 檢測，相關(guān)檢測應(yīng)使用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法。

（2）初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注。首次輸注時間為90min，若患者耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）對發(fā)生輕中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率，對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注，對發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注反應(yīng)患者，應(yīng)永久停用曲妥珠單抗。

（4）曲妥珠單抗開始治療前應(yīng)檢測左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），治療期間須密切監(jiān)測LVEF。LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降≥16%，或LVEF 低于該檢測中心正常范圍且LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降≥10%，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4 周，且每4 周檢測1 次LVEF。4～8 周內(nèi)LVEF 回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。LVEF 持續(xù)下降（>8 周）或3 次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停用曲妥珠單抗。

（5）胃癌治療過程中患者出現(xiàn)充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴(yán)重輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)時，應(yīng)中斷或停止曲妥珠單抗治療。

12 阿帕替尼（apatinib）

劑型：片劑；規(guī)格：250mg、375mg、425mg；適應(yīng)癥：①既往至少接受過2 種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。②單藥用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者。

合理用藥要點：

（1）藥品說明書推薦劑量為850mg/次，每日1 次，口服。對于體力狀態(tài)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≥2、二線化療后、胃部原發(fā)癌灶未切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確?；颊叩陌踩院吞岣咭缽男?，可適當(dāng)降低起始劑量，先從250mg 開始服藥，服用1～2 周后再酌情增加劑量。晚期肝細(xì)胞癌患者本品推薦劑量為750mg/次（250mg 每片，每次3 片），每日1 次，口服。

（2）使用過程中出現(xiàn)3～4 級不良反應(yīng)時，建議暫停用藥（不超過2 周）直至癥狀緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用；若2 周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：第1 次調(diào)整劑量：750mg/次，每日1 次，口服；第2 次調(diào)整劑量：500mg/次，每日1 次，口服。如需要第3 次調(diào)整劑量，則永久停用。

（3）對于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需臨床處理的傷口裂開、瘺、重度出血、腎病綜合征或高血壓危象的患者，應(yīng)永久停用本品。

（4）阿帕替尼與CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時需謹(jǐn)慎。阿帕替尼對CYP3A4 和CYP2C9有較強(qiáng)的抑制作用，與經(jīng)CYP3A4 和CYP2C9 代謝的藥物合用時需謹(jǐn)慎。

（5）用藥期間必須特別注意血壓升高、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、出血、心臟毒性和肝臟毒性等不良反應(yīng)。

（6）慎與延長QTc 間期的藥物同時使用?；顒有猿鲅?、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30 天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、Ⅲ～Ⅳ級心功能不全、重度肝腎功能損傷患者禁用。

13 納武利尤單抗（nivolumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療適用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌或食管腺癌患者。②既往接受過2種或2 種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。③經(jīng)新輔助放化療及完全手術(shù)切除后仍有病理學(xué)殘留的食管癌或胃食管結(jié)合部癌患者的輔助治療。④聯(lián)合氟尿嘧啶類和含鉑化療適用于晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）單藥治療推薦劑量為3mg/kg 或240mg/次固定劑量，每2 周1 次，或480mg/次，每4 周1 次，靜脈輸注30min。聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療，推薦劑量為360mg/次，每3 周1 次，或240mg/次，每2 周1 次，或480mg/次，每4 周1 次，靜脈輸注持續(xù)30min。最長治療持續(xù)時間為24 個月。

（2）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)納武利尤單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使考慮有疾病進(jìn)展的可能，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（3）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（4）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，發(fā)生3 級免疫相關(guān)性肺炎、肝炎、心肌炎，應(yīng)永久停用納武利尤單抗。如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用納武利尤單抗。

（5）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，未對重度肝功能損傷患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究，重度肝功能損傷（總膽紅素、GPT 或GOT>3倍ULN）患者慎用本品。

（6）在使用本品前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。

（7）納武利尤單抗可能引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因為不良反應(yīng)可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個月）。

（8）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予糖皮質(zhì)激素。若使用糖皮質(zhì)激素免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需逐漸減量至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果使用了糖皮質(zhì)激素但仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非糖皮質(zhì)激素性免疫抑制劑治療。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

（9）在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。

14 維迪西妥單抗（disitamab vedotin）

劑型：凍干制劑；規(guī)格：60mg/瓶；適應(yīng)癥：至少接受過2 個系統(tǒng)化療的HER2 過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的患者。HER2 過表達(dá)定義為HER2 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為2+或3+，無論FISH/CISH 擴(kuò)增與否。

合理用藥要點：

（1）在本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2 檢測，相關(guān)檢測應(yīng)使用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法。

（2）推薦劑量為2.5mg/kg，每2 周1 次，靜脈輸注，歷時30～90min（通常建議60min 左右）。

（3）該適應(yīng)癥是基于一項HER2 過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的Ⅱ期單臂臨床試驗結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。

（4）常見的臨床不良反應(yīng)包括脫發(fā)、皮疹、惡心、嘔吐、乏力、發(fā)熱、肌肉疼痛、感覺減退和周圍神經(jīng)病。

（5）如果患者發(fā)生與藥物相關(guān)的≥3 級血液學(xué)異常，建議暫停治療，對癥治療，每周進(jìn)行2 次血液學(xué)檢查，直至恢復(fù)至CTCAE≤1 級或開始治療前的水平，若恢復(fù)用藥后再次發(fā)生不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整給藥劑量。如果患者在暫停用藥28 天后仍未恢復(fù)至CTCAE≤1 級或開始治療前的水平，則建議停止治療。

（6）如果患者發(fā)生與藥物相關(guān)的≥3 級轉(zhuǎn)氨酶升高，建議暫停治療，對癥治療，每周進(jìn)行2 次血生化檢查，直至恢復(fù)至CTCAE≤1 級或開始治療前的水平，若恢復(fù)用藥后再次發(fā)生不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整給藥劑量。如果患者在暫停用藥28 天后仍未恢復(fù)至CTCAE≤1 級或開始治療前的水平，則建議停止治療。

（7）如果患者發(fā)生了藥物相關(guān)的感覺異常（如麻木等），且在暫停用藥28 天后仍未恢復(fù)至可繼續(xù)給藥的水平，建議停止治療。

（8）輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。目前，尚未考察中重度肝功能損傷對本品藥動學(xué)的影響。輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。目前，尚未評估重度腎功能損傷患者的藥動學(xué)，尚無重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)。

（9）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。臨床試驗中老年患者（≥65 歲）的安全性和有效性與整體人群相比未見明顯差異。

（10）基于動物實驗結(jié)果，本品可能對男性生殖系統(tǒng)、胚胎-胎兒發(fā)育具有潛在毒性。女性患者在開始接受本品治療前，應(yīng)進(jìn)行妊娠檢查。建議有生育可能的女性患者在治療過程中以及治療結(jié)束后的至少180 天內(nèi)，使用適當(dāng)方法避孕。建議配偶有生育可能的男性患者在治療過程中以及治療結(jié)束后的至少180 天內(nèi)，使用適當(dāng)方法避孕。

15 雷莫西尤單抗（ramucirumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶、500mg（50ml）/瓶；適應(yīng)癥：聯(lián)合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶類或含鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

合理用藥要點：

（1）每次使用雷莫西尤單抗前，推薦所有患者預(yù)先給予H1受體阻滯劑；發(fā)生1 級或2 級輸注相關(guān)反應(yīng)患者，每次使用前須預(yù)先給予H1受體阻滯劑、地塞米松（或等效藥物）和對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥。

（2）推薦劑量為8mg/kg，在每28 天為1 周期的第1、15 天約60min 經(jīng)靜脈輸注給藥。如果患者能耐受，則所有后續(xù)的輸注可在約30min 完成。

（3）最常見的不良反應(yīng)為周圍性水腫、高血壓、腹瀉、腹痛、頭痛、蛋白尿和血小板減少癥。

（4）擇期手術(shù)前28 天應(yīng)暫停使用雷莫西尤單抗，外科大手術(shù)后2 周內(nèi)不應(yīng)使用，直到傷口充分愈合。所有級別的胃腸穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、動脈血栓栓塞事件、降壓治療無法控制的重度高血壓、3 級或4 級出血、輸注相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)永久停用雷莫西尤單抗。雷莫西尤單抗可增加出血和胃腸出血風(fēng)險，包括≥3 級的出血事件。

（5）首次發(fā)生的24h 尿蛋白>2g，暫停雷莫西尤單抗給藥，直到尿蛋白<2g/24h，降低1 個劑量水平恢復(fù)雷莫西尤單抗給藥：將8mg/kg 降低至6mg/kg；在首次劑量降低后，再次發(fā)生尿蛋白>2g/24h 時，暫停雷莫西尤單抗給藥，直到尿蛋白<2g/24h，再次降低1 個劑量水平恢復(fù)雷莫西尤單抗給藥：將6mg/kg 降低至5mg/kg；尿蛋白>3g/24h 或患有腎病綜合征，永久停用雷莫西尤單抗。

（6）輕中重度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，尚無在重度肝功能損傷患者中雷莫西尤單抗的用藥數(shù)據(jù)。不推薦降低劑量。

（7）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。臨床試驗中有限證據(jù)表明，與<65 歲患者相比，老年患者（≥65 歲）的不良事件風(fēng)險升高。不推薦降低劑量。

16 伊馬替尼（imatinib）

劑型：①片劑：100mg、400mg；②膠囊：50mg、100mg；適應(yīng)癥：①用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃腸間質(zhì)瘤成人患者。②用于C-Kit（CD117）陽性胃腸間質(zhì)瘤手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為400mg/次，每日1 次，口服，宜在進(jìn)餐時服藥。用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，例如體液潴留、惡心、腹瀉、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、疼痛性肌痙攣以及肝功能損傷。

（2）治療前應(yīng)檢查肝功能，以后可每月復(fù)查1 次。治療的第1 個月宜每周檢查血常規(guī)，第2 個月每2周檢查1次。建議定期監(jiān)測體重。對于肝功能損傷者、嚴(yán)重心力衰竭者、孕婦、哺乳期婦女、骨髓抑制者、病毒、細(xì)菌感染及胃腸功能紊亂者慎用。

（3）治療后若未能獲得滿意療效，如果沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，劑量可增加到每日600～800mg，分2 次餐后服用；若患者從本藥持續(xù)獲益，可持續(xù)接受本藥治療。

（4）對于潛在可切除的胃腸間質(zhì)瘤患者，伊馬替尼新輔助治療也可令患者獲益。

（5）本品是CYP3A4 的底物，同時給予CYP3A4誘導(dǎo)劑后伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效降低，應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4 誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。

（6）伊馬替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和CYP2C19，與其他藥物合用時應(yīng)注意藥物相互作用。

（7）伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時或餐后服用。①使用膠囊劑型時，對于不能吞咽膠囊的患者（包括兒童），可將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中。使用片劑時，可將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中（100mg約用50ml，400mg 約用200ml）。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。②如果接受伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重體液潴留），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。③對于3 歲以上兒童使用伊馬替尼的研究，主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。尚無3 歲以下兒童用藥經(jīng)驗。④已有報告顯示接受伊馬替尼治療的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發(fā)育的長期影響。因此，建議密切監(jiān)測使用伊馬替尼的兒童發(fā)育情況。

17 舒尼替尼（sunitinib）

劑型：膠囊；規(guī)格：12.5mg、25mg、37.5mg、50mg；適應(yīng)癥：①伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤患者。②不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成年患者。

合理用藥要點：

（1）治療胃腸間質(zhì)瘤的推薦最高劑量為50mg/次，每日1 次，口服，服藥4 周、停藥2 周，與進(jìn)食無相關(guān)性；若必須與CYP3A4 抑制劑聯(lián)合使用，劑量可減至37.5mg；若必須與CYP3A4 誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，最大劑量不超過87.5mg。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，推薦劑量為37.5mg，每日1 次，口服，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。

（2）用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，例如白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、腹瀉、乏力、手足綜合征；潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝毒性、左心室功能障礙、QTc 間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能減退。

（3）若出現(xiàn)充血性心力衰竭的臨床表現(xiàn)，建議停藥；無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但LVEF<50%以及LVEF 低于基線20%的患者也應(yīng)停藥和/或減量。

（4）可延長QTc 間期，且呈劑量依賴性。應(yīng)慎用于已知有QTc 間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應(yīng)基礎(chǔ)心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。

（5）使用期間如果發(fā)生嚴(yán)重高血壓，應(yīng)暫停使用，直至高血壓得到控制。擇期手術(shù)前至少停用本品3 周，大手術(shù)后至少2 周不得給藥，直至傷口完全愈合。

（6）本品具有肝毒性，可能導(dǎo)致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中觀察到肝臟衰竭的發(fā)生（發(fā)生率<1%）。在治療開始前、每個治療周期以及臨床需要時應(yīng)監(jiān)測肝功能（GPT、GOT、膽紅素）。若出現(xiàn)3 級或4 級藥物相關(guān)的肝功能不良反應(yīng)，應(yīng)中斷用藥；若無法恢復(fù)，應(yīng)終止治療。

18 阿伐替尼（avapritinib）

劑型：片劑；規(guī)格：100mg、200mg、300mg；適應(yīng)癥：治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor-α，PDGFR-α）外顯子18 突變（包括PDGFR-αD842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為300mg/次，每日1 次，口服，至少在餐前1h 和餐后2h 空腹給藥；持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）避免與CYP3A 強(qiáng)效或中效抑制劑聯(lián)合使用；如果無法避免與CYP3A4 中效抑制劑聯(lián)合使用，起始劑量可降低至100mg/次，每日1 次。

（3）該適應(yīng)癥是基于一項包括81 例PDGFR-α外顯子18 突變的NAVIGATOR 臨床研究的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。

（4）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量，18歲以下兒童和青少年患者慎用。

（5）對于輕中度肝腎功能損傷患者，不建議調(diào)整劑量；重度肝腎功能損傷患者慎用。

（6）用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，包括惡心、疲乏、貧血、眶周水腫、面部水腫、高膽紅素血癥、腹瀉、嘔吐、外周水腫、流淚增加、食欲下降和記憶受損；最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為貧血和胸腔積液；特定不良反應(yīng)包括顱內(nèi)出血（1.6%）、認(rèn)知影響（33%）和液體潴留（70.2%）。

19 瑞派替尼（ripretinib）

劑型：片劑；規(guī)格：50mg；適應(yīng)癥：既往接受過3 種或以上酪氨酸激酶抑制劑（包括伊馬替尼）的晚期胃腸間質(zhì)瘤成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為150mg/次，每日1 次，口服，可與食物同服或空腹給藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）如因不良反應(yīng)需降低劑量，推薦劑量為100mg/次，每日1 次；如患者無法耐受100mg/次，每日1 次，則應(yīng)永久停用。

（3）該適應(yīng)癥是基于4 線胃腸間質(zhì)瘤INVICTUS研究結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)；該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于中國患者正在進(jìn)行的ZL-2307-002 試驗中的臨床獲益。

（4）輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量；尚未在中重度肝功能損傷患者中確定推薦劑量。擇期手術(shù)前用藥暫停至少1 周，重大手術(shù)后至少2 周內(nèi)不得給藥，傷口完全愈合方可給藥。

（5）尚不明確本品在兒童患者中的安全性和有效性；臨床研究中納入的老年患者（≥65 歲）數(shù)據(jù)尚不足以充分證明老年患者與年輕患者之間是否存在藥物應(yīng)答差異。

（6）用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，包括脫發(fā)、疲乏、惡心、腹痛、便秘、肌痛、腹瀉、食欲下降、掌跖紅腫綜合征和嘔吐；最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為腹痛、貧血、惡心和嘔吐。

（7）避免與CYP3A 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑和抑制劑聯(lián)合使用。

20 依維莫司（everolimus）

劑型：片劑；規(guī)格：2.5mg、5mg、10mg；適應(yīng)癥：不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的（中高度分化）進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者；無法手術(shù)切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的、進(jìn)展期非功能性胃腸道或肺源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）依維莫司的推薦劑量為10mg/次，每日1次，口服，每天在同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用。如需減少劑量，推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半。如果劑量減至最低可用片劑規(guī)格以下時，應(yīng)考慮每隔一日1 次。

（2）用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，包括口腔炎、皮疹、疲勞、腹瀉、感染、惡心、食欲下降、貧血、味覺障礙、周圍水腫、高血糖和頭痛。

（3）非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的類效應(yīng)。對本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。使用依維莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中觀察到的過敏反應(yīng)表現(xiàn)包括但不限于：呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

（4）同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者，可能發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險升高。

（5）在本品治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，例如流感、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a 傷寒疫苗等，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。

（6）對所有患者都應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的依維莫司全血谷濃度監(jiān)測。老年患者（≥65 歲）用藥死亡率及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療的發(fā)生率明顯增高。因此，老年患者使用依維莫司，必須監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生，并及時調(diào)整用藥劑量。

（7）應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A4 或P-糖蛋白強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑。如患者需合并使用CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，應(yīng)考慮將本品以5mg 劑量遞增，從10mg 每日1 次增至20mg 每日1 次。治療中應(yīng)避免食用已知可能抑制CYP450 和P-糖蛋白活性的葡萄柚、葡萄柚汁等食物。

21 索凡替尼（surufatinib）

劑型：膠囊；規(guī)格：50mg、100mg；適應(yīng)癥：無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（Gl、G2）的胰腺及非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

合理用藥要點：

（1）基于SANET-ep 研究，推薦劑量為300mg/次，每日1 次，口服，連續(xù)服藥（每4 周為1 個治療周期）。可隨低脂餐（500 千卡，約20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每天同一時段服藥，如果服藥后患者嘔吐，無需補(bǔ)服；漏服劑量，不應(yīng)在次日加服，應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。

（2）在用藥過程中根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用。

（3）暫停用藥后，如4 周內(nèi)不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整劑量：第1 次劑量調(diào)整至250mg/次，每日1 次；第2 次劑量調(diào)整至每日200mg/次，每日1 次；若仍不耐受，則可考慮200mg/次，每日1 次，服藥3 周停藥1 周或永久停用。

（4）目前，尚無對肝腎功能損傷患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整起始劑量，中重度腎功能損傷患者須在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品；輕中度肝功能損傷患者須在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，重度肝功能損傷患者禁用。

（5）嚴(yán)重活動性出血、活動性消化道潰瘍、未愈合的胃腸穿孔或消化道瘺患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。

（6）目前，尚無本品用于18 歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。建議老年患者（≥65 歲）應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，無需調(diào)整起始劑量。

（7）用藥期間必須注意常見的不良反應(yīng)，包括蛋白尿、高血壓、血膽紅素升高、腹瀉、血白蛋白降低、血甘油三酯升高、GOT/GPT 升高、血促甲狀腺激素升高、腹痛、疲乏/乏力、血尿酸升高、出血和骨骼肌肉疼痛。

（8）應(yīng)避免或慎重聯(lián)合使用CYP3A4/5 抑制劑、誘導(dǎo)劑或底物。

22 貝伐珠單抗（bevacizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（4ml）/瓶、400mg（16ml）/瓶；適應(yīng)癥：①貝伐珠單抗聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。②貝伐珠單抗（不同廠家此項適應(yīng)癥有差異）聯(lián)合阿替利珠單抗或信迪利單抗治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

合理用藥要點：

（1）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一、二線治療，可選擇貝伐珠單抗+化療。

（2）一線接受含貝伐珠單抗方案治療疾病控制后，隨后給予貝伐珠單抗+氟尿嘧啶類藥物維持直至疾病進(jìn)展。

（3）一線使用貝伐珠單抗治療疾病進(jìn)展的患者，二線轉(zhuǎn)換化療方案后可繼續(xù)聯(lián)合使用貝伐珠單抗治療直至疾病再次進(jìn)展。

（4）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗的推薦劑量為：聯(lián)合化療方案時，5mg/kg，每2 周1 次，或7.5mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注。不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。

（5）本品與阿替利珠單抗或信迪利單抗聯(lián)合使用治療肝細(xì)胞癌時，推薦劑量為15mg/kg靜脈輸注，每3 周1 次，在同一天阿替利珠單抗或信迪利單抗給藥后進(jìn)行。

（6）貝伐珠單抗稀釋后首次靜脈輸注時間需持續(xù)90min。如果第1 次輸注耐受性良好，則第2 次輸注的時間可縮短至60min。如果患者對60min 的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可用30min 的時間完成。貝伐珠單抗不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射。

（7）在老年患者中應(yīng)用時無需調(diào)整劑量。

（8）出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），涉及內(nèi)臟瘺形成；嚴(yán)重出血（例如需要干預(yù)治療）；嚴(yán)重動脈血栓事件；高血壓危象或高血壓腦??；可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征；腎病綜合征；危及生命（4 級）的靜脈血栓栓塞事件。

（9）如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：擇期手術(shù)前4～6 周；藥物控制不良的嚴(yán)重高血壓；中度到重度的蛋白尿需進(jìn)一步評估；嚴(yán)重輸液反應(yīng)；需干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥（暫停用藥至傷口完全愈合）。

（10）最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)為胃腸道穿孔和出血。臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在各臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。

（11）不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。

（12）貝伐珠單抗配制，用0.9%氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)保持在1.4～16.5mg/ml 之間。

23 西妥昔單抗（cetuximab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（20ml）/瓶；適應(yīng)癥：用于治療RAS、BRAF基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：與FOLFOX 或FOLFIRI 方案聯(lián)合使用于一線治療；與伊立替康聯(lián)合使用于經(jīng)含伊立替康治療失敗后的患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須使用經(jīng)過驗證的方法檢測RAS基因狀態(tài)，RAS基因野生型是接受西妥昔單抗治療的先決條件，本品不用于治療RAS基因突變型或RAS狀態(tài)不明的患者。

（2）轉(zhuǎn)化性治療：潛在可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療（RAS野生型）。

（3）姑息治療：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（RAS野生型）一、二線治療，尤其是左半腸癌患者，可選擇西妥昔單抗+化療。對一、二線治療中未使用西妥昔單抗的患者（RAS野生型），可選擇西妥昔單抗±伊立替康治療。

（4）如果初始使用西妥昔單抗治療有效［完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）］，進(jìn)展后接受不含西妥昔單抗的二線或后線治療并再次發(fā)生進(jìn)展時，再次行基因檢測，如RAS基因仍為野生型，可考慮西妥昔單抗±伊立替康進(jìn)行再挑戰(zhàn)治療。

（5）本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，所有用藥患者均需進(jìn)行保濕和防曬的基本護(hù)膚。輕中度皮膚毒性反應(yīng)無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，若是首次發(fā)生且中斷治療后反應(yīng)緩解到2 級或以下，無需調(diào)整劑量，后續(xù)再次發(fā)生重度皮膚反應(yīng)，酌情減量或永久停用。

（6）嚴(yán)重的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1%以上，致死率低于0.1%。其中90%發(fā)生于第1 次使用時，以突發(fā)性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特征。首次滴注本品前，患者必須接受H1受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素類藥物的治療，建議在隨后每次使用本品前均對患者進(jìn)行這種治療。

（7）僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐≤1.5倍ULN，轉(zhuǎn)氨酶≤5 倍ULN，膽紅素≤1.5 倍ULN）進(jìn)行過本品的相關(guān)研究。

（8）對西妥昔單抗有嚴(yán)重超敏反應(yīng)（3 級或4 級）的患者禁用本品；在開始聯(lián)合治療前應(yīng)考慮伊立替康的禁忌；使用本品期間如發(fā)生間質(zhì)性肺炎，應(yīng)禁止繼續(xù)使用。有角膜炎、潰瘍性角膜炎和嚴(yán)重干眼病史者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

24 呋喹替尼（fruquintinib）

劑型：硬膠囊劑；規(guī)格：1mg、5mg；適應(yīng)癥：本品單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受VEGF 治療、EGFR 治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前無需進(jìn)行基因檢測。

（2）推薦劑量為5mg/次，每日1 次，口服，連續(xù)服藥3 周，隨后停藥1 周（每4 周為1 個治療周期）。持續(xù)按治療周期服藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。呋喹替尼可與食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每天同一時間服藥，如果服藥后患者嘔吐，無需補(bǔ)服；漏服劑量，不應(yīng)在次日加服，應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。

（3）中國人群常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、發(fā)聲困難、出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹瀉、感染、血膽紅素升高以及食欲下降。目前，尚未有藥物性肝功能損傷的報告。

（4）嚴(yán)重活動性出血、活動性消化性潰瘍、未愈合的胃腸穿孔、消化道瘺患者禁用。重度肝腎功能損傷患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。

（5）對本品任何成份過敏者禁用。

（6）目前尚無本品藥物相互作用的臨床資料。

25 恩沃利單抗（envafolimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：200mg（1ml）/瓶；適應(yīng)癥：適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)基因缺陷型的成人晚期實體瘤患者：既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者；既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

合理用藥要點：

（1）恩沃利單抗獲批劑量為150mg/次，每周1 次，皮下注射，或300mg/次，每2 周1 次，皮下注射。

（2）該適應(yīng)癥是基于2 項共計390 例接受過至少1 次恩沃利單抗單藥治療患者的臨床試驗結(jié)果的替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。

（3）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)恩沃利單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有影像學(xué)疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用恩沃利單抗。如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用恩沃利單抗。

（6）老年患者（≥65 歲）建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。

（7）本品被注射的部位必須沒有活動性皮膚病，包括曬傷、皮疹、發(fā)炎、感染、牛皮癬活躍區(qū)、紋身和疤痕等。注射速度建議不應(yīng)快于0.06ml/s［按推薦劑量150mg（0.75ml）計算，注射時間不應(yīng)少于13s］。

（8）對于1～2 級注射部位反應(yīng)，通常無需停藥。根據(jù)臨床需要予以對癥治療，并密切觀察。對于3～4 級注射部位反應(yīng)，應(yīng)永久停用，給予適當(dāng)藥物治療，并密切監(jiān)測患者臨床癥狀及體征直至緩解。對于1 級超敏反應(yīng)，通常無需停藥，予以密切觀察和監(jiān)測。對于2 級超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止本品給藥。予以苯海拉明50mg 伴或不伴地塞米松10mg靜脈輸注，并監(jiān)測患者直至癥狀消失。根據(jù)觀察到的反應(yīng)強(qiáng)烈程度，應(yīng)在下一周期的治療中提前給予H1受體阻滯劑，并且減慢皮下注射本品的速度。對于3～4 級超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止本品給藥，且后續(xù)永久停用。予以苯海拉明50mg 伴或不伴地塞米松10mg 靜脈輸注，和/或根據(jù)需要給予腎上腺素，并監(jiān)測患者直至癥狀消失。

（9）恩沃利單抗可能引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因為不良反應(yīng)可能在恩沃利單抗治療期間或恩沃利單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5 個月）。

（10）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用恩沃利單抗，并使用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至≤1級時，需逐步減量至停藥。基于有限的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在≤1 級，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每天≤10mg 潑尼松或等效劑量，則可在恩沃利單抗最后一次給藥后12 周內(nèi)重新開始恩沃利單抗治療。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

26 斯魯利單抗（serplulimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的成人晚期實體瘤患者：既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者；既往至少二線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的晚期胃癌患者；既往至少一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為3mg/kg，每2 周1 次，靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）該適應(yīng)癥為基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。

（3）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)斯魯利單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有影像學(xué)疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，雖進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用斯魯利單抗。如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用斯魯利單抗。

（6）老年患者（≥65 歲）建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。

（7）斯魯利單抗可能引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，建議治療前進(jìn)行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因為不良反應(yīng)可能在斯魯利單抗治療期間或斯魯利單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5 個月）。

（8）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用斯魯利單抗，并使用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至≤1 級時，需逐步減量至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在≤1 級，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每日≤10mg 潑尼松或等效劑量，則可在斯魯利單抗最后一次給藥后12 周內(nèi)重新開始斯魯利單抗治療。嚴(yán)重者或診斷存疑者可由消化科、風(fēng)濕科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應(yīng)MDT 進(jìn)行會診。

27 拉羅替尼（larotrectinib）

劑型：①膠囊：25mg、100mg；②口服溶液：50ml∶1000mg；適應(yīng)癥：適用于符合下列條件的成人和兒童實體瘤患者：經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

合理用藥要點：

（1）在使用拉羅替尼治療前，必須確定患者腫瘤樣本中攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合基因。應(yīng)采用驗證過的檢測方法確定患者的神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合基因狀態(tài)。

（2）成人患者推薦劑量為100mg/次，每日2 次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。兒童患者的劑量基于體表面積，推薦劑量為100mg/m2，每日2 次，最大劑量為100mg/次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）本品為基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。

（4）拉羅替尼常見的不良反應(yīng)包括GPT 升高、GOT 升高、嘔吐、便秘、疲乏、惡心、貧血、頭暈和肌痛。

（5）對于所有2 級不良反應(yīng)，盡管應(yīng)密切監(jiān)測以確保毒性不會增加，但建議繼續(xù)給藥。對于3 級或4 級不良反應(yīng)，應(yīng)停用本品，直到不良反應(yīng)緩解或改善至基線或1 級水平。如果在4 周內(nèi)得到緩解，則在下一次劑量調(diào)整時恢復(fù)使用。如果不良反應(yīng)在4 周內(nèi)未得到緩解，則應(yīng)永久停用。

（6）不良反應(yīng)推薦劑量調(diào)整：體表面積至少為1.0m2的成人和兒童患者：第1 次75mg，每日2次，第2 次50mg，每日2 次，第3 次100mg，每日1 次。體表面積小于1.0m2的兒童患者：第1 次75mg/m2，每日2 次；第2 次50mg/m2，每日2 次；第3 次25mg/m2，每日2 次；即使在治療期間體表面積變得大于1.0m2，也應(yīng)保持25mg/m2，每日2 次。3 次劑量調(diào)整后仍無法耐受本品的患者應(yīng)永久停用。

（7）拉羅替尼可導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭暈、步態(tài)障礙和感覺異常。多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生在治療的前3 個月內(nèi)。需根據(jù)這些癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)性決定暫停用藥、降低劑量還是永久停用。

（8）拉羅替尼可導(dǎo)致GPT 和GOT 升高主要發(fā)生在治療的前3 個月。在首次給藥前和治療前3 個月應(yīng)每月1 次監(jiān)測肝功能（包括GPT 和GOT 評估），然后在治療期間定期監(jiān)測，對轉(zhuǎn)氨酶升高的患者進(jìn)行更頻繁地檢測。根據(jù)其嚴(yán)重程度，應(yīng)停用或永久停用。如停用，應(yīng)在恢復(fù)后調(diào)整給藥劑量。

（9）應(yīng)避免拉羅替尼與CYP3A4/P-糖蛋白強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。

（10）與肝功能正常受試者相比，在輕度、中度和重度肝功能損傷受試者中觀察到拉羅替尼的AUC0～inf分別增至1.3 倍、2 倍和3.2 倍。觀察到Cmax略微增加，分別增至1.1 倍、1.1 倍和1.5 倍。與腎功能正常受試者相比，在腎功能損傷受試者中觀察到拉羅替尼的Cmax和AUC0～inf分別增至1.25倍和1.46 倍。老年患者和幼兒（1 個月至＜6 歲）暴露的數(shù)據(jù)有限。

28 佩米替尼（pemigatinib）

劑型：片劑；規(guī)格：4.5mg、9mg；適應(yīng)癥：既往至少接受過1 種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測確認(rèn)存在有成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）在使用佩米替尼片治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者前，應(yīng)采用驗證過的檢測方法確定患者存在FGFR2融合或重排。

（2）推薦劑量為13.5mg/次，每日1 次，口服，連續(xù)服用14 天，隨后停藥7 天，每21 天為1 個治療周期，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。漏服少于4h，需盡快服用漏服的劑量，然后在預(yù)定時間服用下一次劑量。但如果錯過了4h 或更長時間，請?zhí)^錯過的劑量，繼續(xù)常規(guī)用藥計劃，不要為了彌補(bǔ)漏服的劑量而服用雙倍的劑量。

（3）本品為基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。

（4）佩米替尼常見的不良反應(yīng)包括高磷酸血癥、脫發(fā)、腹瀉、指（趾）甲毒性、疲乏、惡心、味覺倒錯、口腔黏膜炎、便秘、口干、干眼癥、關(guān)節(jié)痛、低磷酸血癥、皮膚干燥和掌跖紅腫綜合征。

（5）不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整：第1 次減量，每21 天周期的前14 天，9mg/次，每日1 次；第2次減量，每21 天周期的前14 天，4.5mg/次，每日1 次。如果減量至4.5mg/次，每日1 次仍無法耐受，應(yīng)永久停用。

（6）佩米替尼可導(dǎo)致高磷酸血癥，長期存在高磷酸血癥可導(dǎo)致軟組織礦化、皮膚鈣化、鈣質(zhì)沉著和非尿毒癥性鈣化防御。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)高磷酸血癥，當(dāng)血清磷酸鹽濃度>5.5mg/dl 時，開始低磷飲食。對于血清磷酸鹽濃度>7mg/dl，請根據(jù)高磷酸血癥的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度，開始降磷治療并暫停、降低劑量或永久停用佩米替尼。

（7）佩米替尼可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮脫離，臨床表現(xiàn)為視物模糊、飛蚊癥或閃光幻覺。佩米替尼的臨床試驗并未對無癥狀的視網(wǎng)膜色素上皮脫離進(jìn)行包括干涉光視網(wǎng)膜斷層掃描等例行性監(jiān)測。因此，佩米替尼引起的無癥狀視網(wǎng)膜色素上皮脫離的發(fā)生率，目前尚不可知。在服用佩米替尼前應(yīng)進(jìn)行眼科檢查（包括干涉光視網(wǎng)膜斷層掃描），并在服藥前6個月，每2 個月檢查1 次，6 個月后，每3 個月檢查1 次。如果發(fā)現(xiàn)視覺癥狀，立即就診，并每3 周復(fù)查1 次直至癥狀緩解。

（8）應(yīng)避免佩米替尼與CYP3A 強(qiáng)效或中效抑制劑聯(lián)合使用，如果無法避免聯(lián)合使用，請按照如下方案調(diào)整劑量：劑量從13.5mg 降至9mg，劑量從9mg 降至4.5mg。停用CYP3A 強(qiáng)效或中效抑制劑3 個半衰期后，恢復(fù)佩米替尼原劑量。

索拉非尼sorafenib分子式：C21H16ClF3N4O3

（9）對于重度肝功能損傷（總膽紅素>3 倍ULN 伴任何GOT）的患者，建議起始劑量為9mg。對于輕度（總膽紅素>1～1.5 倍ULN 或GOT>ULN）或中度肝功能損傷（總膽紅素>1.5～3倍ULN 伴任何GOT）的患者，無需調(diào)整劑量。對于重度腎功能損傷患者，建議起始劑量為9mg。對于輕中度腎功能損傷的患者，建議不必調(diào)整劑量。對于接受間歇性血液透析的終末期腎病患者，建議不必調(diào)整劑量。

（10）目前，本品在老年患者（≥65 歲）中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。如需使用，無需調(diào)整起始劑量。尚無數(shù)據(jù)支持佩米替尼在兒童患者中使用的安全性和有效性。因此，不建議在兒童患者中使用本品。

瑞戈非尼regorafenib分子式：C21H15ClF4N4O3