高 琳,譚 靜,吳孟水

維生素D是一種脂溶性類(lèi)固醇維生素,主要作用是維持體內(nèi)鈣磷穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)骨代謝。近年來(lái),有關(guān)維生素D的骨外作用受到關(guān)注[1],有研究顯示,補(bǔ)充維生素D可以降低心血管疾病、腫瘤和感染的發(fā)病率,且能降低全因死亡率;維生素D缺乏也與自身免疫性疾病的發(fā)病率增高有關(guān),包括1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是相對(duì)常見(jiàn)的自身免疫性疾病,全球患病率為5%[2]。橋本氏甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis,HT)是AITD中常見(jiàn)的類(lèi)型。維生素D受體和1α羥化酶在正常甲狀腺組織和乳頭狀甲狀腺癌中均有表達(dá)[3],提示甲狀腺與維生素D有某種聯(lián)系,但關(guān)于維生素D對(duì)AITD發(fā)病率的影響,一些研究結(jié)果仍相互矛盾[4,5]。本研究進(jìn)一步探討維生素D與HT的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2021-10至2022-05在我院內(nèi)分泌科就診的HT患者160例作為病例組,其中男38例,女122例;同時(shí)選取本院體檢中心健康體檢者160例作為對(duì)照組,其中男43例,女117例。病例組納入標(biāo)準(zhǔn):血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽(yáng)性,結(jié)合甲狀腺B超有彌漫性改變,質(zhì)地韌,特別是伴峽部椎體葉腫大者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):TPOAb、TgAb均陰性,甲狀腺B超及甲狀腺功能正常,無(wú)甲狀腺疾病史。兩組均排除其他自身免疫性疾病史、研究期間的妊娠史,在采血前3個(gè)月服用免疫抑制藥、鈣或維生素 D補(bǔ)充劑史。病例組再分3組,就診時(shí)甲功正常(HT1組)68例,就診時(shí)甲功異常(包括甲減、亞臨床甲減、甲亢、亞臨床甲亢)(HT2組)50例,以及已接受左甲狀腺素或抗甲狀腺藥物治療(無(wú)論目前甲功是否正常)(HT3組)42例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 收集兩組一般資料,包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史。受試者清晨空腹抽取外周抗凝靜脈血5 ml,4 h內(nèi)分離血清,檢測(cè)儀器為 Roche Cobase 601 免疫分析儀,用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲功五項(xiàng),包括促甲狀腺素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4),以及25羥維生素D[25(OH)D]。化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定 TPOAb、TgAb。按內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南將25(OH)D<20 ng/mL定義為維生素D缺乏。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 各組在年齡、體重、吸煙史、BMI等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,HT2組和HT3組性別比例與HT1組和對(duì)照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 三組橋本氏甲狀腺炎患者與對(duì)照組的一般情況比較

2.2 甲狀腺功能、抗體情況及25(OH)D水平比較 病例組T3、T4、FT3、FT4較對(duì)照組明顯降低,TSH較對(duì)照組明顯升高,TPOAb和TGAb較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。病例組25(OH)D水平較對(duì)照組明顯降低,病例組維生素D缺乏率均高于對(duì)照組,其中HT2組和HT3組的維生素D的缺乏率略高于HT1組,但兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 三組橋本氏甲狀腺炎患者與對(duì)照組甲狀腺功能、抗體情況及25(OH)D水平比較

2.3 Logistic回歸分析 矯正了性別、吸煙史、年齡、BMI,以25(OH)D為因變量,T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb為自變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示,25(OH)D與三組T3、T4、FT3、FT4無(wú)明顯相關(guān)性,與HT2組和HT3組TSH呈弱負(fù)相關(guān),與三組TPOAb、TgAb明顯負(fù)相關(guān)(表3)。

表3 三組橋本氏甲狀腺炎患者25(OH)D與相關(guān)因素的logistic回歸分析

3 討 論

HT是一種常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病,占所有甲狀腺疾病的20%～30%,也是原發(fā)性甲減最主要的病因,特征為甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生。維生素D的主要作用是調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝,參與骨骼和牙齒的正常生長(zhǎng)發(fā)育,25(OH)D是維生素D在人體內(nèi)的生物活性形式,近些年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),維生素D有許多骨外的作用,如具有抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)并增強(qiáng)先天性免疫應(yīng)答的作用[6],維生素D缺乏對(duì)HT發(fā)病有一定影響[7]。體內(nèi)維生素D受多種因素影響,如季節(jié)、日曬、活動(dòng)量、性別、年齡、BMI、吸煙等,本研究選擇2021-10至2022-05的病例,避開(kāi)了夏季,并匹配了年齡、BMI、吸煙與否,以減少影響因素。研究發(fā)現(xiàn),女性HT患者人數(shù)多于男性,甲狀腺功能異常比例高于男性,與文獻(xiàn)[2]結(jié)果相符,同樣在維生素D缺乏的人群中女性占比高[7],兩者可能有關(guān)聯(lián)。三組HT病例組無(wú)論甲狀腺功能狀態(tài)如何,維生素D水平明顯低于普通人群,與相關(guān)研究一致[8,9]。維生素D是通過(guò)抑制HT免疫反應(yīng)的多個(gè)過(guò)程來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用的,有研究表明,甲狀腺組織中存在維生素D受體,25(OH)D與甲狀腺內(nèi)維生素D受體結(jié)合后可作用于體內(nèi)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)自身免疫,免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞均是活性維生素D的作用靶點(diǎn),其中以DC為主。當(dāng)體內(nèi)25(OH)D充足時(shí),能抑制DC成熟和DC衍生細(xì)胞因子如il-12和il-23的產(chǎn)生,促使T細(xì)胞向Th2表型分化;當(dāng)體內(nèi)25(OH)D缺乏時(shí),這種抑制作用減弱,T細(xì)胞以Th1表型為優(yōu)勢(shì)分化,Th1與B細(xì)胞共同浸潤(rùn)甲狀腺內(nèi)部造成甲狀腺破壞[10],促進(jìn)自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。維生素D通過(guò)抑制Th1的活性,使其產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-17減少,這些細(xì)胞因子是促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)、導(dǎo)致甲狀腺組織破壞的部分原因,研究發(fā)現(xiàn),維生素D受體基因多態(tài)性也參與了HT的發(fā)病機(jī)制[11],維生素D缺乏癥目前已被認(rèn)為是HT的環(huán)境觸發(fā)因素[12,13]。

本研究顯示,25(OH)D與HT患者的T3、T4、FT3、FT4無(wú)明顯相關(guān)性,這與Cvek等[14]的研究結(jié)果相似,但與HT2組和HT3組的TSH呈弱負(fù)相關(guān),與三病例組的TPOAb、TgAb明顯負(fù)相關(guān),提示維生素D缺乏與甲狀腺自身免疫性疾病的免疫損傷嚴(yán)重程度有直接關(guān)聯(lián),與Dabeer等[8]的研究符合,與甲狀腺功能減退也有一定的關(guān)系,這與文獻(xiàn)[8,15]研究結(jié)果一致。

綜上,維生素D缺乏與HT的發(fā)生發(fā)展相關(guān),在25(OH)D處于低水平時(shí),補(bǔ)充維生素D可能有預(yù)防HT的作用。對(duì)HT伴維生素D缺乏的患者,尤其是女性,同時(shí)補(bǔ)充維生素D可能會(huì)緩解癥狀,延緩進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外已有一些研究證實(shí),補(bǔ)充維生素D對(duì)HT的治療有益[16,17]。此次研究樣本量較小,需進(jìn)一步進(jìn)行大型前瞻性干預(yù)試驗(yàn),以更好地闡明補(bǔ)充維生素D在HT的預(yù)防和治療中的作用。