閆 諾,馬玉倩,于艷宏,周文昱 綜述 李 宏 審校

睡眠對(duì)許多重要的生理功能調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用,包括能量保存、腦廢物清除、認(rèn)知、記憶和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。研究表明,長(zhǎng)期睡眠不足或睡眠質(zhì)量下降可嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、身心健康和社會(huì)功能[1]。失眠是最常見(jiàn)的睡眠障礙。慢性失眠是指每周至少發(fā)生3次,持續(xù)3個(gè)月以上的失眠,且伴有日間功能損害,須排除精神疾病、軀體疾病、藥物使用或其他睡眠疾病所引發(fā)的失眠[2]。慢性失眠的患病率為2%～10%[3],約占失眠患者的15%[3],它已被確定為引起公眾健康關(guān)注的一個(gè)關(guān)鍵且日益嚴(yán)重的慢性病。

目前認(rèn)知行為治療被推薦為一線治療方法,但是其實(shí)施通常受到很多限制。雖然藥物治療廣泛使用可產(chǎn)生依賴(lài)性、耐受性及其他全身不良反應(yīng)等,且很難治愈,但由于使用方便,故仍以藥物為主[4]。經(jīng)典的催眠藥都作用于γ-氨基丁酸A型受體,介導(dǎo)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制,并改善睡眠相關(guān)問(wèn)題。然而,這些藥物會(huì)降低非快速眼動(dòng)期(nonrapid eye movement,NREM)睡眠的深度,因此不能模擬生理睡眠。此外,這些“催眠藥”與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙有關(guān)。根據(jù)歐洲失眠癥診斷和治療指南,其他催眠藥,如抗組胺藥、抗精神病藥和褪黑激素,由于有不良反應(yīng),不推薦用于失眠癥治療。目前催眠藥治療失眠存在缺陷的主要原因是其介導(dǎo)的睡眠并非真正意義上的生理性睡眠,缺乏應(yīng)有的睡眠節(jié)律。理想的催眠藥應(yīng)有效縮短睡眠潛伏期,增加睡眠時(shí)間,穩(wěn)定睡眠結(jié)構(gòu),保證睡眠深度。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥,具有鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感、抗焦慮、降低譫妄、抗炎和重要臟器保護(hù)等作用,故廣泛用于圍手術(shù)期和ICU患者的鎮(zhèn)靜。與其他鎮(zhèn)靜藥物相比,右美托咪定具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),可激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路,使患者維持自然睡眠狀態(tài),可被外來(lái)刺激和語(yǔ)言喚醒,且對(duì)呼吸抑制小,并穩(wěn)定心肺狀態(tài)[5]。近年來(lái)隨著麻醉治療學(xué)的發(fā)展,右美托咪定越來(lái)越多地用于慢性失眠的治療。本文就右美托咪定治療慢性失眠的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 改善睡眠質(zhì)量的機(jī)制

1.1 神經(jīng)保護(hù)作用 長(zhǎng)期睡眠不足或睡眠質(zhì)量下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和相關(guān)廢物在大腦中積累[6]。多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,右美托咪定可以減弱神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善神經(jīng)退行性損傷從而保護(hù)神經(jīng)[7]。此外,類(lèi)淋巴系統(tǒng)是一種腦脊液-間質(zhì)液交換系統(tǒng),依賴(lài)于通常在星形膠質(zhì)細(xì)胞末端極化的水通道蛋白-4,其可清除大腦的異常蛋白(如β-淀粉樣蛋白)和代謝產(chǎn)物(如乳酸)[8]。去甲腎上腺素是調(diào)節(jié)淋巴系統(tǒng)功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),右美托咪定可以減少去甲腎上腺素釋放,使間隙(細(xì)胞外)空間的體積顯著減少,允許水流通過(guò)它們,從而增加清除大腦中廢物的速率[9]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),右美托咪定可通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡系統(tǒng)和抗凋亡系統(tǒng)、氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡,以及抑制大腦皮質(zhì)谷氨酸鹽的釋放和基因表達(dá)等多種途徑來(lái)發(fā)揮腦保護(hù)作用。已證實(shí)慢性失眠患者中存在著腦鐵代謝紊亂[10]。最近的實(shí)驗(yàn)顯示,可以通過(guò)維持腦鐵穩(wěn)態(tài),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損傷,從而達(dá)到阻止神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[11]。右美托咪定抗氧化保護(hù)作用可能與它的分子調(diào)節(jié)作用有關(guān),即通過(guò)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)來(lái)阻止鐵死亡從而減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損害[12]。

1.2 有助于恢復(fù)睡眠穩(wěn)態(tài) 右美托咪定可降低大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下覺(jué)醒系統(tǒng)中c-Fos蛋白的表達(dá),同時(shí)增加腹外側(cè)視前核神經(jīng)元中c-Fos蛋白的表達(dá),這與生理性睡眠相比,在定量與定性上均高度相似,且腦功能磁共振測(cè)試也顯示服用右美托咪定后血氧水平依賴(lài)信號(hào)改變與生理性睡眠相似,表明右美托咪定可以通過(guò)刺激促睡眠核和抑制促醒區(qū)域來(lái)誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和催眠作用。

右美托咪定可以減少睡眠-覺(jué)醒過(guò)渡和增加長(zhǎng)期NREM睡眠,同時(shí)減少短期清醒。右美托咪定還增加了NREM睡眠的腦電圖譜中的delta功率,NREM 睡眠期間的delta活動(dòng)不僅是 NREM睡眠的標(biāo)志,而且還反映了睡眠的深度[13]。右美托咪定增加的delta密度主要集中在 1.75～3.25 Hz的頻率范圍內(nèi),而經(jīng)典的安眠藥地西泮則降低了大部分的delta密度譜,特別是在 1.25～4.0 Hz的頻率范圍內(nèi)。此外,經(jīng)典催眠藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是殘留的“宿醉”效應(yīng),如嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能受損,而右美托咪定似乎不會(huì)影響喚醒質(zhì)量,可能與此有關(guān)。

經(jīng)典的催眠藥常會(huì)降低睡眠深度,尤其是NREM睡眠中的 delta 活動(dòng)。然而,右美托咪定誘導(dǎo)的睡眠增加了δ譜并促進(jìn)了睡眠深度。睡眠深度對(duì)于維持大腦功能至關(guān)重要,如消除代謝廢物、促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶、改善認(rèn)知功能以及有助于身體損傷的恢復(fù)。慢波睡眠(深度 NREM 睡眠)中斷會(huì)增加腦脊液β淀粉樣蛋白水平,這是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的早期和必要步驟。右美托咪定誘導(dǎo)的睡眠與睡眠剝奪后的睡眠反彈非常相似,兩者都具有δ譜的增加。右美托咪定可以促進(jìn)仿生 N3 睡眠(慢波睡眠)。

2 臨床應(yīng)用效果

經(jīng)常碰到一些患者,他們?cè)陂T(mén)診體驗(yàn)了無(wú)痛舒適化診療之后經(jīng)常問(wèn)麻醉醫(yī)師,是否可以使用麻醉藥物治療失眠,這為失眠的治療帶來(lái)了新的思路。現(xiàn)在麻醉藥物治療失眠已經(jīng)逐漸被認(rèn)可。右美托咪定誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用類(lèi)似于睡眠剝奪后的恢復(fù)睡眠,可修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷。右美托咪定是具有巨大潛力的抗失眠藥。

2.1 麻醉誘導(dǎo)睡眠平衡術(shù) 該方法是通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的微量泵泵注藥物形式來(lái)作用于患者中樞神經(jīng),對(duì)患者腦皮質(zhì)過(guò)度覺(jué)醒水平起到較好的降低作用,從而改善患者睡眠情況的一種方法,其用于穩(wěn)定患者睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)功能及緩解患者失眠癥狀具有較好的臨床價(jià)值[14]。葉偉標(biāo)等[15]對(duì)慢性失眠患者采用連續(xù)7 d給予右美托咪定微量泵輸注治療,每晚22點(diǎn)開(kāi)始,右美托咪定初始劑量為1.0 μg/(kg·h),持續(xù)10 min,然后改維持劑量0.2～0.7 μg/(kg·h),持續(xù)輸注到次日凌晨6點(diǎn)共8 h,結(jié)果顯示右美托咪定睡眠改善效果顯著,治療后第1天有效率96.7%,第7天有效率仍然達(dá)到93.3%。治療后患者里茲睡眠問(wèn)卷(Leeds sleep evaluation questionnaire,LESQ)總評(píng)分增加顯著,說(shuō)明患者的睡眠情況得到明顯改善。代鎮(zhèn)等[16]給予老年頑固性失眠患者右美托咪定誘導(dǎo)劑量0.5～1.0 μg/(kg·h),10 min輸注完畢,然后維持劑量調(diào)整為0.2～0.7 μg/(kg·h)。每次治療時(shí)間為1 h,每天晚上治療1次,連續(xù)治療3 d為一療程,共治療3個(gè)療程,結(jié)果睡眠質(zhì)量評(píng)分得到明顯改善。可見(jiàn)慢性失眠癥患者在采用其他藥物和方法治療無(wú)效時(shí),右美托咪定是一個(gè)不錯(cuò)的推薦,但以上兩項(xiàng)研究樣本量均較小,且治療時(shí)間與隨防時(shí)間均有限,尚缺乏遠(yuǎn)期療效的觀察。

2.2 患者自控睡眠 An團(tuán)隊(duì)[17]對(duì)15例慢性失眠患者滴注右美托咪定,基礎(chǔ)速率為0.1 ml/h(0.4 μg/h),推注劑量為 2.5 ml(10 μg),根據(jù)麻醉恢復(fù)室中生成的右美托咪定數(shù)據(jù),有10 min的鎖定間隔,負(fù)荷劑量是睡眠劑量的25%。若要睡眠,患者可以按下手持設(shè)備上的按鈕,向控制注射器驅(qū)動(dòng)器的微處理器發(fā)送信號(hào),后者可輸送預(yù)定劑量的右美托咪定。此外,患者自控睡眠(patient-controlled sleep,PCSL)設(shè)備使患者能夠在夜間醒來(lái)時(shí)通過(guò)按下按鈕進(jìn)行自我管理。6個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)PCSL可以改善12例慢性失眠患者治療后即刻對(duì)睡眠的主觀評(píng)價(jià), 12例中有7例在隨訪中取得了持續(xù)改善的睡眠質(zhì)量,該研究初步探索了右美托咪定治療慢性失眠癥的遠(yuǎn)期療效。采用患者自控鎮(zhèn)痛(patint-controlled analgesia,PCA)技術(shù),讓患者在夜間睡眠障礙時(shí)可通過(guò)自己按壓自控泵,將安全劑量的右美托咪定泵入靜脈內(nèi),達(dá)到誘導(dǎo)睡眠效果。PCSL理論就此誕生,指當(dāng)患者想要睡覺(jué)時(shí),通過(guò)自行按壓自控裝置給藥鍵,按醫(yī)務(wù)人員預(yù)先設(shè)定參數(shù)注入藥物,從而誘導(dǎo)和維持睡眠,該技術(shù)的發(fā)明和右美托咪定的使用為慢性失眠患者提供了潛在的解決方案,這是失眠治療史上一個(gè)里程碑性的進(jìn)展[8]。

總之,右美托咪定治療為慢性失眠癥患者提供了一個(gè)安全、有效的治療方案選擇。但目前樣本量偏小,給藥方法和劑量不一致,臨床觀察時(shí)間短,尚缺乏遠(yuǎn)期療效的觀察。因此在未來(lái)研究中,擴(kuò)大樣本量、觀察遠(yuǎn)期臨床療效以及評(píng)價(jià)最佳治療次數(shù)、藥物劑量及治療時(shí)間點(diǎn)還有待于進(jìn)一步探討。此外,還需進(jìn)一步研究來(lái)探討右美托咪定改善慢性失眠患者睡眠的分子生物學(xué)機(jī)制,且長(zhǎng)期使用右美托咪定的安全性也需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步觀察。