成孝林,袁 文

(1.鹽城市第四人民醫(yī)院藥劑科,江蘇 鹽城 224003; 2.鹽城市第四人民醫(yī)院神經(jīng)科,江蘇 鹽城 224003)

癲癇是一種以反復(fù)發(fā)作為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,需要長期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)治療;然而,AED的長期治療會導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列不良反應(yīng),降低生活質(zhì)量,增加患者及其家人的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。約2/3的新診斷癲癇患者使用AED治療后癲癇發(fā)作可得到有效控制,但實際臨床中的關(guān)鍵問題是何時停止藥物治療,以及預(yù)防停藥相關(guān)的癲癇復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)[2]。有指南建議,在至少2年的癲癇發(fā)作控制之后,才可以考慮停止AED治療[3]。癲癇患者是否應(yīng)該盡可能長時間地使用AED治療既往未達成共識[4-5]。針對獲得長期(至少1年)癲癇控制患者的研究結(jié)果表明,16.0%～40.2%的患者停用AED后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6]。在以成年患者為研究對象的研究中發(fā)現(xiàn),至少緩解2年后退出AED治療的患者的復(fù)發(fā)率仍然高于繼續(xù)接受AED治療的患者[7]。有研究者將停藥前較長的無癲癇發(fā)作期(≥3年)作為持續(xù)癲癇發(fā)作緩解的預(yù)后因素[8]。但其研究大多以歐美人群為研究對象,在我國人群中,尤其是在成人患者中,局灶性癲癇的最佳停藥時間仍不清楚。為了確定AED停藥的最佳時機,本研究分析影響成年局灶性癲癇患者停用AED 2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險及相關(guān)危險因素,以期為臨床合理用藥提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2015年1月至2020年1月我院收治的108例成年局灶性癲癇患者為研究對象,其中男性69例,女性39例;年齡18～32歲,平均年齡(23.6±5.2)歲;患者至少2年無癲癇發(fā)作。符合條件的患者來自我院癲癇隨訪登記數(shù)據(jù)庫,該數(shù)據(jù)庫包含詳細的人口學(xué)統(tǒng)計信息、臨床治療信息和AED處方。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2017年分類診斷為局灶性癲癇;(2)患者確診時≥16歲;(3)接受AED治療,連續(xù)2年以上無癲癇發(fā)作;(4)進行了腦斷層掃描/磁共振成像掃描和至少1次腦電檢查;(5)隨訪至癲癇復(fù)發(fā)或至少1年不改變用藥方案(未停藥組)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并倫諾克斯-加斯托綜合征,或兒童或青少年起病的特發(fā)性局灶性癲癇者;(2)治療依從性差(實際劑量為≤處方劑量的80%)或迅速停止治療(停藥時間<3個月)者;(3)合并嚴(yán)重的肝、腎、心及肺功能障礙者;(4)有癲癇手術(shù)史或迷走神經(jīng)刺激史者;(5)合并精神分裂癥或心理性非癲癇發(fā)作病史者;(6)因不良反應(yīng)、經(jīng)濟因素、妊娠或任何其他個人因素而減少用藥者。本研究通過我院倫理委員會審查通過(倫理批號:YSYLI2022004)。

1.2 AED停藥程序、患者分組和隨訪

退出AED治療的定義為逐漸減少AED的劑量(至少在3個月內(nèi)),最終目標(biāo)為結(jié)束藥物治療,但不包括因藥品不良反應(yīng)、經(jīng)濟因素、妊娠或任何其他個人原因而導(dǎo)致的劑量減少。停用或繼續(xù)服用AED的決定由患者或法定監(jiān)護人在聽取了專業(yè)意見后自行做出。對患者進行電話隨訪和門診隨訪,隨訪期間若有1次癲癇發(fā)作,即認為癲癇復(fù)發(fā),并進行相應(yīng)處理。根據(jù)患者是否出現(xiàn)復(fù)發(fā),將患者分為復(fù)發(fā)組(n=39)和非復(fù)發(fā)組(n=69)。停止AED治療的患者在停藥后第1年每3個月隨訪1次,此后每6～12個月隨訪1次,而繼續(xù)治療的患者每隔3～6個月隨訪1次。對所有參與者進行隨訪,直至癲癇復(fù)發(fā)、停止目前的抗癲癇治療或2021年7月31日,最短隨訪期為1年。

1.3 觀察指標(biāo)

納入的主要人口統(tǒng)計學(xué)和臨床變量,包括性別、年齡、癲癇起病年齡、癲癇發(fā)作持續(xù)時間(從首次發(fā)作至納入前最后1次發(fā)作)、癲癇家族史(一級親屬)、首次治療起效時間(定義為開始進行抗癲癇治療至癲癇發(fā)作得到控制前的最后1次發(fā)作之間的時間,根據(jù)Brodie等[9]的分類,分為≤6個月或>6個月)、發(fā)作頻率(定義為實現(xiàn)發(fā)作控制之前第1次和最后1次發(fā)作之間的平均發(fā)作頻率,并分為≤4次/月或>4次/月、神經(jīng)體格檢查、癲癇類型(分為癥狀性或隱源性局灶性癲癇)、腦電圖結(jié)果(特征形態(tài),通常包括棘波、尖波和多棘波)和神經(jīng)成像檢查(頭部磁共振成像或CT掃描)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。隨訪終點為癲癇復(fù)發(fā)(定義為無明顯誘因的癲癇復(fù)發(fā))。采用χ2檢驗或Fisher’s精確異質(zhì)性檢驗進行單變量分析,比較復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者的基線特征。復(fù)發(fā)風(fēng)險比較采用Kaplan-Meier方法和Logistic檢驗。所有變量作為潛在混雜因素進入Cox比例風(fēng)險回歸模型,計算危險比(HR)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 撤藥后至停藥第1年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況

108例患者中,39例出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中8例在藥物減停過程中發(fā)生,31例在完全停藥之后出現(xiàn)。出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者繼續(xù)或重新給予AED治療。處方藥物主要有丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平及托吡酯,也有少量使用的苯妥英鈉、苯巴比妥等。

2.2 癲癇患者的累積復(fù)發(fā)曲線

Kaplan-Meier生存曲線顯示,AED停藥后12、24、36、48、60、72和84個月的復(fù)發(fā)概率分別為24.0%、20.4%、8.3%、2.7%、4.6%、0.97%和0.98%。大部分復(fù)發(fā)發(fā)生于停藥后24個月內(nèi),尤其是停藥后12個月內(nèi)。在最初的24個月后,癲癇復(fù)發(fā)的可能性下降,尤其是60個月后,癲癇復(fù)發(fā)率<1%,呈極低的水平曲線,僅2例患者分別在64個月和84個月時復(fù)發(fā)。此外,AED停藥12、24、36、48和60個月癲癇復(fù)發(fā)的累積概率分別為24.0%、41.3%、48.4%、51.1%和56.9%。癲癇患者的累積復(fù)發(fā)曲線見圖1。

圖1 癲癇患者的累積復(fù)發(fā)曲線Fig 1 Curve of cumulative recurrence of patients with epilepsy

2.3 影響患者癲癇復(fù)發(fā)的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn),性別、癲癇病程、發(fā)作頻率、AED用藥方式、減藥持續(xù)時間和減藥前腦電圖表現(xiàn)是影響患者癲癇復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05),見表1。

表1 影響患者癲癇復(fù)發(fā)的單因素分析Tab 1 Analysis on single factor affecting epilepsy recurrence

2.4 影響患者癲癇復(fù)發(fā)的多因素分析

將單因素分析中有意義的指標(biāo)(性別、癲癇病程、發(fā)作頻率、AED用藥方式、減藥持續(xù)時間和減藥前腦電圖表現(xiàn))全部納入多因素分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),性別、腦電圖異常、發(fā)作頻率>4次/月、減藥持續(xù)時間≤6個月和AED聯(lián)合應(yīng)用為影響癲癇復(fù)發(fā)的獨立性危險因素(P<0.05),見表2。

表2 影響患者癲癇復(fù)發(fā)的多因素分析Tab 2 Analysis on multiple factor affecting epilepsy recurrence

2.5 腦電圖特征

39例患者中,23例腦電圖表現(xiàn)正常;12例腦電圖表現(xiàn)為尖波、棘慢波,部分患者同時伴有θ、δ波;4例腦電圖表現(xiàn)為慢波,中低幅θ、δ波。

3 討論

本研究中,成人局灶性癲癇患者的復(fù)發(fā)率為36.11%。此外,本研究中,AED停藥后1、2、3、4和5年的累積復(fù)發(fā)風(fēng)險分別為24.0%、41.3%、48.4%、51.1%和56.9%。一項薈萃分析結(jié)果顯示,AED停藥后1年的平均累積復(fù)發(fā)風(fēng)險為22.1%,2年為27.5%,3年或4年為33.7%,5年或更長時間為27.2%[10]。本研究中的復(fù)發(fā)風(fēng)險與上述文獻相近。

有研究結(jié)果顯示,在AED停藥前較長的無癲癇發(fā)作時間并不能降低緩解至少2年的成年患者停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[11-12]。一項前瞻性觀察研究結(jié)果表明,與早期戒斷(1～3年無癲癇發(fā)作)相比,延遲戒斷(3年以上無癲癇發(fā)作)并不能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[13]。然而,有研究得出了相反的結(jié)果。1991年,英國醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)AED停藥研究小組報告的一項大型隨機試驗結(jié)果表明,在成年患者中,停藥前較長的無癲癇發(fā)作時間是復(fù)發(fā)風(fēng)險的保護因素[14]。在一項針對兒童的研究中,持續(xù)較長時間的活動性癲癇只被確定為復(fù)發(fā)的1個重要風(fēng)險因素[15]。對于成人癲癇患者,只有一項研究結(jié)果表明,持續(xù)較長時間的活動性癲癇會增加癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險,但在多變量分析中并不顯著[16]。本研究多變量分析結(jié)果表明,快速戒斷并不會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。意大利抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表的AED停藥指南建議[17],應(yīng)鼓勵緩慢停藥,并根據(jù)患者的需要和偏好調(diào)整逐漸停藥的持續(xù)時間。以前被確定為成人患者戒斷后復(fù)發(fā)的危險因素是繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作、綜合療法、異常的神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、智力低下以及戒斷時腦電圖的癲癇樣異常[18]。此外,癥狀性癲癇綜合征、停藥時年齡較大等參數(shù)也被認為是癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[11]。然而,在本研究中,上述因素并未被證實與復(fù)發(fā)率顯著相關(guān),可能是因為本研究只納入了成人局灶性癲癇患者。

綜上所述,成年局灶性癲癇患者停藥24個月內(nèi)為癲癇復(fù)發(fā)的高危期,停藥60個月以上癲癇復(fù)發(fā)率<1%。對于成年局灶性癲癇患者,性別、腦電圖異常、發(fā)作頻率>4次/月、減藥持續(xù)時間≤6個月和AED聯(lián)合應(yīng)用為復(fù)發(fā)的獨立性危險因素。