蘇文星 黃彪 張舒羽 余道江

1 成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，核工業(yè)四一六醫(yī)院整形燒傷科，成都 610051；2 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究室，成都 610041

瘢痕疙瘩是一種纖維增生性疾病，通常由傷口愈合異常引起，常見誘因包括手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、痤瘡、昆蟲叮咬和疫苗接種等。極少數(shù)情況下，瘢痕疙瘩也可能會自發(fā)形成，通常發(fā)生在皮膚張力較高的部位，如胸骨前區(qū)、背部和頸后部[1]。瘢痕疙瘩的特征是成纖維細(xì)胞和膠原蛋白形成增加，新生血管生長，并存在大量上調(diào)的促炎細(xì)胞因子，但其形成機(jī)制尚不明確。瘢痕疙瘩在非洲、亞洲和西班牙裔的深色人種中發(fā)病率最高[2]。瘢痕疙瘩除了給患者帶來美容方面的困擾，有時也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)灼熱、疼痛、瘙癢、活動受限和感覺過敏等癥狀。Balci 等[3]的研究結(jié)果顯示，有瘢痕疙瘩的患者的生活質(zhì)量水平甚至與銀屑病患者相同。由于瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，治療瘢痕疙瘩非常困難，單純手術(shù)切除后其復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～100%，甚至可能會導(dǎo)致比以前更嚴(yán)重的瘢痕[4]。近年來，隨著核醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，手術(shù)切除瘢痕疙瘩聯(lián)合術(shù)后輔助近距離放療取得了較為顯著的療效，大大降低了瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率。我們就目前主要的幾種近距離放療方案現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射治療現(xiàn)狀

雖然手術(shù)切除是最為直接有效的治療瘢痕疙瘩的方法，但復(fù)發(fā)率高。因此，手術(shù)切除后適當(dāng)?shù)妮o助治療是必不可少的。Gold 等[5]的研究結(jié)果顯示，手術(shù)切除瘢痕疙瘩后采用X 射線放療、電子束放療和近距離放療等手段，均有較好的療效。手術(shù)切除后再放療已成為治療瘢痕疙瘩最有效的方法，但放射類型、劑量、分割方式和間隔時間仍有爭議，原因是其生物有效劑量（biologically effective doses，BED）計算方程中使用的α/β 比值不同[6-8]。α/β 比值是間接反映組織對輻射的反應(yīng)的比率，反應(yīng)劇烈的組織比反應(yīng)緩慢的組織的α/β 比值更高[6]。Yossi 等[9]的研究結(jié)果顯示，相較于X 射線和電子束，近距離放療治療瘢痕疙瘩的療效分別提高了73.5%和55.0%，然而其復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此需要更大的樣本量進(jìn)行研究。

2 近距離放療

近距離放療是指在靶區(qū)內(nèi)或靶區(qū)旁放置放射源，采用電離輻射發(fā)射射線的方式進(jìn)行治療。目前臨床上常用的放射源主要有90Sr-90Y、32P 和192Ir。近距離放療的優(yōu)勢在于其能對靶區(qū)進(jìn)行更有針對性和更集中性的照射，且對鄰近組織的影響較小，在臨床上更容易實施。

2.1 90Sr-90Y 敷貼

90Sr-90Y 敷貼的原理是90Sr 在衰變過程中釋放出β 射線，其最大能量為0.546 MeV，衰變產(chǎn)物為90Y，90Y 衰變同樣可釋放出β 射線，其最大能量為2.27 MeV。因此，90Sr-90Y 敷貼起主要治療作用的核素為90Y。其優(yōu)勢是β 射線的侵襲深度較淺，80%的等劑量β 射線只穿透皮膚表面下2～3 mm[10-12]，不會對深部組織和鄰近器官產(chǎn)生損害。β 射線作用于瘢痕疙瘩中的成纖維細(xì)胞，可抑制酶的活性，使其發(fā)生變性，從而減少膠原蛋白的合成和沉積；還可抑制傷口處毛細(xì)血管增生，減少炎癥介質(zhì)的生成，有效防止瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。為獲得較為滿意的療效，放療時間的選擇尤為重要，術(shù)后24 h 內(nèi)，成纖維細(xì)胞的分裂、增殖處于最活躍的狀態(tài)。β 射線對細(xì)胞增殖周期中的G2 和M 期最為敏感，此時放療將殺死大部分細(xì)胞，使成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯減少，從而減少膠原蛋白的產(chǎn)生，抑制瘢痕疙瘩的形成[13]。Wagner 等[10]的研究結(jié)果顯示，90Sr-90Y 敷貼在術(shù)后48 h 內(nèi)開始應(yīng)用，中位劑量為14 （7.5～28.5） Gy，所有瘢痕疙瘩的無復(fù)發(fā)緩解率為80%，不同解剖區(qū)域的復(fù)發(fā)率有差異有統(tǒng)計學(xué)意義，面頸部瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率最低，胸部瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率最高。因此，對胸部瘢痕疙瘩增加輻射劑量或許是有必要的[10,14]。病因不同，復(fù)發(fā)率也不同，相較于手術(shù)或機(jī)械創(chuàng)傷，燒傷后瘢痕疙瘩的無復(fù)發(fā)緩解率更低[10]。Viani 等[12]使用90Sr-90Y 敷貼進(jìn)行近距離放療，總劑量為20 Gy，分10 次進(jìn)行，結(jié)果顯示，所有瘢痕疙瘩的無復(fù)發(fā)緩解率為87.6%，但其認(rèn)為手術(shù)切除后是否在24 h內(nèi)開始放療對治療結(jié)果并不重要；多因素分析結(jié)果顯示，長徑＞5 cm、燒傷和既往治療是瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的預(yù)后因素。曲安奈德和5-氟尿嘧啶注射聯(lián)合90Sr-90Y 敷貼近距離放療可作為多發(fā)性微小初發(fā)瘢痕疙瘩的首選治療方法[15]。綜上所述，還需要進(jìn)行更多的研究，以確定治療瘢痕疙瘩的合適的放療方案及達(dá)到更高的治愈率。此外，還必須考慮輻射不良反應(yīng)和患者對治療結(jié)果的滿意度，今后應(yīng)建立統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)[11]。

2.2 32P 敷貼

32P 是一種放射性核素，其特點是可單純發(fā)射β 射線，在人體組織中的射程僅為3～8 mm，物理半衰期為14.26 d。由于其放射范圍較小，僅對病變部位起治療作用，不會對周圍健康組織造成損害，故安全性較高。與90Sr-90Y 敷貼類似，32P 釋放的β 射線可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，影響瘢痕組織再生；還可促使成纖維細(xì)胞退化，抑制膠原蛋白合成并加速原有膠原蛋白代謝，導(dǎo)致瘢痕組織扁平和軟化[16-17]。Vivante 等[18]報道了1 例32P 敷貼成功治療6 處瘢痕疙瘩病灶的案例，2 個月后患者總的癥狀緩解，其他尚未完全緩解病灶的體積也正在縮小，且治療所導(dǎo)致的紅斑和色素沉著也逐漸好轉(zhuǎn)。Yan 等[19]的一項前瞻性研究評估了CO2激光聯(lián)合32P 敷貼治療頑固性瘢痕疙瘩的療效，結(jié)果顯示，所有受試者瘢痕疙瘩均被局部控制，并在2 年多的時間里沒有局部復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)率極低。這表明CO2激光聯(lián)合32P 敷貼治療頑固性瘢痕疙瘩似乎比任何單一模式的治療方案更有效，但仍需要大規(guī)模的研究去評估其有效性與實用性。

2.3 192Ir 后裝放療

192Ir 在衰變過程中產(chǎn)生的γ 射線能量為0.290～0.608 MeV，平均能量約為0.370 MeV。192Ir 后裝放療通常是在手術(shù)后傷口內(nèi)放置塑料管，再用皮下縫合線固定導(dǎo)管，最后將192Ir 源放入導(dǎo)管中[13]。192Ir 后裝放療分為低劑量率（low dose rate，LDR）和高劑量率（high dose rate，HDR）[20]。Arnault 等[21]對87 例瘢痕疙瘩患者術(shù)后進(jìn)行LDR192Ir 后裝放療，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率為23.6%，在這種放療模式中，患者需要被限制在涂有鉛的密室中長達(dá)64 h，且復(fù)發(fā)率較高，現(xiàn)已很少使用，而HDR192Ir 后裝放療可以在門診環(huán)境中進(jìn)行，近年來被廣泛使用。Guix 等[22]對169 例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行HDR192Ir 后裝放療，隨訪7 年后，僅有8 例瘢痕疙瘩患者復(fù)發(fā)，且全部患者未發(fā)現(xiàn)皮膚萎縮、皮膚纖維化等后遺癥。與LDR192Ir 后裝放療相比，HDR192Ir 后裝放療已被證明能更好地緩解瘢痕疙瘩的疼痛或瘙癢等癥狀[23]。手術(shù)切除聯(lián)合HDR192Ir 后裝放療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率大多在15%以下，放射總劑量為12～20 Gy，首次照射時間均在術(shù)后24 h 內(nèi)，其中療效最顯著（瘢痕疙瘩數(shù)＞10）的術(shù)后放療分割方案為6、4、4 Gy（復(fù)發(fā)率3%）和2×6 Gy（復(fù)發(fā)率3.1%），首次放療時間分別在6 h 和4 h 內(nèi)[13,21-25]。因此，首次放療的時間也是非常重要的，最好在術(shù)后6 h 內(nèi)。術(shù)后即刻輔助放療可以防止免疫細(xì)胞侵入和增殖到病變中，從而減少復(fù)發(fā)。綜上所述，在192Ir 后裝放療中，其HDR 模式的優(yōu)點是：無痛、易操作、經(jīng)濟(jì)；不需要住院或全身麻醉；能更好地緩解癥狀[13, 22, 24-25]。

3 優(yōu)缺點及療效

電子束放療的優(yōu)點為可以處理表面積較大的瘢痕，劑量輸出均勻；缺點為需要一個線性加速器，劑量測定復(fù)雜，不能處理曲面[26]。X 射線放療的優(yōu)點為價格低廉，劑量測定簡單；缺點為輸出劑量不均勻。近距離放療的優(yōu)點為可以用于不均勻的表面，對周圍正常組織的傷害小，達(dá)到同樣治療效果所需的放射劑量較低；缺點為需要在病灶內(nèi)插入導(dǎo)管，需要HDR 才能在短時間內(nèi)提供足夠劑量[26-27]?？傊?，無論選擇何種方式，術(shù)后輔助放療都是一種安全有效的治療方法。Shen 等[28]的研究結(jié)果顯示，放療間隔時間與患者的臨床結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，即間隔時間越長，效果越差。較短的時間間隔可以阻礙成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低復(fù)發(fā)率[6]。

Kal 和Veen[6]的研究結(jié)果顯示，手術(shù)結(jié)合近距離放療、電子束治療或X 射線治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率可降低10%～20%。與單純手術(shù)相比，術(shù)后放療復(fù)發(fā)率更低；與術(shù)后電子束放療和X 射線放療相比，術(shù)后近距離放療的復(fù)發(fā)率最低[7,29]。有研究者將劑量歸一化為BED，綜合考慮了輻射劑量和總體治療時間，結(jié)果顯示，術(shù)后2 d 內(nèi)給予30 Gy的BED 效果最佳[6-7]。Akinbiyi 等[30]的研究結(jié)果顯示，BED高則瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率低。而當(dāng)BED＞30 Gy 時，非復(fù)發(fā)率接近平臺期，臨床獲益有限，不良反應(yīng)更多[31]。有研究者推薦根據(jù)病灶部位選擇劑量和分割方式：5 Gy×4（BED=30 Gy）推薦用于前胸部、肩胛區(qū)、恥骨上區(qū)的瘢痕疙瘩；5 Gy×2（BED=15 Gy）推薦用于耳垂的瘢痕疙瘩；5 Gy×3（BED=22.5 Gy）推薦用于其他部位的瘢痕疙瘩[31-32]。雖然術(shù)后輔助放療的臨床效果和安全性已經(jīng)得到驗證，但總劑量和分割方式仍然沒有達(dá)成共識，需要進(jìn)行更多的前瞻性研究加以驗證。

4 不良反應(yīng)

放療的不良反應(yīng)通常與放射劑量有關(guān)，可分為急性放射性皮膚反應(yīng)和晚期并發(fā)癥。急性放射性皮膚反應(yīng)最早在瘢痕疙瘩治療后7 d 出現(xiàn)，包括水腫、壞死、潰瘍、脫皮、紅斑和色素改變，后兩者最為常見；晚期并發(fā)癥在放療后幾周出現(xiàn)，包括色素脫失、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和脫發(fā)。放療后使用潤膚劑和類固醇軟膏有助于減少不良反應(yīng)。Ogawa 等[33]的研究結(jié)果顯示，放療后癌變病例極少，不推薦對12 歲以下的患者和燒傷后增生性瘢痕的患者進(jìn)行放療。放療的精確度高且治療范圍小，但其致癌風(fēng)險尚不清楚，因為其潛伏期超過25 年[34]。為了減少瘢痕疙瘩放療后的致癌風(fēng)險，周圍正常組織（包括對輻射敏感的乳腺和甲狀腺組織）應(yīng)該得到充分的保護(hù)，且對18 歲以下的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[33]。

5 小結(jié)與展望

近距離放療作為瘢痕疙瘩手術(shù)切除后的輔助治療手段已被廣泛使用。相較于X 射線放療和電子束放療，近距離放療操作更簡便，復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)更少，值得臨床推廣應(yīng)用。然而，近距離放療瘢痕疙瘩的操作方案在各研究中不盡相同，缺乏規(guī)范的治療指南。因此，進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究去評估各種治療方案的臨床有效性和安全性，將有望為病理性瘢痕疙瘩患者帶來更好的治療方法。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 蘇文星負(fù)責(zé)綜述的撰寫；黃彪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理；張舒羽負(fù)責(zé)綜述的修改；余道江負(fù)責(zé)綜述的審閱與最終版本的修訂