龔 睿,朱珊珊,朱 益

0 引言

2008年,國際疼痛研究協(xié)會(Inernational Association for the Study of Pain,IASP)神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)將神經(jīng)病理性疼痛重新定義為由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛[1]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia,PHN)作為最常見的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征[2],是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[1],其特征是帶狀皰疹消退后持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的疼痛[3]。目前對于PHN的定義尚缺乏統(tǒng)一的標準,對帶狀皰疹消退后疼痛持續(xù)時間的界定不一[4-7]。而本文采取的定義為帶狀皰疹(Herpes zoster,HZ)皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上仍然存在的疼痛[8]。全球普通人群帶狀皰疹的發(fā)病率為3‰～5‰,約9%～34%的帶狀皰疹患者會發(fā)生PHN[4,8]。多數(shù)PHN患者表現(xiàn)為持續(xù)性的慢性疼痛,也可表現(xiàn)為疼痛緩解后反復(fù)發(fā)作[9]。前瞻性隊列研究表明,超過30%的PHN患者可經(jīng)歷持續(xù)1年以上的疼痛,而PHN的疼痛通常使人衰弱并嚴重地影響身體機能、心理健康和生活質(zhì)量[8]。因此,應(yīng)積極對PHN患者進行治療,減輕疼痛并改善患者的生存質(zhì)量。目前對于PHN的治療有多種方式,包括藥物治療[10]、介入治療[11]、針灸治療[12]、臭氧治療[13]等。后3種方式為侵入性操作,可獲得性和依從性較差,因而臨床使用受到一定程度的限制。目前,對于一般的PHN患者,仍以藥物治療為主要治療手段。

抗癲癇藥物加巴噴丁(Gabapentin,GBP)與普瑞巴林(Pregabalin,PGB)先后于2002年和2005年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于PHN的治療[14-15]。既往GBP或PGB單藥的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(Randomized controlled trials,RCTs)均顯示,GBP或PGB治療PHN的療效顯著,不良反應(yīng)小[16-17]。因而,此兩種藥物均被國內(nèi)外各大指南推薦作為一線藥物用于治療PHN[9,18-21]。既往PHN治療方案的系統(tǒng)評價顯示,加巴噴丁和普瑞巴林相對于安慰劑組可顯著改善PHN患者的疼痛[22]。在國內(nèi),丁藝等[23]報道了關(guān)于兩者療效比較的Meta分析,但此Meta分析中所納入的研究僅為小范圍的中國患者,結(jié)果顯示,PGB在治療PHN療效方面優(yōu)于GBP。而在國外,關(guān)于兩者療效的對比研究僅在小范圍的臨床研究中開展,且結(jié)果尚存在爭議[24-25],目前未見相關(guān)Meta分析發(fā)表。因此,本文對已有的相關(guān)臨床RCT或隊列研究進行了Meta分析及系統(tǒng)性地回顧,以期更全面地比較和了解PGB與GBP對PHN治療的療效,為臨床用藥的選擇提供更加有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT或隊列研究,能獲取全文者。

1.1.2 研究對象 符合《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[9]中的相關(guān)診斷標準,確診為PHN的患者;年齡、性別、時間未做限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組:接受PGB進行治療;對照組:接受GBP進行治療。

1.1.4 結(jié)局指標 ①終點平均疼痛評分的降低;②治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數(shù);③治療后疼痛評分較基線降低≥50%的天數(shù);④治療后的有效例數(shù);⑤終點時質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs);⑥不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

1.1.5 排除標準 綜述、個案報道、動物實驗、與主題關(guān)聯(lián)性不強、無法獲得全文、非PHN;主要結(jié)局指標未對療效進行描述以及試驗中存在對PGB和GBP治療PHN效果進行對比評價的影響因素的試驗。

1.2 文獻檢索策略 本文在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫內(nèi)進行檢索,檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建立至2021年6月,中文檢索詞為:帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛,普瑞巴林,加巴噴丁;英文檢索詞為postherpetic neuralgia ,pregabalin,gabapentin。從選定文章的參考文獻列表進行手動搜索,進一步增加相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻數(shù)量。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和納入文獻質(zhì)量評價 兩名研究者分別獨立對文獻進行檢索和篩選、對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取并對納入文獻進行質(zhì)量評價,匯總時交叉核對結(jié)果,如遇分歧,討論解決或由第3名研究者進行最后的確認。(1)文獻檢索和篩選步驟:①根據(jù)題目、摘要進行初步篩選,篩除明顯與主題關(guān)聯(lián)性不強的文獻;②對題目、摘要進行第2次篩選,挑選出根據(jù)摘要描述可獲得相關(guān)信息的文獻;③查找第2步中篩選出來的文獻的全文,閱讀全文并分析,納入合格文獻。(2)數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容:第一作者、發(fā)表年份、國家、時間、干預(yù)措施、疼痛評分工具、結(jié)局指標等。(3)納入文獻的質(zhì)量評價:RCT研究采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評價[26],它是根據(jù)隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報告及其他偏倚來源進行評價,結(jié)果分別采用高風(fēng)險、低風(fēng)險和不清楚對上述偏倚風(fēng)險進行評判,結(jié)果用Revman5.3軟件進行質(zhì)量評價。隊列研究用NOS量表從選擇、可比性、結(jié)局的評估3個方面進行質(zhì)量評價,結(jié)果以獲取“☆”的總個數(shù)來表示。每一項研究在“選擇”和“結(jié)局”上的每一個條目最多可以有1個“☆”。而在“可比性”上的條目最多可以有2個“☆”,如若“☆”≥5,則為高質(zhì)量文獻[27]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)指標 對所有納入文獻的數(shù)據(jù)結(jié)果分析采用Revman5.3軟件進行Meta分析。各統(tǒng)計學(xué)指標使用95%可信區(qū)間(95%CI)表示,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用卡方檢驗和I2檢驗來評估異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%,P<0.1表明異質(zhì)性明顯,則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若I2<50%,P>0.1表明異質(zhì)性不明顯,則采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖衡量所納入的文獻是否存在偏倚。對存在異質(zhì)性的結(jié)果進行敏感性分析,排除相關(guān)研究后,觀察合并結(jié)果的方向是否發(fā)生改變;如果合并結(jié)果的方向發(fā)生改變,則說明被排除研究的偏倚較大,此時應(yīng)謹慎解釋結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 對數(shù)據(jù)庫文獻進行檢索篩選后,排除重復(fù)、個案報道、動物實驗、資料不完整、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文及其他不符合要求的文獻后,共對63篇文獻進行全文閱讀和分析,最后共納入19篇文獻,包括16篇RCT研究,3篇隊列研究。具體文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 采用Revman 5.3軟件的Corchrane偏倚風(fēng)險評估工具對16篇RCTs進行質(zhì)量評價,結(jié)果見圖2。16篇研究均未發(fā)現(xiàn)“高”的風(fēng)險偏倚,數(shù)據(jù)呈現(xiàn)完整,選擇性報告為低風(fēng)險,15篇研究未描述方法的實施,16篇研究未描述是否對結(jié)局評價者實施盲法及其他偏倚,評估為不確定。3篇隊列研究采用NOS量表進行質(zhì)量評價,3篇隊列研究“☆”的數(shù)量均≥5,屬于高質(zhì)量文獻。結(jié)果見表2。

圖2 RCT研究的文獻質(zhì)量評價表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 終點平均疼痛評分的降低 16篇RCTs中16篇試驗均報告了終點時平均疼痛評分降低(圖3)。χ2檢驗(P<0.000 01)和I2檢驗(I2=100%)提示異質(zhì)性較大,應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,在終點平均疼痛評分的降低上,普瑞巴林組降低程度優(yōu)于加巴噴丁組,普瑞巴林組疼痛緩解程度優(yōu)于加巴噴丁組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-5.17,95%CI:-7.51～-2.82,P<0.000 01)。

3篇隊列研究均報告了終點平均疼痛評分降低(圖4),隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組終點平均疼痛評分降低程度優(yōu)于加巴噴丁組,普瑞巴林組疼痛緩解程度優(yōu)于加巴噴丁組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.38,95%CI:-1.83～-0.94,P<0.000 01)。

2.3.2 治療后的有效例數(shù) 納入的16篇RCTs中,7篇研究報告了治療后的有效例數(shù)(圖5)。χ2檢驗(P=0.43)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組在治療后有效例數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.32,95%CI:1.17～1.48,P<0.000 01)。使用普瑞巴林治療PHN的有效患者例數(shù)多于加巴噴丁組,即普瑞巴林緩解疼痛優(yōu)于加巴噴丁。

圖5 RCT研究中PGB和GBP治療后的有效例數(shù)

2.3.3 治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數(shù)和疼痛評分較基線降低≥50%的天數(shù) 納入的16篇RCTs中,3個研究報告了治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥30%以及≥50%的天數(shù)(圖6)。(1)χ2檢驗(P=0.96)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥30%的天數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.17,95%CI:1.00～1.37,P=0.05)。(2)χ2檢驗(P=0.98)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥50%的天數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.36,95%CI:1.08～1.71,P=0.008)。

圖6 PGB和GBP治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數(shù)和疼痛評分較基線降低≥50%的天數(shù)

2.3.4 終點時質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs) 納入的16篇RCTs中,3篇研究報告了終點時QALYs(圖7)。χ2檢驗(P<0.000 01)和I2檢驗(I2=100%)提示異質(zhì)性較大,應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在終點時QALYs差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.00,95%CI:0.00～0.01,P=0.54)。

圖7 PGB和GBP治療后質(zhì)量調(diào)整生命年

2.3.5 不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù) 納入的16篇RCTs中,5篇報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況,在統(tǒng)計的不良反應(yīng)發(fā)生種類上,最常見的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡和水腫,分別對這不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行分析(圖8)。(1)χ2檢驗(P=0.15)和I2檢驗(I2=43%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,頭暈的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.71,95%CI:0.42～1.20,P=0.20)。(2)χ2檢驗(P=0.57)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,嗜睡的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.63,95%CI:0.41～0.96,P=0.03)。表明使用普瑞巴林后發(fā)生嗜睡的不良反應(yīng)例數(shù)少于使用加巴噴丁者。(3)χ2檢驗(P=0.49)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,水腫的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.74,95%CI:0.19～2.88,P=0.67)。

圖8 RCT研究中PGB和GBP治療后出現(xiàn)頭暈、嗜睡、水腫的例數(shù)

納入的3篇隊列研究中,2篇隊列研究報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況,在統(tǒng)計的不良反應(yīng)的發(fā)生種類上,最常見的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡和水腫,分別對這3種不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行分析(圖9)。(1)χ2檢驗(P=0.62)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,頭暈的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.57,95%CI:0.74～3.33,P=0.24)。(2)χ2檢驗(P=0.42)和I2檢驗(I2=0%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,嗜睡的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.01,95%CI:0.58～1.76,P=0.97)。(3)χ2檢驗(P=0.18)和I2檢驗(I2=43%)提示異質(zhì)性較小,應(yīng)采用固定效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,水腫的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.11,95%CI:0.57～2.16,P=0.75)。

圖9 隊列研究中PGB和GBP治療后出現(xiàn)頭暈、嗜睡、水腫的例數(shù)

2.5 偏倚分析 對納入的16篇RCTs的主要結(jié)局指標做漏斗圖,分析發(fā)表偏倚情況。如圖10所示,為較對稱的漏斗圖,提示所納入研究的偏倚較小。

圖10 RCT研究終點時PGB和GBP治療后平均疼痛評分降低的漏斗圖

2.6 敏感性分析 16篇RCTs的主要結(jié)局指標-平均疼痛評分的降低中,16篇研究存在異質(zhì)性(I2=100%,P<0.000 01)。對其中4篇以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)做出的模型模擬出的隨機對照試驗進行排除,剩余12篇研究仍存在異質(zhì)性(I2=66%,P<0.000 8)。結(jié)果見圖11。

圖11 排除相關(guān)文獻后的異質(zhì)性分析

3 討論

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛,PHN治療的目的是盡早有效地控制疼痛,緩解伴隨的睡眠和情感障礙,提高生活質(zhì)量。PHN的治療原則是盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療,許多患者的治療可能是一個長期持續(xù)的過程[9]。針對PHN的治療,藥物治療是基礎(chǔ),普瑞巴林和加巴噴丁是FDA批準用于治療PHN的一線口服藥物,亦被國內(nèi)外各大指南作為一線藥物推薦用于治療PHN[9,18-21]。PHN的發(fā)生機制目前不明確,可能與中樞敏化[46]、外周敏化[47]、炎性反應(yīng)[48]以及離子通道[49]的改變,尤其是鈣離子通道有關(guān),神經(jīng)損傷或病變導(dǎo)致通道異常開放,從而使鈣離子大量內(nèi)流,鈣離子依賴的神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放,因而導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮,進而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。而PGB和GBP均是與γ-氨基丁酸(GABA)結(jié)構(gòu)類似的抗癲癇藥,PGB和GBP雖然都是GABA的類似物,但并不是直接通過GABA機制發(fā)揮藥理作用,兩者作用機制目前尚不明確。研究表明,PGB和GBP均通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性Ca2+通道的α2δ亞基表達,減少Ca2+內(nèi)流,減少興奮性遞質(zhì)的釋放,使過度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài),進而有效控制疼痛[15]。

目前,雖然暫無PGB和GBP的高質(zhì)量的頭對頭研究,但本次Meta分析顯示,在療效方面,普瑞巴林與加巴噴丁對PHN均有一定的治療效果,在16篇RCTs的結(jié)果中,PGB相對于GBP在終點平均疼痛評分的減少上更有優(yōu)勢。3篇隊列研究均是在使用加巴噴丁后換為普瑞巴林繼續(xù)進行治療,換用普瑞巴林治療后,平均疼痛評分的減少程度更大。通常,治療后疼痛評分較基線降低≥30%即認為臨床有效,治療后疼痛評分較基線降低≥50%即可認為明顯改善[50]。對于疼痛的緩解情況,本次Meta分析結(jié)果顯示,PGB相對于GBP,對PHN的疼痛緩解作用更強(疼痛評分較基線降低≥50%的天數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義)。同時,在治療后的有效例數(shù)上,PGB多于GBP。本次Meta分析試驗結(jié)果提示,PGB相對于GBP在PHN的療效上效果更佳,可能與兩者的作用機制、藥代動力學(xué)等方面的差異有關(guān)。①PGB是在GBP的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾后衍化而來,從而增加與α2δ亞基的親和力[15]。研究表明,PGB與α2δ亞單位結(jié)合的效能是GBP的6倍以上,更能減少興奮性遞質(zhì)的釋放,促使更多異常興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài),更有效地控制疼痛[51]。②與GBP比較,PGB的線性藥代動力學(xué)特性使其在小腸和結(jié)腸均可吸收,吸收更快,PGB的生物利用度更高,血藥濃度隨劑量增加而增加。

既往臨床研究發(fā)現(xiàn),PGB和GBP最常見的副作用是頭暈和嗜睡;此外,兩者可誘發(fā)周圍性水腫、口干、體重增加等不良反應(yīng)。此2種藥物的不良反應(yīng)均呈劑量依賴性和可逆性。本研究中,5篇RCTs和2篇隊列研究均報道了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況,其中頭暈、嗜睡和水腫占藥物不良反應(yīng)發(fā)生的前3位,與既往研究結(jié)果相似[15,52],均無嚴重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。針對此3種常見的藥物不良反應(yīng)進行分析,5篇RCTs結(jié)果顯示,PGB組和GBP組分別在頭暈(P=0.20)、水腫(P=0.67)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)上無顯著差異,在嗜睡的藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)上GBP組多于PGB組(P=0.03)。2篇隊列研究結(jié)果顯示,PGB組和GBP組在頭暈(P=0.23),嗜睡(P=0.97)、水腫(P=0.75)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)上無顯著差異。單獨分析每一種藥物不良反應(yīng),Ifuku[25]研究顯示PGB組和GBP組水腫的發(fā)生率為(31.3%、18.8%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046),且兩組水腫不良反應(yīng)的發(fā)生率均高于既往研究(6.2%、8.1%)。目前,兩種藥物導(dǎo)致水腫的機制尚不明確。Ifuku[25]僅僅是通過研究者對試驗者單純的詢問統(tǒng)計水腫不良反應(yīng)情況,試驗者依據(jù)主官感受回答“是”即納入藥物不良反應(yīng)進行統(tǒng)計,并沒有通過相關(guān)專業(yè)知識進行確認。然而很多情況下,患者會由于其他因素,如衰老導(dǎo)致的生理性的輕微水腫,可能對結(jié)果造成干擾。此次Meta分析顯示,PGB和GBP治療PHN后,不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異。

本文綜合分析了16篇RCT研究、3篇隊列研究,比較PGB與GBP對PHN的治療效果。研究表明,與GBP比較,PGB更能有效降低平均疼痛評分,疼痛評分較基線下降≥50%的天數(shù)更多,對于疼痛的緩解程度更高,健康狀況更佳,且安全性更高。本次Meta分析研究結(jié)果與國內(nèi)已發(fā)表的Meta分析(僅納入中國患者的研究)研究結(jié)果一致,但是由于現(xiàn)有文獻數(shù)量和質(zhì)量的局限性,仍有待高質(zhì)量的頭對頭的RCT研究來進一步證實普瑞巴林相比于加巴噴丁在治療PHN時的優(yōu)勢。

本次Meta分析的局限性:①RCT中有4篇是以臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)做出的模型模擬出的隨機對照試驗,質(zhì)量待定;②本次研究結(jié)果雖然提示PGB相對于GBP在PHN療效上效果更優(yōu),但本次分析納入的試驗中,對于藥物劑量的限定和觀察不足,不能充分體現(xiàn)藥物的治療效果;③仍缺乏頭對頭的高質(zhì)量文獻,需進一步評估本文的結(jié)果。