夏友娟,曹衛(wèi)娟

0 引言

腺垂體功能減退癥(Hypopituitarism,HP)是指由于下丘腦和(或)垂體全部或大部分受損累及性腺、甲狀腺、腎上腺軸,導(dǎo)致一種或多種垂體前葉激素分泌不足所致的內(nèi)分泌功能減退綜合征[1]。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)替代是HP患者治療的基石。最近研究報(bào)道,根據(jù)當(dāng)前對(duì)每日皮質(zhì)醇產(chǎn)生率和口服氫化可的松(Hydrocortisone,HC)生物利用度的測(cè)量發(fā)現(xiàn),健康成年人每天的皮質(zhì)醇產(chǎn)生率為5.2～8.8 mg/m2,平均每天皮質(zhì)醇產(chǎn)生率約7 mg/m2,相當(dāng)于HC替代劑量15～25 mg/d,中間HC替代劑量為20 mg/d[2-4]。鑒于HP患者皮質(zhì)醇生成率較低,而等劑量外源性激素替代高于內(nèi)源性皮質(zhì)醇生成率,將可能導(dǎo)致超生理劑量的激素水平。文獻(xiàn)報(bào)道,超生理劑量GC(30 mg/d)替代激素暴露的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2,5],但生理替代量或小劑量是否亦存在激素暴露風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本研究擬采用回顧性分析HP患者服用不同劑量的GC發(fā)生激素暴露的風(fēng)險(xiǎn),探討生理劑量尤其小劑量GC替代能否在保證良好生活質(zhì)量基礎(chǔ)上降低激素暴露發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),旨在為HP患者尋找合理個(gè)性化GC替代劑量。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 選取2010年1月至2020年12月于湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院和湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的192例HP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。①年齡18～80歲,配合隨訪的患者;②HP診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2016年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南:成人垂體機(jī)能減退癥激素補(bǔ)充治療》[3];③至少含促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏并服用糖皮質(zhì)激素替代的患者;④所有患者均接受1年以上穩(wěn)定GC劑量替代治療;⑤檢驗(yàn)檢查資料完整。其中男81例,女111例,年齡18～80歲,平均年齡(55.30±12.59)歲。本研究通過(guò)湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院和湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[湘東倫審2022第(002)號(hào)]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期及哺乳期女性;②激素替代治療前存在相關(guān)疾病影響本研究結(jié)果;③一過(guò)性腺垂體功能減退;④合并垂體后葉受損。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 查閱HP患者病歷,收集病史、人口學(xué)特征、常規(guī)生化指標(biāo)、激素水平及影像學(xué)檢查(心電圖、垂體MRI、骨密度檢查等)、糖皮質(zhì)激素替代種類及劑量、內(nèi)分泌系統(tǒng)(向心性肥胖、糖尿病)、心血管系統(tǒng)[高血壓、血脂異常、非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、冠心病、心肌梗死]、骨骼系統(tǒng)(低骨量、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死)、消化系統(tǒng)(慢性胃炎、消化性潰瘍、消化道出血)、神經(jīng)精神系統(tǒng)(精神癥狀)。

1.2.2 研究分組與隨訪 參照 Dineen等[6-7]2項(xiàng)前瞻性研究,所有未接受HC的患者按照氫化可的松當(dāng)量(Hydrocortisone equivalent,HCeq)計(jì)算,根據(jù)患者出院后服用GC替代劑量分為小劑量組(HCeq<20 mg/d)(37例)、生理劑量組(HCeq=20 mg/d)(53例)、超生理劑量組(HCeq≥30 mg/d)(102例),部分藥物劑量予等價(jià)替換[3](20 mg HC=5 mg醋酸潑尼松=4 mg甲潑尼龍),分別占總體的19.3%、27.6%和53.1%。隨訪患者出院后服用GC劑量、其他激素替代及激素暴露的情況。

1.2.3 激素暴露的定義 ①高血壓病:參照《中國(guó)高血壓防治指南》[8];②糖尿病、向心性肥胖:參照《中國(guó)2型糖尿病醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)》(2019年版)[9];③心血管事件:診斷為冠心病、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)或心血管死亡的住院治療復(fù)合終點(diǎn)[10];④低骨量和骨質(zhì)疏松癥:DXA測(cè)量分別為腰椎或髖部的-2.5

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床資料比較 三組患者性別、年齡、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中,有102例患者長(zhǎng)期規(guī)律服用超劑量GC替代治療,占總體53.1%,與規(guī)律服用小劑量GC(19.3%)、生理劑量GC(27.6%)患者相比,超生理劑量組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、ALT、AST、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、GC1、GC2、GC3更高,HDL-C更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),故超劑量GC可影響HP患者的血壓、血糖、血脂等代謝指標(biāo)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者基線指標(biāo)比較

2.2 三組患者激素暴露發(fā)生情況比較 超生理劑量組激素暴露的人數(shù)最多,主要表現(xiàn)為精神癥狀、向心性肥胖、高血壓、冠心病、低骨量、骨質(zhì)疏松、慢性胃炎、NAFLD、血脂異常,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。①與超生理劑量組相比,小劑量組、生理劑量組精神癥狀、向心性肥胖、高血壓、冠心病、慢性胃炎、NAFLD的發(fā)生率較低,小劑量組低骨量、骨質(zhì)疏松、血脂異常發(fā)生率較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);②與生理劑量組相比,小劑量組向心性肥胖、高血壓、低骨量、慢性胃炎的發(fā)生率低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 糖皮質(zhì)激素替代劑量對(duì)激素暴露發(fā)生情況比較

2.3 多因素二元Logistic回歸分析 分別以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為因變量,以GC替代劑量和其他對(duì)因變量有影響的變量為自變量,進(jìn)行Logistic分析(α入=0.05,α出=0.10),模型中設(shè)定因變量和自變量(如心血管事件:GC劑量、年齡、性別、向心性肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常、NAFLD),Logistic回歸分析結(jié)果顯示,以小劑量組為參照,生理劑量及超生理劑量GC是向心性肥胖、血脂異常、高血壓病、骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(P<0.05),超生理劑量GC是NAFLD、心血管事件、慢性胃炎、低骨量的危險(xiǎn)因素(P<0.05),甲狀腺功能減退是血脂異常的危險(xiǎn)因素(P<0.05),男性是高血壓病的危險(xiǎn)因素(P<0.05),高血壓病、年齡是心血管事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05),GC1、GC2、女性、病程是精神癥狀危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估 生活質(zhì)量評(píng)估采用SF-36表[15],共隨訪138例患者(71.9%),54人失聯(lián);與超生理劑量組相比,小劑量、生理劑量組在活力、社會(huì)功能維度上得分較高,小劑量組更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與超生理劑量組相比,小劑量組在生理職能、一般健康狀態(tài)維度上得分較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 GC替代劑量治療的生活質(zhì)量評(píng)比

3 討論

研究表明,腺垂體功能減退的發(fā)病率逐年增加,激素替代治療是迄今為止唯一的治療選擇。GC替代是治療的基石,激素替代治療的目標(biāo)是以最小有效劑量去緩解臨床癥狀,最大程度地優(yōu)化生活質(zhì)量[1]。Husebye等[4]研究表明,對(duì)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者,推薦每日HC劑量為15～25 mg,分2～3次替代治療,而部分患者服用的生理替代劑量遠(yuǎn)高于此。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)常暴露于相對(duì)過(guò)量的糖皮質(zhì)激素機(jī)體,代謝性疾病、骨密度降低、心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,生活質(zhì)量嚴(yán)重受損[2,5]。

目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)HP的研究多集中于病因、臨床表現(xiàn)、常規(guī)生化等指標(biāo)的分析上,對(duì)于不同劑量GC替代治療對(duì)HP患者激素暴露的影響研究較少,甚至國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的GC劑量的定義。本研究以Dineen等[6-7]2項(xiàng)前瞻性研究作為參考,將HP患者分為3組,以GC替代劑量(HCeq<20 mg/d)及(HCeq≥30 mg/d)作為切值,進(jìn)一步了解不同組別患者激素暴露程度差異。本研究中不同GC替代劑量的HP患者在性別、年齡、病程上未見(jiàn)差異。與國(guó)內(nèi)外大樣本研究相類似,與低劑量組、生理劑量組對(duì)比,超生理劑量組患者SBP、DBP、FBG、UA、AST、ALT、TC、TG、GC1、GC2、GC3更高,HDL-C更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明超生理劑量GC可影響HP患者的血壓、血糖、血脂等代謝指標(biāo),導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂。Danilowicz等[16]研究證實(shí),GC替代劑量從每日30 mg降低至15 mg可減少腹部脂肪、降低血脂水平和改善生活質(zhì)量。Behan等[7]研究將10例ACTH缺乏癥患者隨機(jī)分配到3種HC劑量方案:30 mg/d、20 mg/d和15 mg/d,結(jié)果表明,服用15 mg/d HC劑量的患者動(dòng)脈硬化程度更低,夜間血壓下降更具生理性。以上研究報(bào)道與本研究生化指標(biāo)提示的結(jié)果相符,即超生理劑量GC更易導(dǎo)致糖脂代謝紊亂,激素暴露風(fēng)險(xiǎn)更高。

本研究結(jié)果顯示,超生理劑量組激素暴露風(fēng)險(xiǎn)顯著高于小劑量、生理劑量組,激素暴露主要包括向心性肥胖、血脂異常、NAFLD、高血壓病、骨質(zhì)疏松或低骨量、冠心病等代謝性疾病。與小劑量、生理劑量組相比,超生理劑量組向心性肥胖、高血壓病、血脂異常、NAFLD發(fā)生率更高,且超生理劑量組心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)發(fā)生率高于小劑量、生理劑量組。這與既往研究報(bào)道相符,超生理劑量GC可通過(guò)誘導(dǎo)代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS):如肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖脂代謝異常等增加CVD危險(xiǎn)因素[17-18]。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示,以小劑量組為參照,超生理劑量GC(OR=5.000)、高血壓病(OR=2.454)、年齡(OR=1.033)為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究顯示,GC劑量是CVD的危險(xiǎn)因素,超生理劑量GC促使脂肪等代謝組織過(guò)度表達(dá)11β-羥基類固醇脫氫酶-1,出現(xiàn)內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓等MS表現(xiàn),且非生理性皮質(zhì)醇暴露于血管內(nèi)皮和免疫系統(tǒng),加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[17]。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn),MS患者存在左心室肥大、收縮功能受損以及舒張期充盈減少,其可能機(jī)制是血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)和過(guò)量GC誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素受體激活,導(dǎo)致心肌纖維化、心室重構(gòu)、舒張功能受損,最終導(dǎo)致心力衰竭。眾所周知,高血壓是冠心病、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。陳宏等[20]研究發(fā)現(xiàn),高血壓發(fā)展為冠心病大約需6年,未罹患高血壓人群發(fā)展為冠心病平均11年,表明高血壓在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用,血壓升高可以激活血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),血管收縮導(dǎo)致冠脈狹窄甚至冠脈痙攣,繼發(fā)心血管事件。年齡是CVD不可改變的危險(xiǎn)因素,隨著年齡增長(zhǎng),人體血管壁彈性下降,CVD風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。因此,認(rèn)識(shí)GC替代劑量與心血管危險(xiǎn)因素之間的關(guān)聯(lián),建議使用最低可耐受HC替代劑量,以及積極篩查和管理心血管危險(xiǎn)因素降低CVD風(fēng)險(xiǎn),改善患者生活質(zhì)量。

GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)是長(zhǎng)期大劑量GC導(dǎo)致的最常見(jiàn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,臨床表現(xiàn)為骨量減少、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭壞死。我國(guó)一項(xiàng)納入3 136例GC治療患者的研究發(fā)現(xiàn),高達(dá)90%的患者存在骨量減少或骨質(zhì)疏松,其中骨質(zhì)疏松患病率為41.4%[22]。本研究Logistic回歸結(jié)果顯示,超生理劑量GC(OR=4.288)是低骨量的危險(xiǎn)因素,生理劑量(OR=3.667)、超生理劑量(OR=4.968)為骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ragnarsson等[23]研究表明,GC替代治療可降低骨密度,是骨骼系統(tǒng)受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Schulz等[24]前瞻性研究報(bào)道,減少HC替代劑量會(huì)導(dǎo)致骨密度增加,增加HC替代劑量骨密度降低,證實(shí)小劑量HC更有利于骨形成。GC可能通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟來(lái)增加骨吸收、加速成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡,抑制成骨細(xì)胞生成導(dǎo)致骨形成減少[6]。因此,應(yīng)將GIOP視為可預(yù)防的疾病,終生GC替代的患者應(yīng)給予最小有效替代劑量,并改善生活方式,預(yù)防性補(bǔ)鈣治療。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示,入院第1天GC劑量(OR=1.034)、第2天GC用量(OR=1.010)、病程(OR=1.154)、女性患者(OR=1.105)是精神癥狀發(fā)生的危險(xiǎn)因素,提示病程長(zhǎng)的女性患者對(duì)GC替代劑量更為敏感。Chatterjee等[25]研究報(bào)道席漢綜合征患者每日服用30 mg HC和25 μg甲狀腺素替代后,出現(xiàn)了精神行為異常表現(xiàn),改用每日20 mg HC和25 μg甲狀腺素,精神癥狀逐漸緩解。這可能是由于腦皮質(zhì)醇水平急劇下降和糖皮質(zhì)激素受體的負(fù)反饋抑制減少,長(zhǎng)期皮質(zhì)醇缺乏的患者對(duì)外源性類固醇的敏感性增加所致。因此,在HP患者救治中,GC與精神癥狀的發(fā)生呈劑量和時(shí)間依賴性,暫停治療或減少GC劑量可緩解,特別對(duì)于病程長(zhǎng)的患者,需小劑量GC啟始,個(gè)性化地調(diào)整劑量。

多個(gè)研究顯示,與健康受試者或服用低劑量GC患者相比,超劑量GC替代治療患者的生活質(zhì)量受損,對(duì)整體健康的認(rèn)知降低[26-27]。Ragnarsson等[28]回顧性研究證實(shí),GC劑量與生活質(zhì)量呈劑量依賴性惡化,每日使用10 mg HCeq的患者生活質(zhì)量最好,接受25 mg HCeq患者的生活質(zhì)量最差,推測(cè)生活質(zhì)量與HC劑量之間的負(fù)相關(guān)可能是由于HP患者非特異性癥狀而經(jīng)驗(yàn)性增加HC劑量所致。本研究顯示,與生理劑量、超生理劑量組對(duì)比,小劑量組在生理職能、一般健康狀態(tài)、活力、社會(huì)功能4個(gè)維度上評(píng)分均較高,說(shuō)明小劑量GC替代可改善生活質(zhì)量,仍強(qiáng)調(diào)個(gè)性化調(diào)整劑量改善預(yù)后。由于目前GC替代療法無(wú)法模擬皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律,且缺乏可靠的臨床生化監(jiān)測(cè)指標(biāo),劑量調(diào)整主要依賴于患者的癥狀及體征,替代過(guò)量或不足是導(dǎo)致HP患者生活質(zhì)量受損的重要原因。因此,避免GC替代過(guò)度或不足,需遵循個(gè)體化替代原則,盡可能以最小有效劑量緩解皮質(zhì)醇不足的癥狀同時(shí)又避免激素暴露,加強(qiáng)自我管理可改善生活質(zhì)量。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)超生理劑量GC是導(dǎo)致HP患者激素暴露的危險(xiǎn)因素,建議予以個(gè)性化、小劑量GC替代降低激素暴露風(fēng)險(xiǎn),改善生活質(zhì)量。由于目前GC替代療法無(wú)法模擬皮質(zhì)醇分泌的生理節(jié)律,且缺乏可靠的臨床生化監(jiān)測(cè)指標(biāo)。因此,開(kāi)展更可靠的檢測(cè)方法和研發(fā)更符合生理節(jié)律的GC替代制劑為當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題,有待多領(lǐng)域合作研究。