畢錦玉,孫美珍

0 引言

癲癇是由于反復(fù)腦神經(jīng)元異常同步化放電引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫性神經(jīng)功能失常的一種慢性疾病,盡管新型抗癲癇藥物不斷問世,仍有約40%患者的癥狀控制不佳[1]。癲癇共患失眠非常常見,嚴(yán)重影響癲癇患者的生活質(zhì)量[2]。褪黑素作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,參與調(diào)節(jié)機(jī)體多種生物學(xué)功能,包括晝夜節(jié)律、睡眠、免疫反應(yīng)、生長發(fā)育等[3]。近年來,隨著對(duì)褪黑素的抗驚厥作用研究的深入,其在癲癇致病過程中所起的作用及相關(guān)基礎(chǔ)、臨床研究已取得一定的進(jìn)展[4-5]。阿戈美拉汀在結(jié)構(gòu)上與褪黑素同源,是一種有效的褪黑素受體激動(dòng)劑以及5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)2C受體拮抗劑。鑒于許多研究已經(jīng)證明了褪黑素的抗癲癇作用,本文僅就阿戈美拉汀在抗驚厥與抗癲癇發(fā)作的相關(guān)基礎(chǔ)、臨床研究及其對(duì)睡眠的影響及機(jī)制進(jìn)行綜述,為該藥進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供幫助。

1 阿戈美拉汀對(duì)驚厥及癲癇發(fā)作的影響

1.1 阿戈美拉汀抗驚厥作用相關(guān)的基礎(chǔ)研究 目前,多項(xiàng)基礎(chǔ)研究報(bào)道了阿戈美拉汀在各種癲癇模型中的抗驚厥作用,但抗驚厥作用的機(jī)制尚不明確。

Aguiar等[6]早在2012年研究了阿戈美拉汀在戊四唑、毛果蕓香堿、印防己毒素、士的寧及電刺激分別誘導(dǎo)的5種癲癇發(fā)作模型中的抗驚厥作用。研究者將小鼠分為5組,每組根據(jù)阿戈美拉汀的劑量(25、50或75mg/kg)分為4個(gè)亞組及對(duì)照組。在使用4種藥物及電刺激處理后,觀察所有小鼠癲癇發(fā)作情況。結(jié)果顯示,阿戈美拉汀在戊四唑及毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作模型中有抗驚厥作用。Ethemoglu等[7]研究阿戈美拉汀在青霉素誘導(dǎo)的癲癇模型中的慢性抗驚厥作用,將成年雄性大鼠分為4組,分別用安慰劑和10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg的阿戈美拉汀通過口服強(qiáng)飼法使用14 d,在麻醉下皮層內(nèi)注射青霉素誘導(dǎo)癲癇發(fā)作,記錄90 min的皮層腦電圖并分析尖波頻率和波幅。結(jié)果表明,50 mg/kg阿戈美拉汀給藥降低了青霉素引起的神經(jīng)元超同步放電的峰值頻率,阿戈美拉汀治療具有潛在的抗驚厥作用。癲癇發(fā)作與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性及抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)平衡功能失調(diào)密切相關(guān)[8]。戊四唑及青霉素均為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體拮抗劑,通過與GABA受體復(fù)合物特定位點(diǎn)結(jié)合,阻斷GABA介導(dǎo)的抑制作用來激發(fā)癲癇發(fā)作。由此推測阿戈美拉汀通過增強(qiáng)GABA的中樞抑制效能來發(fā)揮抗驚厥作用。

此外有研究表明,阿戈美拉汀治療可減少大鼠海馬中去極化誘發(fā)的谷氨酸釋放[9]。囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Vesicular glutamate transporter,VGLUT1)是突觸囊泡中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一,關(guān)于阿戈美拉汀預(yù)處理對(duì)大鼠VGLUT1基因表達(dá)影響的研究顯示,VGLUT1 mRNA表達(dá)水平增加,表明阿戈美拉汀通過減少谷氨酸釋放或增加谷氨酸儲(chǔ)存發(fā)揮作用[7]。

Dastgheib等[10]評(píng)估急性(12.5、25、50、75、100 mg/kg)和慢性(25、50、75 mg/kg,1次/d,持續(xù)7 d)阿戈美拉汀用藥對(duì)靜脈注射戊四唑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作小鼠模型的影響。在急性研究中,與對(duì)照組相比,阿戈美拉汀50、75 mg/kg增加了陣攣發(fā)作閾值;在慢性研究中,與對(duì)照小鼠相比,阿戈美拉汀對(duì)陣攣性癲癇發(fā)作閾值沒有影響。結(jié)果表明,阿戈美拉汀在急性治療靜脈注射戊四唑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中具有抗驚厥作用。同時(shí)為了評(píng)估氮能神經(jīng)遞質(zhì)是否參與阿戈美拉汀的抗驚厥作用,該項(xiàng)研究聯(lián)合使用不同的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)抑制劑來研究一氧化氮(Nitric oxide,NO)在阿戈美拉汀對(duì)癲癇發(fā)作易感性調(diào)節(jié)中的作用,推測NOS釋放NO可能參與了阿戈美拉汀的抗驚厥作用。

Azim等[11]研究阿戈美拉汀對(duì)戊四唑誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型的影響及相關(guān)氧化應(yīng)激作用。每2 d腹腔注射1次戊四唑,持續(xù)5周誘導(dǎo)點(diǎn)燃,記錄各種干預(yù)措施對(duì)點(diǎn)燃后癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的影響。結(jié)果顯示,阿戈美拉汀(10 mg/kg,口服)可有效減輕癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度;此外,阿戈美拉汀預(yù)處理顯著降低了小鼠皮質(zhì)和海馬丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平,并提高了谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平。氧化應(yīng)激是機(jī)體產(chǎn)生過多活性氧(Reactive oxygen species,ROS)導(dǎo)致氧化及抗氧化控制失衡的一種狀態(tài)。癲癇發(fā)作時(shí),體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多,超過了機(jī)體自身抗氧化能力[12]。過多的ROS可減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),使其功能下調(diào),同時(shí)使谷氨酰氨合成酶活性降低、細(xì)胞外谷氨酸增多,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性升高,癲癇發(fā)作閾值降低,從而引起癲癇發(fā)作[13]。機(jī)體存在抗氧化酶系統(tǒng)[14],可中和過量ROS,保護(hù)腦組織免受氧化損傷,包括酶類抗氧化劑及非酶類抗氧化劑,酶類抗氧化劑包括超氧化物歧化酶(Super oxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(Glutathione S-transferase,GST)等,非酶類抗氧化劑包括谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)[14]。阿戈美拉汀的抗氧化特性可能與其抗驚厥作用相關(guān),且對(duì)癲癇發(fā)作引起的細(xì)胞損傷有益。

然而,Tchekalarova等[15]利用紅藻氨酸(Kainate acid,KA)誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status epilepticus,SE)觀察阿戈美拉汀長期治療對(duì)大鼠癲癇發(fā)作及神經(jīng)元損傷的影響。以2.5～5 mg/(kg·h)的劑量重復(fù)腹腔注射KA直至出現(xiàn)SE,在SE后1 h,給予40 mg/kg阿戈美拉汀/載體腹腔注射,持續(xù)10周,24 h錄像監(jiān)測癲癇發(fā)作的潛伏期及頻率。研究表明,阿戈美拉汀不僅沒有抑制癲癇發(fā)生發(fā)展,還縮短了癲癇發(fā)作的潛伏期,并增加了癲癇發(fā)作頻率。盡管阿戈美拉汀對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害有益,但不足以抑制癲癇發(fā)生。

多項(xiàng)研究表明阿戈美拉汀具有抗驚厥作用[6-10],推測氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變、NO調(diào)節(jié)釋放及抗氧化在阿戈美拉汀抗驚厥作用中起了重要作用[16]。也有研究表明,阿戈美拉汀具有神經(jīng)保護(hù)作用,但對(duì)于癲癇發(fā)生無抑制作用。目前其抗驚厥作用機(jī)制尚不明確[15]。

1.2 阿戈美拉汀抗癲癇發(fā)作的相關(guān)臨床研究 一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示了阿戈美拉汀在慢性缺氧后肌陣攣(Post-hypoxic myoclonus,PHM)患者中的治療潛力。1例42歲女性患者,因急性哮喘發(fā)作出現(xiàn)心肺驟停,經(jīng)心肺復(fù)蘇及呼吸機(jī)輔助呼吸治療后恢復(fù)自主循環(huán),昏迷持續(xù)3 d,此后開始頻繁出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,同步腦電圖顯示背景節(jié)律減慢伴廣泛棘慢復(fù)合波,臨床診斷為PHM,給予高劑量氯硝西泮、丙戊酸及左乙拉西坦治療效果欠佳,此后添加阿戈美拉汀治療,逐漸增加至50 mg/d,觀察到肌陣攣發(fā)作較前減少[17]。

2 阿戈美拉汀對(duì)睡眠的影響

2.1 睡眠分期及各期生理意義 正常的睡眠根據(jù)睡眠過程中腦電圖表現(xiàn)、眼球運(yùn)動(dòng)及肌張力改變將睡眠分為2種不同的時(shí)相:非快速眼球運(yùn)動(dòng)(Non-rapid eye movement,NREM)睡眠相和快速眼球運(yùn)動(dòng)(Rapid eye movement,REM)睡眠相[18]。NREM期睡眠相包括3期,N1期又稱為淺睡期,可有緩慢眼球運(yùn)動(dòng),常在由覺醒向其他睡眠階段移行或睡眠中體動(dòng)多時(shí)出現(xiàn),此時(shí)腦電圖主要為低波幅混合頻率波;N2期緩慢眼球運(yùn)動(dòng)停止,腦電圖背景為低波幅混合頻率波,但頻率慢于N1期,且出現(xiàn)特征性波(睡眠紡錘波和K綜合波);N3期為慢波睡眠(Slow wave sleep,SWS),腦電特征為0.5～2 Hz、波幅>75 μV的慢波占比20%以上。REM期又稱為快波睡眠,眼球運(yùn)動(dòng)迅速,腦電特征不明顯,與N1期相似,肌張力有所減低[19]。睡眠參與維持人體正常生理功能,如學(xué)習(xí)記憶、激素分泌、代謝、免疫功能等[20]。NREM睡眠在促進(jìn)生長發(fā)育、消除疲倦及恢復(fù)體力方面發(fā)揮重要作用;REM睡眠與記憶的形成及鞏固、促進(jìn)腦發(fā)育成熟及腦功能修復(fù)有關(guān)[20-21]。這些生理功能的發(fā)揮需要各睡眠期之間保持適當(dāng)?shù)谋壤齕22]。

2.2 阿戈美拉汀對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)及質(zhì)量的影響 Quera-Salva等[23]研究納入15例漢密爾頓抑郁量表評(píng)分≥20的抑郁癥患者,阿戈美拉汀(25 mg/d)治療42 d,在治療前及治療后第7、14、42天,分別進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography,PSG)評(píng)估。結(jié)果顯示,阿戈美拉汀顯著提高患者睡眠效率,增加夜間睡眠總時(shí)間及SWS,而REM潛伏期及REM睡眠占睡眠總時(shí)間的比例未見明顯改變。Zajecka等[24]的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)納入511例受試者,與安慰劑組相比,阿戈美拉汀在改善患者主觀睡眠方面發(fā)揮了有益作用。Mi等[25]研究阿戈美拉汀對(duì)重度抑郁癥患者睡眠的影響,納入30例重度抑郁癥患者為研究對(duì)象,隨機(jī)將患者分為2組:阿戈美拉汀單藥治療組(25 mg/d)、米氮平(30 mg/d)單藥治療組,1周后根據(jù)患者治療效果及不良反應(yīng)調(diào)整劑量,治療8周,使用PSG客觀評(píng)估睡眠情況,兩組均顯著增加睡眠總時(shí)間、睡眠效率、N2、N3、REM睡眠,并減少入睡后覺醒次數(shù)。一項(xiàng)開放性研究調(diào)查了抑郁癥患者經(jīng)阿戈美拉汀治療后睡眠紡錘波的變化,15例抑郁癥患者給予阿戈美拉汀25～50 mg/d治療8周后,PSG監(jiān)測提示睡眠紡錘波密度增加、睡眠碎片化減少、睡眠連續(xù)性得以改善[26]。

Avila等[27]給予24例帕金森病患者阿戈美拉汀治療12周后,PSG檢查顯示其客觀睡眠潛伏期縮短、睡眠效率提高、覺醒次數(shù)減少、總睡眠時(shí)間增加、N1睡眠比例降低、SWS睡眠比例升高。另一項(xiàng)研究給予5例夜間進(jìn)食綜合征患者阿戈美拉汀25～50 mg/d,治療12周,PSG檢查顯示睡眠慢波改善,且REM期睡眠不減少,有助于晝夜節(jié)律同步[28]。

2.3 阿戈美拉汀影響睡眠的機(jī)制 睡眠-覺醒周期是哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律系統(tǒng)的核心模式,涉及諸多大腦結(jié)構(gòu)及通路。褪黑素(Melatonin,MT)又稱松果體素,是松果體分泌的激素之一,其分泌有晝夜變化的特點(diǎn),夜間分泌水平增高,通常在凌晨2～3時(shí)達(dá)到峰值,日間褪黑素分泌水平低,光照信息通過視網(wǎng)膜、視神經(jīng)傳遞到視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus,SCN)抑制褪黑素的分泌[29]。SCN是晝夜節(jié)律的主要調(diào)節(jié)器[30]。褪黑素的生理作用由2個(gè)G蛋白偶聯(lián)膜受體MT1和MT2介導(dǎo),MT1受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用,MT2受體與體內(nèi)MT的周期變化活性相關(guān)[31]。褪黑素作為一種節(jié)律信號(hào),其改善睡眠的作用已經(jīng)在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)[3,32]。阿戈美拉汀屬于褪黑素受體激動(dòng)劑,作用于MT1、MT2受體,起到與褪黑素類似的作用。Tchekalarova等[33]研究顯示,在慢性恒定光暴露引起的褪黑素缺乏模型中,大鼠的睡眠-覺醒周期紊亂,NREM睡眠減少,REM睡眠增加,這種睡眠結(jié)構(gòu)變化可能是由于與褪黑素釋放相關(guān)的反饋機(jī)制受損引起,阿戈美拉汀通過糾正褪黑素分泌的晝夜節(jié)律和抑制REM睡眠的增強(qiáng)來恢復(fù)睡眠-覺醒周期。此外,Tchekalarova等[33]認(rèn)為,阿戈美拉汀增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在海馬中的表達(dá),BDNF在睡眠中發(fā)揮有益作用。

雖然阿戈美拉汀對(duì)5-HT2C受體親和力低于對(duì)MT受體的親和力,但其在SCN中也有表達(dá),可能部分參與了阿戈美拉汀對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響。Descamps等[34]研究表明,5-HT2C受體拮抗劑減少REM睡眠、增加慢波睡眠。5-HT2C受體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,主要分布在大腦皮層、海馬、下丘腦、中腦腹側(cè)被蓋區(qū),激活5-HT2C受體,增加γ-氨基丁酸能細(xì)胞的放電速率,抑制單胺能神經(jīng)元,增加REM睡眠,拮抗5-HT2C受體引起γ-氨基丁酸能活性降低,抑制REM產(chǎn)生,且延遲NREM及REM間的切換[35]。

此外,長期睡眠障礙患者往往伴發(fā)抑郁情緒,阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥物,可通過拮抗5-HT2C受體發(fā)揮抗抑郁作用[36]。阻斷5-HT2C受體可以增加前額葉皮質(zhì)多巴胺及去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示,阿戈美拉汀有較強(qiáng)的抗抑郁作用,在臨床研究中,與其他抗抑郁藥物相比,表現(xiàn)出起效快、停藥反應(yīng)少及良好的耐受性[37-38]。抑郁情緒的改善對(duì)于睡眠質(zhì)量的提高有積極作用。阿戈美拉汀通過對(duì)MT受體及5-HT2C受體獨(dú)特的互補(bǔ)協(xié)同作用機(jī)制改善睡眠障礙。

阿戈美拉汀對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)及質(zhì)量存在有益影響,能夠延長睡眠總時(shí)間、提高主觀睡眠質(zhì)量,減少夜間覺醒,部分研究表明其可增加慢波睡眠時(shí)間[34]。通過對(duì)阿戈美拉汀影響睡眠機(jī)制進(jìn)一步研究,有助于指導(dǎo)個(gè)體化用藥。

3 總結(jié)與展望

多項(xiàng)基礎(chǔ)研究報(bào)道了阿戈美拉汀的抗驚厥作用,但其作用機(jī)制尚不明確,可能與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變、NO的調(diào)節(jié)釋放、抗氧化及神經(jīng)保護(hù)有關(guān)[6-10]。而在臨床中阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥廣泛應(yīng)用,治療癲癇僅有個(gè)案報(bào)道,與其他抗癲癇藥物間的相互作用尚不明確,有待開展更多高質(zhì)量的臨床研究,明確其安全性及有效性。

睡眠障礙是癲癇患者常見的共患病之一,癲癇患者的主觀睡眠質(zhì)量往往與抑郁癥狀密切相關(guān),阿戈美拉汀有雙重藥理機(jī)制,不僅可有效改善睡眠,還可減輕患者抑郁癥狀。目前阿戈美拉汀對(duì)睡眠作用的研究多在重度抑郁癥人群中進(jìn)行,針對(duì)癲癇患者的臨床研究較少,因此,有待開展該藥對(duì)癲癇共患失眠患者的臨床研究,為癲癇共患失眠患者提供新的治療方法。