王 慧，王思奇，婁鑒娟，鄒啟桂，王守巨

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210000；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院放射科，江蘇 南京210000

2013版美國放射學(xué)會乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）詞典指南中提出，除了彌漫分布的無定形鈣化，其它分布類型的無定形鈣化風(fēng)險等級在BI-RADS 4B及以上［1］，意味著對于可疑無定形鈣化都需要進行活檢［1-2］。BI-RADS指南對乳腺X線攝影的分類可能導(dǎo)致過度診斷或假陽性［3］。早期一些學(xué)者對于無定形鈣化的臨床處理意見為需要活檢，因其高危發(fā)病率在BIRADS 4B范圍［4-6］。有學(xué)者提出疑問：如果對于無定形鈣化更細致的處理，是否可以降低其活檢率［7］？過度活檢，不僅給患者帶來心理和生理上的副作用，而且造成了不必要的醫(yī)療資源浪費。有學(xué)者通過列線圖研究得出，在乳腺X線攝影上，鈣化的分布、最大直徑和數(shù)量是惡性無定形鈣化的獨立預(yù)測因子［8］。隨著影像設(shè)備的進步和發(fā)展，磁共振作為乳腺檢查的常用手段越來越被臨床醫(yī)師及患者所接受，尤其是動態(tài)增強對比磁共振（DCE-MRI）成為了乳腺癌檢查的最敏感的成像方法［9-11］。既往研究指出可以利用乳腺DCE-MRI對可疑鈣化進行良惡性診斷，提出乳腺DCE-MRI有助于減少不必要的活檢［12-14］，但是目前罕有利用乳腺X線及乳腺MRI兩種診斷方法對無定形鈣化這個分支進行更細致地探討研究。且可疑無定形鈣化作為可疑鈣化的種類之一其異質(zhì)性很大［10］，近年有學(xué)者針對集群分布的無定形鈣化進行了良惡性的研究［3,15］，得出集群分布的無定形鈣化發(fā)生乳腺癌的概率較小。本研究旨在通過定量評估的方法，聯(lián)合乳腺X線和DCE-MRI檢查，對可疑無定形鈣化進行風(fēng)險分層，來探討影響判斷可疑無定形鈣化診斷良惡性的各種因素，該研究方法及內(nèi)容目前尚無相關(guān)報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月1日～2021年6月1日在我院進行乳腺X線檢查的所有患者，參照2013年第5版BI-RADS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺X線攝影包括基本頭尾位及內(nèi)外斜位，磁共振各掃描序列完整；乳腺X線攝影檢查結(jié)果為無定形鈣化的患者；乳腺MRI檢查在初次乳腺X線檢查后且在活檢穿刺術(shù)或外科手術(shù)前進行；所有影像圖像質(zhì)量清晰，無偽影；術(shù)后臨床病理等相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：無定形鈣化呈彌漫分布；乳腺MRI檢查時間距乳腺X線檢查時間間隔超過12月。最終納入118例患者，均為女性，有2例患者均有2處病灶，總計120個病灶，流程圖（圖1）?；颊吣挲g46.7±9.7歲，中位年齡46歲。絕經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前89例，其中良性病變57例，惡性病變32例；絕經(jīng)后29例，其中良性病變11例，惡性病變18例。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后人群在可疑無定形鈣化良、惡性判斷的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其余3個因素在良惡性判斷中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。在120例病灶中，50例（41.6%）經(jīng)組織學(xué)證實為惡性病灶；余下70例病灶中，有64例病灶經(jīng)組織學(xué)活檢為良性病灶，另外6例病灶經(jīng)過12月及以上的定期乳腺X線復(fù)查（中位隨訪時間25.5月），視為病灶性質(zhì)穩(wěn)定，判斷為良性病灶。本研究獲得我院倫理評審委員會批準(zhǔn)。

圖1 本研究數(shù)據(jù)流程圖Fig.1 Flowchart shows the data in this study.BI-RADS:Breast imaging-reporting and data system.

表1 患者一般資料Tab.1 General data of patients[n(%)]

1.2 儀器與診斷

1.2.1 乳腺X線設(shè)備 采用全數(shù)字化乳腺X線機（Selenia,Hologic,USA），雙側(cè)乳腺采用頭尾位及內(nèi)外斜位攝影體位拍攝。

1.2.2 乳腺磁共振設(shè)備 掃描磁共振機器為1.5T（MGAGNETOM Aera XJ,Siemens,Germany），所有患者采用俯臥位。（1）橫軸位TIRM（TR/RE:5320/57 ms），視野：340 mm×340 mm，矩陣：384×307，翻轉(zhuǎn)角度：150°，層厚：4 mm。（2）橫軸位擴散加權(quán)成像（DWI）（b值為50、800 s/mm2，TR/RE:7600/66 ms），視野：350 mm×210 mm，矩陣：180×144，翻轉(zhuǎn)角度：180°，層厚：5 mm。（3）DCE 序列（TR/TE: 3.90/1.66 ms），視野：360 mm×360 mm，矩陣：320×288，翻轉(zhuǎn)角度：10°，層厚：1.5 mm，像素：1.1 mm×1.1 mm×1.5 mm，時間分辨率：1 min。造影劑為Gadolinium-DTPA，注射劑量0.1 mmol/kg，注射速率3 ml/s，生理鹽水20 mL。（4）矢狀位脂肪抑制T2WI（TR/RE: 4000/70 ms），視野：250 mm×250 mm，矩陣：320×224，翻轉(zhuǎn)角度：80°，層厚：4 mm。

1.3 可疑無定形鈣化定義

根據(jù)第5版BI-RADS定義，無定形鈣化是可疑鈣化的一種，它的直徑小于0.5 mm，形態(tài)上小而模糊，是一種無典型特征的鈣化。彌漫分布常為良性表現(xiàn)，而集群、區(qū)域、線樣及段樣分布的無定形鈣化BI-RADS等級為4B及以上，需提示臨床活檢，這4種分布類型的無定形鈣化是本次研究的納入病例，即可疑無定形鈣化。

1.4 影像診斷流程

所有病例由2位工作10年以上從事乳腺影像診斷工作的醫(yī)師進行雙盲閱片，診斷標(biāo)準(zhǔn)依照2013年第5版BI-RADS進行描述分類，篩選病例并進行風(fēng)險評估，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，定量分析各種影響因素對可疑無定形鈣化良惡性結(jié)果判斷的影響。部分患者拒絕活檢（與臨床醫(yī)師溝通后選擇繼續(xù)隨訪觀察），在隨訪過程中，如果可疑無定形鈣化在乳腺X線片上形態(tài)、大小、密度穩(wěn)定保持不變超過12月，則視可疑無定形鈣化為良性病灶。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS23.0及Medcalc統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。計算乳腺MRI對可疑無定形鈣化的診斷實驗性指標(biāo)，包括敏感度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的資料行成組資料t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制ROC曲線，計算各影響因素的曲線下面積（AUC）及95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺DCE-MRI診斷結(jié)果及診斷性能

120例病灶經(jīng)過DCE-MRI診斷后，BI-RADS分類和病理對照（圖2A、表2），本研究乳腺DCE-MRI對可疑無定形鈣化敏感度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為100%、71.4%、71.4%、100%。

圖2 可疑無定形鈣化各影響因素ROC曲線圖Fig.2 ROC curve of each factor affecting suspicious amorphous calcification.AUC:Area under the curve;DCE-MRI: Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging.

表2 120例病灶BI-RADS分類和病理對照Tab.2 Classification and pathologic comparison of BI-RADS in 120 cases[n(%)]

2.2 定量分析影響可疑無定形鈣化診斷準(zhǔn)確性的各種因素

2.2.1 鈣化分布 在乳腺X線攝影中，集群分布病例占比最多。集群分布及區(qū)域分布的可疑無定形鈣化惡性率均小于50%，屬于BI-RADS 4B分類。線樣分布病例組數(shù)較少，無法進行定量分析。其余3組鈣化分布中，集群分布的AUC最大，為0.895（95%CI：0.798～0.955）。集群分布及區(qū)域分布兩種分布類型鈣化的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表3、圖2B～D）。

表3 定量分析可疑無定形鈣化良惡性判斷的影響因素Tab.3 Quantitative evaluation of the benign and malignant factors of suspicious amorphous calcification.

2.2.2 伴隨征象 所有病例中，有75例為純無定形鈣化病灶，其中57例為良性，18例為惡性，惡性率為24%。其余45例病灶為無定形鈣化伴隨相關(guān)征象（腫塊、不對稱、結(jié)構(gòu)扭曲、乳頭收縮、皮膚增厚），其中13例為良性，32例為惡性，惡性率為71.1%。兩組分類診斷敏感度均為100%，其中純鈣化組特異性最高，為80%，AUC最大，為0.904（95%CI：0.813～0.960）。（表3、圖2E～F）。

2.2.3 DCE-MRI表現(xiàn) 經(jīng)過乳腺DCE-MRI診斷，無強化有30例，均為良性。有強化有90例。3種強化類型診斷敏感度均為100%，點狀強化特異性最高，為94.4%，AUC 最大，為0.972（95%CI：0.785～1.000，P<0.05，表3、圖2G～I）。

2.2.4 有無伴隨征象對DCE-MRI診斷性能評估的影響按鈣化分布類型分組各惡性率為：集群45.7%，區(qū)域25%，線樣100%，段樣54.6%，其中集群及區(qū)域分布的可疑無定形鈣化風(fēng)險等級為BI-RADS 4B。在純鈣化組中，區(qū)域及集群兩者的惡性率分別降至8%和27.9%，特異性則增高至76.1%和87.1%（表3、表4）。

表4 有無伴隨征象對區(qū)域及集群分布可疑無定形鈣化DCE-MRI診斷性能的影響Tab.4 The influence of associated features on the diagnostic performance of DCE-MRI in suspicious amorphous calcification with regional and grouped distribution

2.3 典型病例

病例1（圖3），女性，44歲，乳腺X線攝影見左乳外上象限一處集群分布的可疑無定形鈣化，CC 位（圖3A）、MLO位（圖3B）及可疑無定形鈣化局部放大圖（3倍放大），乳腺X線診斷BI-RADS 4B。經(jīng)乳腺MRI檢查，TIWI呈等信號（圖3C），脂肪抑制T2WI呈高信號（圖3D），DWI呈高信號（圖3E），經(jīng)動態(tài)增強掃描后，乳腺背景實質(zhì)強化呈少許強化，對應(yīng)乳腺X線片鈣化處呈多發(fā)點狀明顯強化（圖3F），矢狀位可見強化病灶呈段樣分布（圖3G），DCE-MRI BI-RADS分類4C，最終病理結(jié)果為導(dǎo)管內(nèi)癌（I～II級）。病例2（圖4），女性，47歲，乳腺X線攝影見左乳外上象限一處區(qū)域分布的可疑無定形鈣化，CC位（圖4A）及可疑無定形鈣化局部放大圖（3倍放大），MLO位（圖4B）。乳腺X線診斷BI-RADS 4B。經(jīng)乳腺DCE-MRI檢查，TIWI呈等信號（圖4C），脂肪抑制T2WI呈等信號（圖4D），DWI信號無異常（圖4E），經(jīng)動態(tài)增強掃描后，乳腺背景實質(zhì)強化呈輕度強化，對應(yīng)乳腺X線片鈣化處未見明顯強化（圖4F），矢狀位可見亦未見異常強化灶（圖4G），DCE-MRI BI-RADS分類2，最終病理結(jié)果左乳纖維囊性乳腺病。

圖3 經(jīng)乳腺DCE-MRI判斷為惡性可疑無定形鈣化病例Fig.3 The case which was diagnosed malignant suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal;B:Mediolateral oblique and local magnification of suspected amorphous calcification(3×magnification);C:Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.

圖4 經(jīng)乳腺DCE-MRI判斷為良性可疑無定形鈣化病例Fig.4 The case which was diagnosed benign suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal and local magnification of suspected amorphous calcification (3×magnification);B: Mediolateral oblique;C: Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.

3 討論

本研究顯示，經(jīng)過乳腺X線檢查，可疑無定形鈣化的惡性率為41.7%，其惡性率高于前期報道的一些文獻［3,816-17］。分析原因，一方面是由于納入標(biāo)準(zhǔn)的差異導(dǎo)致的，本研究納入的病例群體來源于醫(yī)院重點人群篩查或?qū)？菩詸z查群體，而非機會性篩查群體[3]；另一方面考慮是因為本研究排除了彌漫分布的無定形鈣化，減少了整體病例的陽性預(yù)測值［17］?？偛±?5例有伴隨征象，75例無伴隨征象，即為純鈣化組。如果將研究入組標(biāo)準(zhǔn)改為純鈣化組病例，惡性率則降為24%，DCE-MRI診斷特異性也由原來的71.4%提高至80%，且其他各診斷性能均有提高。有研究通過乳腺X線診斷結(jié)果表明［15］，對于集群分布的鈣化群體可疑避免篩檢，活檢會導(dǎo)致假陽性及過度診斷，因病理結(jié)果大多為導(dǎo)管原位癌［18］，而導(dǎo)管原位癌定期隨訪不影響臨床處理［19-20］。與既往研究不同的是，本研究涵蓋了所有分布類型的可疑無定形鈣化，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示區(qū)域分布及集群分布兩組鈣化惡性率均在BI-RADS 4B范圍內(nèi)，線樣及段樣分布的惡性率在BI-RADS 4C及以上。近期研究結(jié)果著眼于鈣化本身的一些特征進行惡性風(fēng)險分層［8］，本研究根據(jù)BIRADS指南，在鈣化有無伴隨征象進行了分類研究，得出伴隨征象對于可疑無定形鈣化良惡性的判斷也有著較大的影響。本組研究中，純鈣化組中區(qū)域分布的病例惡性率最低，對良惡性判斷的準(zhǔn)確率較高，可以避免不必要的活檢。

可疑鈣化在乳腺MRI上不能直接顯示，但是DCEMRI對新血管生成誘導(dǎo)的組織血管化非常敏感，在靜脈注射造影劑后對比劑在惡性病變血管外間隙傳播速度更快，使得惡性病灶早期強化明顯［21-22］。本研究顯示，DCE-MRI診斷具有高敏感度，與既往研究［13］觀點一致，所有惡性病變經(jīng)過DCE-MRI檢查后均被檢出。本研究結(jié)果DCE-MRI對可疑無定形鈣化診斷的敏感度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為100%、74.1%、74.1%、100%。既往一項Meta 分析提出觀點：乳腺DCE-MRI可以用于BI-RADS 4類可疑鈣化的診斷，其中病灶是否有強化的指標(biāo)是判斷良惡性較好的診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］。本研究中DCE-MRI檢查后無強化的病例共30例，均為良性，本研究結(jié)果與其結(jié)果一致，可以減少不必要的活檢。除此之外，在有強化的病例中，本研究也總結(jié)出點狀強化的病灶惡性率最低，特異性最高，對于良性病灶的篩選有明顯的優(yōu)勢。

可疑無定形鈣化為可疑鈣化中最難以鑒別良惡性的鈣化種類，且日常此類病例居多，本研究可以解決日常工作中較棘手的問題，且本次研究利用乳腺X線及乳腺MRI兩種檢查方法，通過定量的方法對可疑無定形鈣化的影響因素進行分析，討論各種因素對診斷準(zhǔn)確性的影響程度，在國內(nèi)外罕有報道。但是本研究存在幾個研究局限：首先，這是一個單一機構(gòu)的回顧性研究，且沒有評估2位診斷醫(yī)師的診斷差異性，對于有意見不符的病例均經(jīng)過放射科會診后下最終結(jié)論，符合日常工作的流程。其次，病例數(shù)量有限，可能會導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)及統(tǒng)計學(xué)上的差異，今后的研究會進一步增加病例數(shù)以支持或改正。最后，少數(shù)患者判為良性結(jié)果是基于乳腺X線隨訪結(jié)果穩(wěn)定，不是經(jīng)過活檢或手術(shù)。雖然這不是可疑無定形鈣化的標(biāo)準(zhǔn)處理方法，但是也是經(jīng)過與臨床醫(yī)師的溝通及患者本人的意愿而選擇的最終處理方式。

綜上所述：伴隨征象在診斷可疑無定形鈣化的良惡性判斷上有著重要的意義，在診斷特異性上，無伴隨征象組比有伴隨征象組有明顯的提高。區(qū)域分布的純可疑無定形鈣化可以選擇臨床隨訪，因為其較低的惡性率，規(guī)范的定期臨床隨訪基本不會影響臨床處理。同時本研究體現(xiàn)出DCE-MRI診斷的高敏感度，所有惡性病變均被檢出，尤其是點狀強化的病灶，診斷特異性達94.4%，對于可疑無定形鈣化的良惡性判斷也有很大的價值。