趙傳蕓 聶翠芳 趙正華

泰安市中心醫(yī)院感染科，山東 泰安 271000

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽管破壞造成的慢性膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢，目前發(fā)病機(jī)制不明，抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽(yáng)性，特別是AMA-M2陽(yáng)性對(duì)該病診斷具有較高的敏感度和特異度［1］。推薦治療PBC的一線藥物是熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids，UDCA），成人劑量為13 ～15 mg/（kg·d），終生服藥［2-3］，早期治療應(yīng)答率較高，可延緩組織學(xué)進(jìn)展。本文報(bào)道1例自行UDCA減量致快速死亡病例，以期臨床醫(yī)生重視提高患者服藥依從性，延長(zhǎng)生存期。

1 臨床資料

患者，女，51 歲，2018 年2 月26 日入院。主訴“皮膚瘙癢、尿黃2 年”，患者近2 年出現(xiàn)皮膚瘙癢、尿黃，伴乏力、納差。體格檢查：慢性肝病容，全身皮膚、鞏膜中度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音（?），雙下肢無水腫。個(gè)人史、家族史無特殊。輔助檢查：乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、甲戊肝抗體、銅藍(lán)蛋白、EB病毒、巨細(xì)胞病毒均（?）；血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）4.14 × 109L?1，血小板（platelets，PLT）284 ×109L?1；凝血系統(tǒng)：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）11 s，凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）120%；生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）179 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）159 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）765 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，GGT）1 189 U/L，總膽紅素111.8 μmol/L，直接膽紅素100.9 μmol/L，間接膽紅素10.9 μmol/L，白蛋白41 g/L，球蛋白30.8 g/L，總膽固醇8.69 mmol/L， 免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）2.1 g/L，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）11.6 g/L；免疫指標(biāo)：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）2.84 ng/mL，抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）1 320，M2（?），抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibodies，ASMA）（?），抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型（anti-liver cytosol-1，抗-LC1）（?），抗可溶性肝抗原抗體（anti-soluble liver antigen，抗SLA）（?），抗肝腎微粒體抗體-1 型（antiliver kidney microsome-1，抗LKM-1）（?）。肝臟強(qiáng)化磁共振示肝內(nèi)膽管無擴(kuò)張，肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均，肝損害。初步診斷：肝損害原因待查。行肝穿病理活檢，可見匯管區(qū)擴(kuò)大，小葉間膽管數(shù)量減少，膽管上皮細(xì)胞萎縮、水腫、脫失，小膽管增生，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見漿細(xì)胞，輕度界面炎，纖維組織增生，纖維間隔形成，肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣，少量竇周炎，區(qū)域性水樣變性，少數(shù)點(diǎn)灶狀壞死（圖1）。依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查，診斷為PBC。采用保肝降酶退黃藥物（異甘草酸鎂、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸）、調(diào)脂藥物（非諾貝特）聯(lián)合UDCA 250 mg 每日3 次（體質(zhì)量51 kg）治療。

圖1 1例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者2018年2月肝臟病理（HE染色， × 100倍）

該患者治療后隨診情況見表1。起初1.5年，轉(zhuǎn)氨酶、ALP、GGT、膽紅素水平逐漸下降，但2019 年11 月26 日結(jié)果明顯上升，以膽紅素上升明顯，患者于2020 年7 月20 日第2 次入院，入院檢查：乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、甲戊肝抗體、銅藍(lán)蛋白、甲功、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒均（?）；血常規(guī)：WBC 6.02 × 109L?1，PLT 93 × 109L?1；凝血系統(tǒng)：PT 15.10 s，PTA 75.90%；生化：ALT 133 U/L，AST 383 U/L ，ALP 527 U/L，GGT 337 U/L，總膽紅素302.7 μmol/L，直接膽紅素244.6 μmol/L，間接膽紅素58.1 μmol/L，白蛋白37.7 g/L，球蛋白24.1 g/L，總膽汁酸351.5 μmol/L，總膽固醇5.17 mmol/L，IgM 2.81 g/L，IgG 13.22 g/L；免疫指標(biāo)：AFP 5.29 ng/mL，ANA1：320，AMA 56.44RU，M2（?），ASMA（?），LC-1（?），SLA（?），LKM-1（?）。2020 年7 月23 日全腹增強(qiáng)CT：肝硬化、門脈高壓、脾大。膽胰管造影：肝硬化伴彌漫硬化結(jié)節(jié)，脾大，肝內(nèi)膽管無擴(kuò)張。

表1 1例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者第1次住院治療過程中肝功能變化情況

肝功能指標(biāo)復(fù)升原因分析：（1）UDCA 應(yīng)答不佳？約40%PBA 患者UDCA 應(yīng)答欠佳，依據(jù)①巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年以后，ALP下降 > 40%基線水平或恢復(fù)到正常水平；②巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP ≤ 3 U/L，AST ≤ 2 U/L，膽紅素≤ 1 mg/dL［4］。此患者均不符合應(yīng)答欠佳。（2）PBC合并自身免疫性肝炎（antoimmune hepatitis，AIH）？2020 年8月2日再次行肝穿病理活檢，見圖2。可見：肝小葉結(jié)構(gòu)異常，橋連纖維化形成。匯管區(qū)嚴(yán)重小葉間導(dǎo)管增生伴淋巴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，無炎性界面活動(dòng)或肝細(xì)胞壞死，無小葉膽管缺失，可見膽汁淤積，未見惡性病變。結(jié)論：符合PBC。根據(jù)2021 版《原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷和治療指南》中PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此患者不符合PBC-AIH 重疊綜合征。

圖2 1例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者2018年8月肝臟病理（HE染色， × 100倍）

追根溯源，最終發(fā)現(xiàn)患者自2019 年10 月以來自行減少UDCA 約1/3 正常劑量，致生化指標(biāo)反彈，快速進(jìn)展為肝硬化，進(jìn)入此階段對(duì)UDCA 應(yīng)答差。入院后給予保肝、降酶、退黃藥物和UDCA 治療，肝功能指標(biāo)變化情況見表2。

表2 1例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者第2次住院治療過程中肝功能變化情況

對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳者，現(xiàn)無統(tǒng)一治療方案，布地奈德、奧貝膽酸（obecholic acid，OCA）在臨床研究中顯示出一定療效［5-6］，布地奈德參與膽汁酸的合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)［7］，亦有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用布地奈德治療1年后，骨量明顯減少，對(duì)晚期患者來說，門靜脈血栓的發(fā)生率增加［8-9］。故布地奈德不適合肝硬化階段［9］。OCA為PBC治療的二線藥物，我院無此藥，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，患者因家庭經(jīng)濟(jì)困難無法承擔(dān)醫(yī)治費(fèi)用，出院回家，1個(gè)月后隨訪，患者病情加重死亡。

2 討 論

PBC 患者以女性居多，可能與女性肝臟表達(dá)雌激素受體較高，雌激素增加使免疫應(yīng)答增強(qiáng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病易感性增高有關(guān)［10］，PBC 起病隱匿，病情進(jìn)展緩慢，發(fā)病早期無明顯癥狀，患者因肝損傷就診時(shí)大多處于中晚期，已錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。PBC自然史分為4個(gè)階段：第1階段：臨床前期，AMA陽(yáng)性，生化無異常；第2階段：無癥狀期，生化指標(biāo)異常，無臨床癥狀；第3階段：癥狀期，出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等，平均生存期為5 ～8 年；第4 階段：失代償期，以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)。即：“上游”是免疫反應(yīng)，“中游”是膽管損傷，“下游”是纖維化。PBC以早期治療為主，進(jìn)入肝硬化階段對(duì)UDCA應(yīng)答差。UDCA是治療PBC的一線藥物，其主要作用機(jī)制是保護(hù)膽管細(xì)胞免受毒性膽汁酸的損傷，防止膽管細(xì)胞破壞，改善膽汁酸分泌［10］，抑制疏水膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，將肝細(xì)胞損害作用減至最小，降低膽汁淤積，延緩組織學(xué)進(jìn)展，改變自然病史，降低病死率，長(zhǎng)期服用UDCA有利于PBC 病情穩(wěn)定。盡管對(duì)UDCA 的最佳應(yīng)答者可提高生存率，并降低約95%的患者進(jìn)行肝移植，仍有約40%患者對(duì)UDCA 應(yīng)答欠佳，這類患者肝硬化風(fēng)險(xiǎn)較高［11］。

此患者第1 次入院為PBC 自然史中的癥狀期，且口服UDCA 1.5年應(yīng)答好，第2次入院處于肝硬化失代償期，進(jìn)展迅速。原因是大幅度減量UDCA 導(dǎo)致生化指標(biāo)反彈，進(jìn)而疾病進(jìn)展，肝內(nèi)膽管免疫導(dǎo)向性破壞，肝內(nèi)膽管缺失和明顯的膽汁淤積，導(dǎo)致死亡。臨床醫(yī)師一定要做好用藥宣教工作，告誡慢性疾病患者必須長(zhǎng)期規(guī)范服藥、定期復(fù)查，同時(shí)做好長(zhǎng)期用藥情況隨訪和定期復(fù)查提醒，做好用藥記錄，如劑量、天數(shù)、劑型等，對(duì)“不聽話的患者”更應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)擅自停藥、減藥、不規(guī)律復(fù)查的不良后果。此例患者因經(jīng)濟(jì)原因自行減量UDCA，問診時(shí)隱瞞，醫(yī)生通過查看就診記錄發(fā)現(xiàn)，UDCA 用量天數(shù)與購(gòu)藥量不符，得出疾病急速進(jìn)展原因，但已無有效治療手段。

綜上，為避免此類悲劇發(fā)生，醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患溝通、人文關(guān)懷，加大隨訪頻次和力度，反復(fù)強(qiáng)調(diào)藥物依從性的重要性，確?；颊甙磿r(shí)按量服藥。定期復(fù)查，對(duì)復(fù)查結(jié)果加強(qiáng)對(duì)比，對(duì)異常結(jié)果及時(shí)溝通，避免造成不可挽回的后果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。