岳弘偉 楊雪微 余丹華

[摘要]?目的?探究三七通舒膠囊聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者血液流變學(xué)、髓鞘堿性蛋白（myelin?basic?protein，MBP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte?chemotactic?protein-1，MCP-1）及內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）的影響。方法?選取2021年1月至2022年4月于義烏市中心醫(yī)院就診的106例急性腦梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=53）與觀察組（n=53）。兩組患者均給予常規(guī)對癥支持治療，對照組予以丁苯酞治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合三七通舒膠囊治療。觀察兩組治療后臨床療效，比較兩組治療前后血液流變學(xué)、MBP、MCP-1、ET-1水平，以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）、改良Rankin量表（modified?Rankin?scale，mRS）分?jǐn)?shù)及Barthel指數(shù)（Barthel?index，BI）。結(jié)果?治療后，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組（P<0.05）；兩組纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血漿黏度（plasma?viscosity，PV）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）、NIHSS評分、mRS評分、MBP、MCP-1及ET-1水平均較治療前顯著下降（P<0.05），而BI指數(shù)較治療前顯著升高（P<0.05）。觀察組FIB、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、HCT、MBP、MCP-1、ET-1水平及NIHSS評分、mRS評分顯著低于對照組（P<0.05），而BI指數(shù)高于對照組（P<0.05）。結(jié)論?三七通舒膠囊聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，可改善患者血液流變學(xué)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、增強(qiáng)其日常生活能力，其作用機(jī)制可能與MBP、MCP-1及ET-1紊亂有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]?三七通舒膠囊；丁苯酞；急性腦梗死；血液流變學(xué)；髓鞘堿性蛋白；單核細(xì)胞趨化蛋白-1；內(nèi)皮素-1

[中圖分類號]?R743.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.018

Effects?of?Sanqi?Tongshu?capsule?combined?with?butylphthalide?on?hemorheology，?MBP，?MCP-1?and?ET-1?in?patients?with?acute?cerebral?infarction

YUE?Hongwei，?YANG?Xuewei，?YU?Danhua

Department?of?Neurology，?Yiwu?Central?Hospital，?Yiwu?322000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effects?of?Sanqi?Tongshu?capsule?combined?with?butylphthalide?on?hemorheology，?myelin?basic?protein?（MBP），?monocyte?chemotactic?protein-1?（MCP-1）?and?endothelin-1?（ET-1）?in?patients?with?acute?cerebral?infarction.?Methods?A?total?of?106?patients?with?acute?cerebral?infarction?attending?Yiwu?Central?Hospital?from?January?2021?to?April?2022?were?selected?and?divided?into?control?group?（n=53）?and?observation?group?（n=53）?according?to?the?random?number?table?method.?Patients?in?both?groups?were?given?conventional?symptomatic?support?treatment，?the?control?group?was?treated?with?butylphthalide，?and?the?observation?group?was?treated?with?Sanqi?Tongshu?capsule?on?top?of?the?control?group.?The?clinical?efficacy?of?the?two?groups?was?observed，?and?the?levels?of?blood?rheology，?MBP，?MCP-1，?ET-1，?National?Institutes?of?Health?stroke?scale?（NIHSS）?scores，?modified?Rankin?scale?（mRS）?scores，?and?Barthel?index?（BI）?were?compared?between?the?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?treatment，?the?total?clinical?effective?rate?of?the?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）;?the?levels?of?fibrinogen?（FIB），?plasma?viscosity?（PV），?red?blood?cell?aggregation?index，?hematocrit?（HCT），?NIHSS?scores，?mRS?scores，?MBP，?MCP-1?and?ET-1?in?the?two?groups?were?significantly?lower?than?those?before?treatment?（P<0.05），?while?BI?was?significantly?higher?than?that?before?treatment?（P<0.05）;?the?levels?of?FIB，?PV，?red?blood?cell?aggregation?index?HCT，?NIHSS?scores，?mRS?socres，?MBP，?MCP-1?and?ET-1?in?the?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?the?control?group?（P<0.05），?while?BI?index?was?higher?than?the?control?group.（P<0.05）.?Conclusions?Sanqi?Tongshu?capsule?combined?with?butylphthalide?in?the?treatment?of?acute?cerebral?infarction?can?improve?patients?blood?rheology，?promote?neurological?recovery?and?enhance?their?daily?living?ability，?and?its?mechanism?of?action?may?be?related?to?MBP，?MCP-1?and?ET-1?disorders.

[Key?words]?Sanqi?Tongshu?capsule;?Butyl?phthalide;?Acute?cerebral?infarction;?Hemorheology;?Myelin?basic?protein;?Monocyte?chemotactic?protein-1;?Endothelin-1

腦卒中為臨床常見的心腦血管疾病，在老年人群中發(fā)病率較高，有極高的致殘及致死率，其中急性腦梗死是最常見的腦卒中類型之一[1]。目前治療急性腦梗死常予以溶栓、抑制血小板凝集、血管擴(kuò)張及神經(jīng)功能保護(hù)等手段。丁苯酞可有效改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，有助于缺血區(qū)血管的新生，改善腦血液流變學(xué)[2]。三七通舒膠囊作為中藥制劑，具有活血化瘀及活絡(luò)通脈的作用，并能改善患者的腦缺血功能障礙及促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[3-4]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)髓鞘堿性蛋白（myelin?basic?protein，MBP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte?chemotactic?protein-1，MCP-1）及內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）與急性腦梗死的發(fā)病進(jìn)展密切相關(guān)[5-6]。因此，本研究采用三七通舒膠囊聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，探究該治療方案對患者血液流變學(xué)、MBP、MCP-1及ET-1的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年4月于義烏市中心醫(yī)院就診的106例急性腦梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=53）與觀察組（n=53）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]關(guān)于急性腦梗死相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[8]中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)MRI及CT檢查進(jìn)一步證實(shí)；②發(fā)病至就診時(shí)間在48h以內(nèi)；③年齡50～80歲；④患者配合度較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中者；②近期接受過干擾本研究相關(guān)治療者；③既往存在用藥過敏者；④血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷及全身驗(yàn)證感染疾病者；⑤重要臟器嚴(yán)重障礙者。對照組中，男28例，女25例，年齡50～77歲，平均（59.32±6.87）歲；發(fā)病至就診時(shí)間3～21h，平均（13.57±3.26）h；梗死部位：基底節(jié)19例，顳葉15例，頂葉10例，額葉9例；觀察組中，男30例，女23例，年齡52～75歲，平均（58.92±6.24）歲；發(fā)病至就診時(shí)間2～19h，平均（13.12±3.57）h；梗死部位：基底節(jié)20例，顳葉17例，頂葉8例，額葉8例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)義烏市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號：K2020-IRB-248），患者均自愿參與并簽訂知情同意書。

1.2??方法

兩組患者均給予調(diào)節(jié)血糖血脂、維持電解質(zhì)平衡、氧氣支持、飲食指導(dǎo)、神經(jīng)保護(hù)及健康宣教等基礎(chǔ)干預(yù)。對照組予以丁苯酞注射液（生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司；石藥銀湖制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100ml：丁苯酞25mg與氯化鈉0.9g）靜脈滴注，100ml/次，2次/d，2周為1個(gè)療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合三七通舒膠囊（生產(chǎn)單位：成都華神科技集團(tuán)股份有限公司制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20030109，規(guī)格：每粒裝0.2g）口服治療，200mg/次，3次/d。兩組均治療28d。

1.3??觀察指標(biāo)

基本痊愈：功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度達(dá)到0級；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度達(dá)到1～3級；進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%；無效：功能缺損評分未發(fā)生變化，甚至病情進(jìn)一步惡化。臨床總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

采集患者治療前后靜脈血，采用全自動(dòng)血液分析儀（購于美國貝克曼庫爾特公司）檢測患者血漿黏度（plasma?viscosity，PV）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）變化情況；通過全自動(dòng)血凝儀（購于北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司）檢測患者治療前后纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）變化情況；通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購于杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司）檢測ET-1水平，通過酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購于上?？道噬锟萍加邢薰荆z測MBP、MCP-1水平。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）[9]對患者神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評分，共8個(gè)項(xiàng)目，總分45分，分?jǐn)?shù)越高說明神經(jīng)功能缺損程度越重；采用改良Rankin量表（modified?Rankin?scale，mRS）[10]對患者殘疾度及生活活動(dòng)能力進(jìn)行評分，總分5分，分?jǐn)?shù)越高說明患者殘疾度越嚴(yán)重及日?；顒?dòng)能力較差。采用Barthel指數(shù)（Barthel?index，BI）[11]對患者的日常生活能力進(jìn)行評分，總分100分，分?jǐn)?shù)越高說明患者的日常生活能力越好。記錄患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組?（χ2=6.692，P<0.05），見表1。

2.2??血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療后，兩組FIB、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、HCT水平均較治療前明顯下降（P<0.05），且觀察組FIB、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、HCT水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3??NIHSS評分、mRS評分、BI指數(shù)比較

治療后，兩組NIHSS評分、mRS評分均較治療前顯著下降（P<0.05），BI指數(shù)較治療前顯著上升（P<0.05），且觀察組NIHSS評分、mRS評分顯著低于對照組（P<0.05），其BI指數(shù)顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

2.4??MBP、MCP-1及ET-1水平比較

治療后，兩組MBP、MCP-1及ET-1水平均較治療前顯著下降（P<0.05），且觀察組MBP、MCP-1及ET-1水平顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

2.5??不良反應(yīng)

兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)惡心嘔吐、低血壓、腹瀉及皮疹等不良反應(yīng)。

3??討論

目前急性腦梗死的臨床治療，多以改善腦循環(huán)擴(kuò)及張血管為主[7]。研究報(bào)道丁苯酞在治療急性腦梗死方面，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損及生活能力，并明顯抑制神經(jīng)細(xì)胞因子合成，改善血管內(nèi)皮功能，安全性高[12]。丁苯酞可以改善腦缺血區(qū)側(cè)枝及微循環(huán)，誘導(dǎo)缺血區(qū)血管的新生，使腦部缺血區(qū)血流增加，對線粒體的結(jié)構(gòu)及功能有保護(hù)作用[13]。急性腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，中醫(yī)認(rèn)為血瘀是該病發(fā)展的基本病理機(jī)制，無論緩解期或急性期均應(yīng)以活血化瘀為主要治療原則。三七通舒膠囊主要活性成分為三七三醇皂苷，具有擴(kuò)張血管、降低血液黏度、血液微循環(huán)及抗血小板凝集的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，提示在丁苯酞聯(lián)合三七通舒膠囊可改善急性腦梗死患者的臨床治療效果。分析原因，主要與三七通舒膠囊中的活性成分三七三醇皂苷有關(guān)，三七三醇皂苷具有改善腦血液循環(huán)、擴(kuò)張血管、降低血液黏度及抗血小板凝集的作用[15]。治療后，兩組FIB、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、HCT水平均較治療前顯著下降，且觀察組FIB、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、HCT水平顯著低于對照組，說明聯(lián)合用藥可顯著改善患者的血液流變學(xué)，對患者后期病情的恢復(fù)具有促進(jìn)意義。

此外，本研究結(jié)果顯示，治療后兩組NIHSS評分、mRS評分均較治療前顯著下降而BI指數(shù)較治療前顯著上升，且觀察組NIHSS評分、mRS評分及BI指數(shù)變化幅度較對照組更顯著，說明二者聯(lián)合治療可明顯改善患者的神經(jīng)功能，促進(jìn)其日常生活能力的恢復(fù)。分析原因，可能是三七三醇皂苷介導(dǎo)缺血耐受作用，而腦缺血耐受又可對腦梗死后海馬區(qū)自體神經(jīng)干細(xì)胞的增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，進(jìn)而改善腦梗死后的神經(jīng)功能缺損癥狀[16]；同時(shí)，三七三醇皂苷可通過增加腦缺血后BDNF及TrkB蛋白水平對腦缺血神經(jīng)元損傷發(fā)揮保護(hù)作用，對神經(jīng)元的重塑起到促進(jìn)作用[17]。

MBP由少突膠質(zhì)細(xì)胞釋放，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘功能，而MBP濃度升高提示腦損傷較為嚴(yán)重及其預(yù)后不良[18]。MCP-1作為促炎因子，可激活單核巨噬細(xì)胞聚集于腦梗死部位，加重腦組織的損傷[19]。ET-1作為血管內(nèi)皮的收縮因子，當(dāng)急性腦梗死發(fā)病時(shí)，會(huì)致使神經(jīng)血管內(nèi)皮損傷，則會(huì)出現(xiàn)ET-1水平上調(diào)的現(xiàn)象[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組MBP、MCP-1及ET-1水平均較治療前明顯下降，且觀察組MBP、MCP-1及ET-1水平顯著低于對照組，提示二者聯(lián)合治療可有效減輕患者腦組織受損程度，降低其炎癥損傷及改善神經(jīng)血管內(nèi)皮功能。分析原因，可能是三七通舒膠囊改善了患者的神經(jīng)功能，進(jìn)而阻斷MBP經(jīng)血腦屏障流入血液循環(huán)，降低了血清中MBP水平；同時(shí)，三七總皂苷可通過下調(diào)核因子κB?p65蛋白磷酸化水平，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使MCP-1水平降低[21]；三七三醇皂苷可通過激活Hedgehog信號通路，促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)血管的新生，進(jìn)而改善ET-1水平[22]。

綜上所述，三七通舒膠囊聯(lián)合丁苯酞治療治療急性腦梗死患者療效較為顯著，具有改善患者血液流變學(xué)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、增強(qiáng)其日常生活能力的作用，其作用機(jī)制可能與MBP、MCP-1及ET-1因子水平紊亂有關(guān)，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行深入研究。

[參考文獻(xiàn)][1] 段曉云，?張辰慧，?張宏，?等.?中風(fēng)醒腦液聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中的臨床效果[J].?中國老年學(xué)雜志，?2022，?42（11）：?2618–2621.

[4] 臧衛(wèi)平，?張志軍，?封倩，?等.?鹽酸氟西汀聯(lián)合三七通舒膠囊對缺血性腦卒中老年患者NIHSS評分及血清CGRP、IGF-1水平的影響[J].?中國老年學(xué)雜志，?2021，?41（19）：?4178–4181.