朱雯，程銳，崔侖標，楊洋，曹兆蘭，陸亞東，錢力，趙莉，郭艷*

1南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心，江蘇 南京 210008；2江蘇省疾病預防控制中心，國家衛(wèi)生健康委員會腸道病原微生物重點實驗室，江蘇省衛(wèi)生應急工程研究中心，江蘇 南京 210009

新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒），又名嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），是一種具有高度傳染性和致病性的新型β冠狀病毒［1］，自2019 年12 月以來，SARS-CoV-2 感染在全球內(nèi)迅速傳播。隨著SARS-CoV-2 變異株的不斷出現(xiàn)，臨床癥狀雖較早期大幅減輕，但傳染性更強［2］。目前對SARS-CoV-2的認識發(fā)展迅速，但新生兒SARS-CoV-2 感染的病例報道較少，缺乏臨床經(jīng)驗。隨著國家防控政策的調(diào)整，出現(xiàn)了大量新生兒SARS-CoV-2感染病例，感染的毒株主要為奧密克戎變異株。本研究就南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院2022年12月收治的43 例SARS-CoV-2 感染新生兒的臨床特點、實驗室檢查及轉(zhuǎn)歸等進行分析，并且對感染不同亞型病毒株新生兒的臨床特征進行對比，以期為新生兒SARS-CoV-2感染的流行病學特點、診斷與治療提供依據(jù)，積累經(jīng)驗。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2022年12月16—31日南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心收治的疑似SARS-CoV-2感染新生兒。本研究通過南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（202301022-1）。所有患兒監(jiān)護人知情同意。

納入標準：①發(fā)病年齡＜28 日齡；②鼻拭子和/或口咽拭子聚合酶鏈反應（PCR）檢測SARS-CoV-2陽性。排除標準：早產(chǎn)兒肺透明膜病、胎糞吸入綜合征。

1.2 方法

1.2.1 臨床分型標準

根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［3］對SARS-CoV-2 感染病例進行臨床分型。①輕型，以上呼吸道感染為主要表現(xiàn)，如咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等。②中型，持續(xù)高熱＞3 d 或/和咳嗽、氣促等，靜息狀態(tài)下吸氣時指氧飽和度＞93%，影像學可見特征性SARS-CoV-2 感染肺炎表現(xiàn)。③重型，符合下列任何一條：超高熱或持續(xù)高熱超過3 d；出現(xiàn)氣促（呼吸頻率≥60 次/min），除外發(fā)熱和哭鬧的影響；靜息狀態(tài)下吸氣時指氧飽和度≤93%；出現(xiàn)鼻翼扇動、三凹征、喘鳴或喘息；出現(xiàn)意識障礙或驚厥；拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。

1.2.2 治療和出院標準

根據(jù)癥狀對所有患兒進行針對性的對癥支持治療，不排除細菌感染時使用抗生素，在排除細菌感染后立即停用。

出院標準：①體溫恢復正常3 d以上；②臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；③實驗室檢查基本正常；④肺部影像學顯示炎性病變明顯改善。

轉(zhuǎn)歸分為治愈、好轉(zhuǎn)、未愈和死亡，治愈指臨床癥狀及體征消失，實驗室檢查、胸片恢復正常，無并發(fā)癥；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀、體征、實驗室檢查、胸片等好轉(zhuǎn)，但沒完全恢復正常；未愈指臨床表現(xiàn)及體征未改善；死亡是指治療過程中或放棄治療后死亡者。

1.2.3 資料采集

采集新生兒一般資料（性別、胎齡、發(fā)病年齡、出生體重、有無SARS-CoV-2感染人員接觸史、住院天數(shù)等）、臨床癥狀和體征（體溫、納差、反應差、驚厥、意識障礙、咳嗽、鼻塞流涕、氣促、嘔吐腹瀉腹脹等消化道癥狀、需不需要呼吸支持治療等）、實驗室檢查［血常規(guī)白細胞、血小板（platelet，PLT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肝腎功能、心肌酶譜等］、胸片結(jié)果、轉(zhuǎn)歸（治愈、好轉(zhuǎn)、未愈和死亡）等。分析所有新冠病毒感染新生兒一般資料、臨床癥狀體征、實驗室檢查、胸片結(jié)果、轉(zhuǎn)歸等。比較感染不同亞型病毒株新生兒臨床癥狀、實驗室檢查方面的差異。

1.2.4 核酸檢測

取采集的患兒拭子樣本200 μL，使用病毒RNA/DNA 提取試劑盒（西安天隆科技有限公司）提取核酸。按照2019-nCoV RNA 檢測試劑盒（上海伯杰醫(yī)療科技股份有限公司）說明書配制熒光PCR檢測體系，在QuantStudio7 Pro Real-Time PCR Systems上檢測SARS-CoV-2核酸（Thermo Fisher公司，美國）。

1.2.5 全基因組測序

使用ATOPlex RNA 多重PCR 建庫試劑盒進行測序文庫構(gòu)建，文庫定量后在DNBSEQ-E25RS測序儀（深圳華大智造科技股份有限公司）上進行測序。測序數(shù)據(jù)經(jīng)過去引物序列、低質(zhì)量堿基后組裝成一致性序列，一致性序列通過NEXTCLADE網(wǎng)站（https：//clades.nextstrain.org/）判定SARS-CoV-2進化分支。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 18.0 進行分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分率（%）表示，采用χ2或Fisher 確切概率法進行比較，非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney 進行組間比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒核酸檢測及分型

43 例新生兒SARS-CoV-2 核酸檢測ORF1ab 和N 基因均陽性，證實為SARS-CoV-2 感染，只有1 例足月兒合并有其他病原體（解脲支原體）感染。對其中的33 例進行了全基因組測序，分型結(jié)果顯示14 例為奧密克戎毒株亞型BF.7（占42.4%），19例為BA.5.2（占57.6%）。

2.2 臨床分型及其特點

43 例新生兒中，男26 例（60.5%），胎齡39.1（38.1，40.0）周，出生體重3.35（3.05，3.60）kg，有明確SARS-CoV-2 感染患者接觸史的34 例（79.1%）。其中2 例因“高膽紅素血癥”入院，住院5 d 過程中無SARS-CoV-2 感染的任何癥狀，其余41 例新生兒均有相應的臨床表現(xiàn)。

41 例癥狀性感染患兒中，早產(chǎn)兒3例，足月兒38 例。輕型37例，包括合并解脲支原體感染的患兒，所有輕癥新生兒全部表現(xiàn)為上呼吸道感染癥狀，其中3例伴有輕度嘔吐等胃腸道癥狀。重型4例，1 例為35+1周早產(chǎn)兒，出生體重1.44 kg，27.5 日齡發(fā)病，表現(xiàn)為低熱、咳嗽、反應差、呼吸不規(guī)則、低氧血癥等呼吸道癥狀，需要箱式吸氧，實驗室檢查、胸片結(jié)果均正常；1例為39+5周足月兒，適于胎齡兒，發(fā)病日齡2 d余，表現(xiàn)為嘔吐腹脹等消化道癥狀，伴有呼吸暫停、低氧血癥、淋巴細胞減少（0.67×109個/L），診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎；另外2 例均為有先天性心臟病的重癥肺炎患兒，表現(xiàn)為咳嗽、氣促、肺部聽診細濕啰音，伴有低氧血癥需要箱式吸氧，胸片均可見肺炎表現(xiàn)，其中1例胎齡39+5周，發(fā)病日齡13 d，有發(fā)熱，合并房間隔缺損；另1 例為胎齡31 周的早產(chǎn)兒，出生體重1.60 kg，發(fā)病日齡25 d，無發(fā)熱，合并房間隔膨出瘤及房間隔缺損。

41例癥狀性感染患兒發(fā)病日齡13.0（5.0，24.0）d，最早2 d余。26例（63.4%）有發(fā)熱表現(xiàn)，其中只有2例為高熱（肛溫≥39 ℃），發(fā)熱持續(xù)時間1～3 d，18例有咳嗽（43.9%），9 例（22.0%）有鼻塞、流涕，8 例（19.5%）反應稍差，8例（19.5%）納差，4例（9.8%）存在嘔吐、腹脹等消化道癥狀；無病例出現(xiàn)驚厥、意識障礙、低血壓、休克、脫水征、呼吸窘迫、呼吸衰竭等癥狀；實驗室檢查方面，6 例患兒外周白細胞減少（＜5×109個/L），13例淋巴細胞減少（＜2×109個/L），僅有1 例CRP（正常值0～10 mg/L）升高，2 例肌酸激酶（creatine kinase，CK，正常值50～310 U/L）增高，所有病例PLT（正常值100×109～300×109個/L）、PCT（正常值＜0.5 ng/mL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT，正常值0～41 U/L）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST，正常值0～40 U/L）、血尿素氮（blood nitrogen urea，BUN，正常值1.43～6.78 mmol/L）、肌酐（creatinine，Cr，正常值27～77 μmol/L）均在正常范圍，除了2 例重癥肺炎患兒，其他患兒胸片均未見特征性新冠病毒肺炎表現(xiàn)。

41 例SARS-CoV-2 感染患兒住院時間5.0（4.0，7.0）d，合并解脲支原體感染患兒給予紅霉素治療3 d，所有病例經(jīng)過對癥支持治療后均治愈出院。出院后2～3 周電話隨訪，壞死性小腸結(jié)腸炎患兒出院4 d 因“腹脹”再次入院治療12 d 后治愈出院，其他病例均無異常表現(xiàn)。

2.3 BF.7和BA.5.2亞型臨床特點的比較

2.3.1 一般資料的比較

BF.7組和BA.5.2組新生兒，性別、胎齡、出生體重、發(fā)病年齡以及住院天數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表1）。

表1 兩組新生兒一般資料比較

2.3.2 臨床表現(xiàn)的比較

兩組新生兒臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀為主，均無病例出現(xiàn)驚厥和意識障礙。消化道癥狀方面，BF.7組只有1例表現(xiàn)為納差，沒有患兒出現(xiàn)嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道異常；而BA.5.2 組中，6例表現(xiàn)為納差，4例存在嘔吐癥狀，其中1例伴有腹脹診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎。然而兩組患兒在各臨床表現(xiàn)的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。臨床分型上，BF.7組14例病例中，2例無癥狀，12例輕型；而BA.5.2組包括2例重型和17例輕型。

表2 兩組臨床癥狀比較 ［n（%）］

2.3.3 血液指標的比較

兩組患兒在外周白細胞總數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)，以及PLT降低、CRP增高、PCT增高、轉(zhuǎn)氨酶升高以及心肌酶譜增高的發(fā)生率上，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 血液實驗室指標的比較

3 討論

奧密克戎變異株的傳播力和免疫逃逸能力強，易造成較大范圍傳播［4］。本中心新生兒感染的新冠病毒全部為奧密克戎變異株，并且為BF.7、BA.5.2亞分支，說明奧密克戎BF.7和BA.5.2成為該階段本地區(qū)主要的流行病毒株。奧密克戎感染者潛伏期一般為2～4 d。傳播途徑包括以下幾種：經(jīng)呼吸道飛沫傳播、接觸傳播以及氣溶膠傳播。據(jù)估計，兒童新冠病毒感染中通過家族暴露傳播的發(fā)生率為45%～91%［5］，而從現(xiàn)有的報道來看，新生兒大多數(shù)是在產(chǎn)后接觸感染的家庭成員而感染［6］，胎盤感染或從母親獲得的垂直傳播沒有循證醫(yī)學依據(jù)［7-9］。本中心感染SARS-CoV-2 的新生兒79.1%有明確的病毒感染者接觸史，發(fā)病時間均為出生2 d后，說明新生兒感染主要來源于家庭成員之間的水平傳播。

本研究中感染的新生兒性別無明顯差異。除2 例為晚期早產(chǎn)兒，其余均為足月兒，早產(chǎn)兒病例少，原因可能與早產(chǎn)兒特別是極早產(chǎn)兒出生后直接轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室進入保暖箱、醫(yī)院里有效的防控隔離措施、沒有流行病接觸史有關。

感染SARS-CoV-2后，患兒臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、咳嗽等呼吸道癥狀，部分表現(xiàn)為消化道癥狀。少數(shù)患者發(fā)展為肺炎，嚴重者出現(xiàn)呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征、出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等，極少數(shù)患者還可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等表現(xiàn)［10-11］。外周血淋巴細胞計數(shù)降低，血小板減少，低血糖或高血糖、乳酸升高，PCT、CRP 等炎癥因子升高，AST、ALT、CK增高，D-二聚體明顯升高往往是重癥或者危重癥的早期預警標志［3］。至今為止，新生兒SARS-CoV-2感染報道甚少，曾有新生兒感染阿爾法毒株出現(xiàn)嚴重臨床癥狀甚至死亡的病例［12-13］，而奧密克戎變異株的致病性明顯減弱［14］，新生兒無癥狀或輕型病例居多，臨床表現(xiàn)主要以呼吸道和消化道癥狀為主［9，15］。本研究中SARS-CoV-2 感染的新生兒，輕型病例最多，與既往報道一致［9，16-17］。發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，以低熱和中熱多見，并且發(fā)熱時間不超過3 d。大多數(shù)病例表現(xiàn)為呼吸道感染癥狀，僅4 例有胃腸道表現(xiàn)。部分病例出現(xiàn)白細胞、淋巴細胞減少，除了1例CRP升高外，其他病例炎癥指標均在正常范圍，大多數(shù)患兒胸片均無新冠病毒肺炎表現(xiàn)。癥狀性感染患兒病情好轉(zhuǎn)快，一般住院1 周以內(nèi)就可以出院。

4例重癥中，3例表現(xiàn)為呼吸道癥狀，1例表現(xiàn)為消化道癥狀；其中2 例為低出生體重的早產(chǎn)兒，2 例合并左向右分流的先天性心臟病，均表現(xiàn)為呼吸道癥狀伴低氧血癥，提示早產(chǎn)、低出生體重或合并基礎疾病的新生兒，發(fā)生重癥的可能性大，需要高度警惕；4 例中有2 例胸片均正常，表明新生兒重型臨床表現(xiàn)可不典型，可無呼吸窘迫癥狀，胸片也可能無新冠病毒肺炎的表現(xiàn)。

BF.7組和BA.5.2組新生兒，在性別、胎齡、出生體重、發(fā)病年齡、住院天數(shù)、實驗室檢查方面無明顯差異；兩亞型組均以發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀為主；4例存在消化道癥狀的病例及2例重癥病例均在BA.5.2組，另外，BA.5.2組患兒中，反應差、納差發(fā)生率也較高，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。因此，相比BF.7亞型而言，BA.5.2亞型感染后消化道癥狀的發(fā)生率、重癥率是否更高，需要多中心大樣本的進一步研究。

確診的新生兒SARS-CoV-2 感染病例應給予隔離治療，主要為對癥治療和支持治療，包括維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，保持呼吸道通暢，病情嚴重時可給予氧氣和呼吸循環(huán)支持治療［9］。治療過程中，需要密切監(jiān)測患兒的反應、呼吸、血氧飽和度情況，病情加重時，應及時調(diào)整呼吸支持模式，精確液體出入量，保護各個臟器的功能，維持生命體征的穩(wěn)定，伴發(fā)細菌感染時合理使用抗生素。本研究中的新生兒治療后均治愈出院，出院后2～3 周隨訪，除1 例出院4 d后出現(xiàn)腹脹腹瀉再次入院治療以外，其他病例均表現(xiàn)正常，說明近期預后較好。

極少數(shù)新生兒感染SARS-CoV-2 的4 周內(nèi)，會發(fā)生多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in neonates，MIS-N）［18］，即2 個或2 個以上的器官出現(xiàn)功能障礙；另外，部分成人、兒童會出現(xiàn)腦病、腦梗死、注意力不集中等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，新生兒是否會出現(xiàn)MIS-N 以及遠期后遺癥，需要長期隨訪。

綜上所述，新生兒感染SARS-CoV-2 奧密克戎變異株后，臨床以輕癥為主，包括呼吸道癥狀和消化道癥狀，早產(chǎn)兒、極低出生體重兒或伴有基礎疾病的新生兒發(fā)生重癥的可能性大，應引起高度重視。目前感染的奧密克戎變異株以BF.7 和BA.5.2亞型為主，主要表現(xiàn)為呼吸道癥狀，實驗室檢查方面無明顯差異，BA.5.2 亞型中部分病例表現(xiàn)為胃腸道癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為重癥，感染BA.5.2 亞型后消化道表現(xiàn)、重癥發(fā)生率是否較BF.7高，需要進一步研究。