宗博藝 李 琳 李世昌 孫 朋

（1）華東師范大學(xué)青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，上海 200241；2）華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，上海 200241）

《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表的最新研究數(shù)據(jù)顯示，在2013~2018年，中國成年人糖尿病的患病率已從10.9%增至12.4%。其中，70歲以上老年人糖尿病的患病率已從20.7%增至27.3%［1］。除增加患心血管疾病、腎病和癌癥的風(fēng)險外［2］，老年人罹患糖尿病尤其是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）還可誘發(fā)認知功能障礙［3-4］，與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）等疾病的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)［5-6］。T2DM 誘發(fā)認知功能障礙的潛在機制包括高血糖、胰島素抵抗、慢性低度炎癥和氧化應(yīng)激等［3，7］。隨著中國人口老齡化進程加快，老年人患T2DM合并認知功能障礙將給社會和家庭帶來沉重負擔(dān)。因此，迫切需要推進糖尿病認知功能障礙診療策略的制定與實施。

脂肪因子（adipokine）是主要由白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）合成并分泌的一類細胞因子，可隨血液循環(huán)進入大腦、骨骼肌和肝臟等組織器官，發(fā)揮調(diào)節(jié)食欲、胰島素敏感性和炎癥等多種生物學(xué)功能［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子尤其是脂聯(lián)素（adiponectin，APN） 和瘦素（leptin，LEP）還可參與調(diào)控個體認知功能，并可能是糖尿病認知功能障礙的生物標志物［9］。運動作為一種見效快、操作簡便且無副作用的非藥物干預(yù)手段，能夠通過調(diào)節(jié)脂肪因子的生理水平改善肥胖和糖尿病等代謝綜合征的能量代謝紊亂［10］。值得注意的是，適度運動也能夠緩解糖尿病誘發(fā)的認知功能障礙，但具體機制尚不明確。本研究以“脂-腦”軸理論為切入點，深入探討運動通過調(diào)節(jié)脂肪因子改善糖尿病認知功能障礙的可能性，為后續(xù)治療靶點的篩選以及運動療法的施用提供理論依據(jù)。

1 脂肪因子與糖尿病認知功能障礙的關(guān)系

1.1 脂聯(lián)素與糖尿病認知功能障礙

APN 是人體血漿中含量最豐富的脂肪因子，屬于補體1q 家族，包含244 個氨基酸，主要由WAT 合成并分泌，在循環(huán)中以高、中和低分子質(zhì)量異構(gòu)體的形式存在［11］。目前，已發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素受 體 （adiponectin receptor， AdipoR） 包 括AdipoR1、AdipoR2 和T-cadherin。其中，AdipoR1和AdipoR2 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的下丘腦、皮層和海馬等部位，在神經(jīng)干細胞（neural stem cell，NSC）、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中均有表達［12］。

人體研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)APN 的水平與老年人的整體認知功能、海馬體積和腦白質(zhì)病變的嚴重程度呈顯著相關(guān)［13-15］，并可作為老年T2DM患者認知功能障礙的早期診斷和治療特異性和敏感性的生物標志物［16］。與對照組相比，T2DM 患者體內(nèi)循環(huán)APN 的水平顯著降低，而且與海馬體積、灰質(zhì)體積和腦葡萄糖代謝等指標［17-18］以及輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的發(fā)生發(fā)展緊密 相 關(guān)［9，19-20］。動 物 研 究 發(fā) 現(xiàn)，APN基 因 敲 除（APN-/-）的老年小鼠出現(xiàn)腦胰島素抵抗、認知缺陷和AD 樣病理［21-22］。而APN 干預(yù)（0.1 μg/g）可通過激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）/磷 酸 激 酶B （phosphorylase kinase B，PKB，也稱AKT）/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）信號通路以發(fā)揮神經(jīng)保護作用，減弱tau 蛋白過度磷酸化，改善糖尿病大鼠的認知缺陷［23］。綜上，APN 可能作為認知功能的重要調(diào)控器，緩解糖尿病相關(guān)的認知功能障礙。

1.2 瘦素與糖尿病認知功能障礙

LEP是由ob基因編碼的一種含167個氨基酸的分泌型蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為14~16 ku，主要由WAT 合成并分泌。目前，已發(fā)現(xiàn)的瘦素受體（leptin receptor，LepR）有6 種，分別為LepRa、LepRb、LepRc、LepRd、LepRe 和LepRf。它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多分布于下丘腦、海馬、杏仁核和小腦等部位［24］。LEP與LepR結(jié)合后，磷酸化激活Janus 蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2），進而活化下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、 PI3K 和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinase， ERK） 等信號［25］。

在正常生理狀態(tài)下，LEP是海馬中重要的認知增強劑［26］。動物研究發(fā)現(xiàn)，LEP和LepR基因缺失（如ob/ob、db/db和fa/fa）的嚙齒類動物表現(xiàn)出明顯的海馬依賴性認知缺陷［27］。然而，在T2DM 的病理狀態(tài)下，LEP 水平異常升高導(dǎo)致其敏感性降低，造成中樞和外周瘦素抵抗，促進糖尿病認知功能障礙發(fā)展。與對照者相比，老年男性T2DM患者循環(huán)LEP的水平顯著升高，且與認知功能呈顯著負相關(guān)［28］，循環(huán)LEP 水平異常升高以及LEP/APN 的比值增加是T2DM 患者合并MCI 的危險因素［29］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM 合并MCI 患者循環(huán)LEP的水平與白介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）的水平有關(guān)［9］，這提示過高水平的LEP 可能參與介導(dǎo)T2DM相關(guān)的炎癥。綜合上述證據(jù)表明，盡管LEP也能夠調(diào)控認知功能，但在不同生理狀態(tài)下的情況有所不同。LEP的水平過低可能難以發(fā)揮神經(jīng)保護作用，而水平過高則可導(dǎo)致瘦素抵抗和胰島素抵抗，增加患認知功能障礙的風(fēng)險。

2 脂肪因子調(diào)控認知功能的生物學(xué)機制

糖尿病導(dǎo)致的大腦微環(huán)境變化可能是認知功能障礙的重要誘因。APN 和LEP 不僅能調(diào)節(jié)血糖和胰島素敏感性，也可穿過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）進入大腦［12，30］，直接結(jié)合神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞（如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞）膜上的受體，激活或抑制胞內(nèi)下游信號通路，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等進程， 進而調(diào)控認知功能（圖1）。

Fig. 1 The biological mechanism of adiponectin and leptin in regulating cognitive function圖1 脂聯(lián)素和瘦素調(diào)控認知功能的生物學(xué)機制

2.1 海馬神經(jīng)發(fā)生

海馬神經(jīng)發(fā)生（hippocampal neurogenesis）在學(xué)習(xí)和記憶過程中扮演重要角色。研究認為，糖尿病認知功能障礙可能是由于海馬神經(jīng)發(fā)生受損，海馬新生神經(jīng)元的數(shù)量減少導(dǎo)致的［31］。與對照組相比，高脂飲食（high-fat diet，HFD）結(jié)合鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的T2DM 小鼠皮層和海馬內(nèi)Ki67、雙皮質(zhì)素（doublecortin，DCX）和神經(jīng)元特異性核蛋白（neuron-specific nuclear protein，NeuN）的表達量減少，行為學(xué)表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降［32］。研究表明，與野生型小鼠相比，APN-/-小鼠海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）內(nèi)NSC增殖和分化受到抑制，成年新生顆粒神經(jīng)元數(shù)量減少，而APN 干預(yù)（0.5 g/L）則能有效促進NSC增殖［33］。由此可見，APN能夠參與促進海馬神經(jīng)發(fā)生。APN可激活p38有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/GSK-3β/β 連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路，以劑量和時間依賴性的方式促進海馬NSC 增殖［34］。對雄性小鼠進行AdipoRon（一種AdipoR1和AdipoR2 激動劑）干預(yù)后的結(jié)果顯示，低劑量（20 mg/kg）的AdipoRon干預(yù)可提高血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，促進海馬神經(jīng)元增殖，而高劑量（50 mg/kg）的AdipoRon干預(yù)則抑制海馬神經(jīng)元增殖、分化與存活，損害小鼠空間識別記憶能力［35］。在另一項研究中，Song 等［36］發(fā)現(xiàn)，APN 干預(yù)（30 mg/L）能夠逆轉(zhuǎn)高糖環(huán)境對NSC 內(nèi)AdipoR1表達的抑制，維持NSC 的神經(jīng)球大小，促進NSC增殖與分化。綜上可推斷，適宜劑量的APN 能夠?qū)μ悄虿∠嚓P(guān)的海馬神經(jīng)發(fā)生受損起到保護作用。

LEP也可調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生。研究表明，LEP干預(yù)（1 mg/kg）能促進成年和老年小鼠海馬DG和側(cè)腦室室下區(qū)的NSC 增殖，促進新生神經(jīng)元的增殖與分化［37］。Garza 等［38］研究證實，LEP 干 預(yù)（1 mg/kg）對于小鼠海馬DG內(nèi)NSC增殖的促進作用與PI3K/AKT 和JAK/STAT3 信號通路的活化有關(guān)。HFD 誘導(dǎo)人胰島淀粉樣多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）在胰島內(nèi)累積能促進T2DM發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，HFD誘導(dǎo)的hIAPP轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)胰淀素累積顯著增加，且社會認知能力和被動學(xué)習(xí)能力顯著下降［39］。高濃度（50~100 μg/L）的胰淀素抑制神經(jīng)元增殖，而LEP 干預(yù)（10~100 μg/L）通過激活STAT3/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/ERK信號通路，逆轉(zhuǎn)過量胰淀素對海馬神經(jīng)發(fā)生的抑制作用［40］。由此，LEP 可能緩解胰淀素累積導(dǎo)致的海馬神經(jīng)發(fā)生受損。

2.2 突觸可塑性

突觸可塑性（synaptic plasticity）是高級認知功能的神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而高糖環(huán)境能損害海馬突觸可塑性，結(jié)構(gòu)方面主要表現(xiàn)為突觸結(jié)構(gòu)損傷，功能方面主要表現(xiàn)為長時程增強（long-term potentiation，LTP）異常，源于N-甲基-D-天冬氨酸受 體（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor，AMPAR）和鉀離子通道等功能紊亂［41］。對KKay 小鼠（一種T2DM 小鼠模型）的研究發(fā)現(xiàn)，其認知缺陷和LTP異常可能是由突觸后谷氨酸能受體亞基的異常表達或磷酸化導(dǎo)致的［42］。該動物模型NMDAR 的NR1、NR2A 和NR2B 亞基的表達水平無異常，但NR2A和NR2B亞基的酪氨酸依賴性磷酸化水平顯著降低，介導(dǎo)該過程的p-Src 表達水平降低，α 鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent protein kinase II α，CaMKIIα） 自 身 磷 酸 化 水 平 降 低，AMPAR 的GluR1亞基減少，GluR2亞基顯著增加［42］。作為一種多功能的胰島素增敏劑，APN 能有效增強嚙齒類動物海馬DG 高頻刺激后的LTP，抑制低頻刺激誘導(dǎo)的長時程抑制［43］。此外，從結(jié)構(gòu)上看，APN-/-小鼠顆粒神經(jīng)元的樹突長度、分支和棘密度較對照組顯著減少，而側(cè)腦室注射APN（0.5 g/L）能增加新生顆粒神經(jīng)元的樹突棘和樹突復(fù)雜性［44］，從功能上看，APN-/-小鼠海馬Schaefer 側(cè)支通路的基礎(chǔ)傳遞效能顯著降低，突觸前谷氨酸釋放效率增加，谷氨酸能受體AMPAR 的GluA1 亞基以及NMDAR 的GluN1 和GluN2A 亞基水平減少，LTP 受損，AdipoR1/AMPK/GSK-3β/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 （cAMP-response element binding protein，CREB）信號通路活性受到抑制，同時空間學(xué)習(xí)和識別記憶能力顯著降低［21］。Song 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，HFD可抑制小鼠皮層、紋狀體和海馬內(nèi)的AdipoR1和突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD-95）以及皮層和海馬內(nèi)DCX 表達，導(dǎo)致突觸功能障礙，而APN干預(yù)（30 mg/L）能通過維持AdipoR1的正常表達，保護突觸免受腦內(nèi)高糖環(huán)境的侵害。

研究發(fā)現(xiàn)，高水平的LepR 在海馬的興奮性突觸處表達，且根據(jù)其在突觸的定位，LEP能夠調(diào)節(jié)SC-CA1 和TA-CA1 突觸可塑性。LEP 缺乏或不敏感的嚙齒類動物出現(xiàn)海馬突觸可塑性障礙和認知缺陷，而LEP干預(yù)能增強NMDAR功能，將海馬短期增強轉(zhuǎn)化為LTP，提高其記憶功能［44］。Hamilton等［45］認為，在不同生命階段，LEP 對SC-CA1 和TA-CA1 突觸發(fā)揮雙重調(diào)控作用。對于SC-CA1 突觸，在幼年期，LEP干預(yù)能夠?qū)е峦挥|傳遞出現(xiàn)短暫或者持續(xù)的抑制，該過程涉及GluN2B 亞基和ERK信號的活化，在成年期，LEP通過選擇性激活含有GluN2A 的NMDAR，誘導(dǎo)NMDA 依賴性LTP。該過程涉及蛋白酪氨酸磷酸酶的活性抑制，三磷酸磷脂酰肌醇表達水平升高以及缺乏GluA2亞基的AMPAR 的突觸插入。對于TA-CA1 突觸，在幼年期，LEP 干預(yù)能夠通過刺激NMDA 受體亞基GluN2B， 并 涉 及PI3K 驅(qū) 動 的 缺 乏GluA2 的AMPAR 的突觸插入誘導(dǎo)LTP，在成年期，LEP 干預(yù)依賴于GluN2A、JAK2/STAT3 信號傳導(dǎo)以及從突觸中去除缺乏GluA2 的AMPAR 誘導(dǎo)LTP。事實上，早在2001 年，便有研究認為，LEP 可通過激活PI3K、MAPK和Src酪氨酸激酶增強NMDAR介導(dǎo)的Ca2+流入，提高突觸可塑性，且該過程的紊亂可能與糖尿病認知功能障礙的發(fā)生有關(guān)［46］。后續(xù)在糖尿病模型中進一步驗證LEP在調(diào)節(jié)突觸功能中的作用及機制對于理解糖尿病與認知功能障礙間的關(guān)系具有重要意義。

2.3 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥（neuroinflammation）也是糖尿病誘發(fā)認知功能障礙的機制之一。研究表明，T2DM小鼠的認知缺陷與其海馬內(nèi)IL-6、IL-1β 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等促炎細胞因子的表達水平升高有關(guān)。高糖環(huán)境可通過活化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/核 因 子-κB （nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路，上調(diào)HT-22海馬神經(jīng)元IL-6、IL-1β和TNF-α 表達［47］。不僅如此，高糖環(huán)境下小膠質(zhì)細胞的過度激活和星形膠質(zhì)細胞增生也是誘發(fā)神經(jīng)炎癥的重要途徑［48-49］。而APN 可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的生理活性，進而調(diào)控神經(jīng)炎癥。與對照組相比，APN-/-小鼠海馬內(nèi)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞過度活化可誘發(fā)神經(jīng)炎癥和海馬依賴性認知缺陷，而AdipoRon 干預(yù)（5 mg/kg）可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）信號，逆轉(zhuǎn)這些不良后果［50］。APN 也可緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)，該過程涉及AdipoR1/NF-κB和A20/Nod 樣受體家族含pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3/半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）等信號通路的活化或抑制［51-52］。此外，APN預(yù)處理（10 mg/L）能減少Aβ寡聚體誘導(dǎo)的BV2細胞IL-1β和TNF-α釋放，恢復(fù)AMPK 磷酸化水平，抑制NF-κB 核轉(zhuǎn)位。敲除AdipoR1 而非AdipoR2，可致該生理效應(yīng)消失［53］。由此可見，APN 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞抗炎反應(yīng)至少部分由AdipoR1 介導(dǎo)。在另一項研究中，APN 轉(zhuǎn)染的內(nèi)皮祖細胞干預(yù)能夠限制星形膠質(zhì)細胞活化，下調(diào)IL-6、IL-1β和TNF-α等表達，改善D-gal誘導(dǎo)的認知缺陷［54］。由此可見，基于APN基因修飾的細胞療法也可能是緩解神經(jīng)炎癥以改善認知功能的有效方法。

LepR 也在小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞表達，研究發(fā)現(xiàn)，LepR-/-大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的活化程度和吞噬能力較對照組顯著增強，且在LPS 刺激下IL-6、IL-1β 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的分泌量顯著增加，該生理現(xiàn)象與PI3K/AKT 信號通路的活性抑制有關(guān)［55］。由此可見，LepR信號的紊亂與神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的認知功能障礙有關(guān)。張博等［56-57］研究表明，LEP在神經(jīng)炎癥中也可能發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用。正常生理狀態(tài)下，過量LEP可激活JAK2/STAT3信號通路，促進BV2 細胞炎癥反應(yīng)；而在LPS 誘導(dǎo)下，適量的LEP 干預(yù)又可緩解小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)。此外，在星形膠質(zhì)細胞中，LPS 誘導(dǎo)LepR 表達增加，使IL-1β、環(huán)氧化酶2、Toll 樣受體4 和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）含量增多，表明LEP 和LepR 可能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞的活化與增生［58］。Koga 等［59］對HFD 誘導(dǎo)的肥胖PS19 小鼠進行的研究結(jié)果顯示，肥胖引起的高瘦素血癥可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞活化、LEP超敏反應(yīng)和LepR 表達水平過高，以加速PS19 小鼠的tau 病理。綜上可知，LEP對小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的調(diào)控作用具有復(fù)雜性，且T2DM相關(guān)的高LEP水平可能誘發(fā)神經(jīng)炎癥。

2.4 氧化應(yīng)激

高糖自氧化能夠引起自由基過度產(chǎn)生，誘發(fā)氧化應(yīng)激，損害腦組織結(jié)構(gòu)，進而導(dǎo)致認知缺陷。對糖尿病前期和T2DM患者進行磁共振波譜檢查的結(jié)果顯示，血糖和糖化血紅蛋白水平的升高與前扣帶回谷胱甘肽（L-glutathione，GSH）水平降低有關(guān)［60］。此外，T2DM 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標志物8-異前列腺素F2α的水平升高與其精神靈活性和注意力的降低呈相關(guān)關(guān)系［61］。在動物研究中，王春等［62］表明，海馬組織的氧化應(yīng)激是誘發(fā)糖尿病認知功能障礙的重要因素。糖尿病大鼠的海馬內(nèi)脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxidation，LPO）增加，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性降低，以及亞硝酸鹽的水平升高［49］。

研究表明，長期HFD 可通過抑制神經(jīng)元內(nèi)AdipoR1/AMPK信號的活化，提高小鼠腦內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）/LPO 水平，減少GSH 含量，降低GSH/氧化型谷胱甘肽（GSSH）比值，進而增強氧化應(yīng)激并導(dǎo)致認知缺陷。對胚胎小鼠海馬細胞系mHippoE-14 進行的體外實驗結(jié)果顯示，AdipoR1 基因缺失可導(dǎo)致ROS/LPO 水平升高，核因子E2 相關(guān)因子2 （nuclear factor E2-related factor 2，Nrf-2）和血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的蛋白質(zhì)表達水平降低［63］。由此可見，APN 及其受體相關(guān)信號可能與海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激有關(guān)。近年在氧和葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的海馬HT22神經(jīng)元［64］、Sw-APP轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y細胞［65］和紅藻氨酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元［66］中均已證實APN 具有抗氧化效應(yīng)，然而APN 能否緩解高糖環(huán)境誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激需進一步驗證。另有研究表明，在高糖環(huán)境中，PC12 細胞內(nèi)ROS 和丙二醛（malonaldehyde，MDA）的水平顯著升高，而LEP干預(yù)（12或24 nmol/L）可降低ROS和MDA水平，增加GSH含量，緩解高糖環(huán)境PC12細胞的氧化損傷［67］。由此可見，適量的LEP 能夠保護高糖環(huán)境下氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。

2.5 神經(jīng)元凋亡

高糖環(huán)境誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡（neuronal apoptosis）是糖尿病神經(jīng)病變的重要原因之一。研究利用原代海馬神經(jīng)元、Neuro-2a 和SH-SY5Y 等多種細胞進行的實驗結(jié)果證實，高糖環(huán)境能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡［68-69］。Shi 等［69］研究表明，沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）的表達抑制以及p53乙?；^度增加等信號的異常變化能夠介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，促進糖尿病認知功能障礙。

研究發(fā)現(xiàn)，APN 能夠減輕糖尿病小鼠腦出血后的神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)功能缺損和腦水腫。在體外高糖環(huán)境中，AdipoR1 活化后通過激活p53/p21 和c-Myc 信號調(diào)節(jié)NSC 存活［36］。APN 不僅以Smad3依賴性方式促進過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激 活 因 子1α （peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）相關(guān)的線粒體功能恢復(fù)，限制激活轉(zhuǎn)錄因子4 （activating transcription factor 4，ATF4）-CCAAT/增強子結(jié)合蛋 白 同 源 蛋 白 （enhancer-binding protein homologous protein，CHOP）信號誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡［70］，也能夠激活SIRT1/PGC-1α信號通路，上調(diào)B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）表達，下調(diào)剪切型Caspase-3（Cleaved-Caspase-3）和Bax表達，進而抑制神經(jīng)元凋亡［65］。此外，電針對糖尿病小鼠腦缺血損傷的改善也與APN 有關(guān)。APN可通過促進神經(jīng)元AdipoR1 介導(dǎo)的GSK-3β 磷酸化，從而對糖尿病小鼠腦缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用［71］。另有研究報道，LEP 也參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡，LEP 能夠以時間和劑量依賴性的方式激活JAK/STAT、PI3K 和MAPK 信號，下調(diào)凋亡因子Caspase-10和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體表達，以抑制神經(jīng)元凋亡［72］。在高糖環(huán)境誘導(dǎo)的PC12 細胞中，LEP 干預(yù)（12 或24 nmol/L）可抑制細胞毒性和Caspase-3 激活，降低Bax/Bcl-2 比值，緩解PC12細胞損傷［67］。深入探索LEP在改善糖尿病相關(guān)的神經(jīng)元凋亡中的作用對于防治糖尿病認知功能障礙具有重要性和必要性。

3 運動介導(dǎo)脂肪因子改善糖尿病認知功能障礙的潛在機制

研究認為，缺乏運動是導(dǎo)致糖尿病認知功能障礙的危險因素之一［73］，而適度運動能夠改善糖尿病動物模型和患者的認知功能［74-75］。主要機制包括運動激活胰島素信號、降低炎癥、減少神經(jīng)元凋亡和減輕血管損傷等［76］。此外，運動還是調(diào)控脂肪功能的重要方式，不僅能有效調(diào)節(jié)脂肪細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子表達、線粒體生物發(fā)生、葡萄糖轉(zhuǎn)運和巨噬細胞浸潤等，調(diào)控脂質(zhì)分解、產(chǎn)熱、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)［77］，也能調(diào)節(jié)脂肪組織的分泌功能，影響脂肪因子的合成與釋放［78］。值得關(guān)注的是，運動可能介導(dǎo)脂肪因子改善糖尿病認知功能障礙。

3.1 運動、脂聯(lián)素與認知功能

3.1.1 運動對脂聯(lián)素合成與分泌的影響

n-3 多不飽和脂肪酸膳食攝入、噻唑烷二酮類給藥和運動等干預(yù)方式能激活PPARγ 和AMPK 等信號并調(diào)節(jié)翻譯后修飾、脂肪組織形態(tài)和巨噬細胞浸潤等，增加APN合成與釋放［79］。其中，運動促進APN合成與分泌的可能機制包括以下幾個方面。a. 運動激活PPARγ 信號。PPARγ 是調(diào)控脂肪細胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子之一，也參與調(diào)節(jié)APN 表達［80］。陳霓等［81］研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可通過調(diào)節(jié)PPARγ 下游的APN 和TNF-α 表達，間接調(diào)控脂肪組織對胰島素的敏感性。夏書宇等［82］研究報道，適宜強度的跑臺運動能夠改善肥胖大鼠脂肪代謝，上調(diào)脂肪組織PPARγ 和APN 的mRNA 表達，下調(diào)TNF-α 表達，提高血清APN 水平。因此，PPARγ可能是運動影響脂肪組織APN 合成與分泌的關(guān)鍵信號。b. 運動對“肝臟-脂肪”軸的調(diào)節(jié)作用。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）是機體內(nèi)重要的肝臟因子之一，通過與FGF 受 體（FGF receptor，F(xiàn)GFR） 和 輔 助 受 體β-klotho（KLB）結(jié)合形成受體復(fù)合物發(fā)揮生物學(xué)功能［83］。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21干預(yù)能有效刺激脂肪組織分泌APN，且FGF-21 對糖尿病和肥胖小鼠血糖和胰島素敏感性的影響由APN 介導(dǎo)［84-85］。運動可預(yù)防HFD 誘發(fā)的FGF-21-APN 信號損傷，增強FGF-21促進APN分泌的能力，提高肥胖小鼠血清APN 水平，改善糖代謝［86］。此外，PPARγ 信號也可能在FGF-21-APN 軸中發(fā)揮有效的調(diào)節(jié)作用［87］。長期HFD能夠抑制小鼠脂肪組織FGFR1和KLB 表達，導(dǎo)致APN 生成過少以及脂肪酸釋放過多，而跑臺運動可通過PPARγ 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)脂肪組織FGFR1和KLB表達，增強FGF-21信號的活性［88］。c. 運動降低脂肪組織炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體脂肪組織巨噬細胞（adipose tissue macrophages，ATMs）異常累積，表現(xiàn)為促炎的M1型ATMs增加，抗炎的M2型ATMs減少。脂肪組織炎癥致使APN 表達和分泌量顯著減少，而適度運動能減輕肥胖導(dǎo)致的脂肪組織炎癥，減少M1型ATMs 并增加M2 型ATMs，促進APN 分泌且抑制IL-6 和TNF-α 分泌［89］。綜上，運動促進脂肪組織APN合成與分泌的作用可能與PPARγ信號激活、FGF-21-APN軸活化以及脂肪組織炎癥水平降低有關(guān)（圖2）。

Fig. 2 Mechanism of exercise regulating adiponectin and leptin secretion in adipose tissue圖2 運動調(diào)控脂肪組織脂聯(lián)素和瘦素分泌的機制

3.1.2 運動介導(dǎo)脂聯(lián)素改善糖尿病認知功能障礙的潛在作用

綜合表1 中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)8~12 周、每周3~5次、每次20 min以上的有氧運動（以跑臺運動為主）能顯著提高糖尿病動物模型體內(nèi)的APN水平，且有氧運動的效果要優(yōu)于抗阻運動或者聯(lián)合運動［90］。除調(diào)節(jié)機體能量代謝外，有氧運動也可介導(dǎo)APN改善嚙齒類動物的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。具體而言，有氧運動能增加小鼠海馬組織APN 含量，激活A(yù)PN-Notch 信號通路，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，改善空間學(xué)習(xí)和記憶能力［91-93］。與對照組相比，糖尿病小鼠海馬APN 水平顯著降低，成年海馬神經(jīng)發(fā)生受到抑制。為期2周的自主跑輪運動能有效促進糖尿病小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，但對于APN缺乏的小鼠卻無此效應(yīng)［94］。由此可見，運動對糖尿病動物模型海馬神經(jīng)發(fā)生的促進作用至少部分是由APN 及相關(guān)信號介導(dǎo)的。此外，Lee 等［95］研究證實，慢性AdipoRon 干預(yù)（20 mg/kg）能夠模擬自主跑輪運動對于海馬神經(jīng)可塑性的提高效應(yīng)，促進糖尿病小鼠海馬DG內(nèi)NSC增殖和分化，也可通過激活A(yù)MPK/PGC-1α 信號通路，提高海馬DG 的樹突復(fù)雜性、棘密度和NMDAR依賴性LTP，增加BDNF含量，增強小鼠空間識別記憶能力。綜上所述，運動介導(dǎo)APN 改善糖尿病動物模型的認知功能與海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性的增強有關(guān)。

Table 1 Effects of exercise on adiponectin levels in diabetic animal models and patients表1 運動對糖尿病動物模型和患者脂聯(lián)素水平的影響

人體研究表明，運動對認知功能的改善作用也與APN 的水平升高有關(guān)。針對瘦體型年輕受試者的研究發(fā)現(xiàn)，急性高強度（75%~80% HRmax）有氧運動能夠增強大腦對腦脊液APN 的攝取作用，提高大腦可塑性［96］。對于老年糖尿病患者而言，為期3 個月、每周5 次、每次40~60 min 的有氧運動能顯著提高老年糖尿病合并MCI患者的認知功能，尤其是延遲記憶、視空間能力和執(zhí)行功能等，且該效應(yīng)與血清APN 的水平升高，血糖、血脂以及胰島素抵抗的水平降低有關(guān)［97］。此外，韋忠培等［98］研究表明，為期3個月、每周5次、每次40~60 min的低至中等強度（50%~70% HRmax）有氧運動可顯著提高老年糖尿病合并MCI 患者血清APN 的水平以及視空間能力、執(zhí)行功能、注意力、語言和延遲記憶等功能。由此，運動可能通過提高APN 水平改善老年糖尿病合并MCI患者的認知功能。然而，由于受試者異質(zhì)性以及運動干預(yù)要素的差異，不同研究中運動對糖尿病患者體內(nèi)APN 水平的影響出現(xiàn)差異結(jié)果。綜合表1中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管規(guī)律性的有氧運動、抗阻運動和瑜伽等不同模式的運動干預(yù)均能提高糖尿病患者體內(nèi)APN 水平［99-101］，但運動強度可能影響運動效果。低至中等強度的間歇性步行運動對糖尿病患者體內(nèi)APN 水平的影響并不顯著［102］。此外，在Heiston等［103］的研究中，僅高強度間歇運動而非中等強度持續(xù)運動能顯著提高糖尿病前期患者血清APN 的水平。因此，強度可能是運動影響糖尿病患者體內(nèi)APN 水平重點關(guān)注的要素之一。

3.2 運動、瘦素與認知功能

3.2.1 運動對瘦素合成與分泌的影響

研究表明，脂肪組織LEP 合成與分泌受運動和碳水化合物補充等干預(yù)的影響［109］。長期缺乏運動可導(dǎo)致個體血漿LEP的濃度顯著增加［110］，而適度運動則能降低循環(huán)LEP 的水平［111］。運動影響LEP 合成與分泌的可能機制體現(xiàn)在以下幾個方面。a. 運動激活β 腎上腺素能受體（β-adrenergic receptor，β-AR）。研究認為，白色脂肪細胞LEP的合成受交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，且β-AR 參與介導(dǎo)這種調(diào)節(jié)作用［112］。其中，β3-AR 的激活不僅能夠介導(dǎo)能量消耗、棕色脂肪產(chǎn)熱和白色脂肪分解，也抑制LEP基因表達并降低血清LEP水平［113］。人體研究中，β3-AR基因多態(tài)性被證實與規(guī)律性運動對葡萄糖耐量和瘦素抵抗的改善作用有關(guān)［114］。動物研究也發(fā)現(xiàn)，急性運動能通過激活β3-AR下調(diào)雄性大鼠腹膜后脂肪組織LEP的mRNA表達［115］。b. 運動對“肌肉-脂肪”軸的調(diào)節(jié)作用。IL-6 是經(jīng)典的肌肉因子之一。Brandt等［116］動物研究表明，運動能通過增加肌肉來源的IL-6 含量，調(diào)節(jié)小鼠皮下脂肪組織的代謝適應(yīng)，下調(diào)脂肪組織LEP 的mRNA表達。c. 運動降低脂肪組織炎癥。缺乏運動或肥胖影響脂肪組織的免疫代謝，導(dǎo)致血漿LEP 濃度顯著增加［117］。而適度運動能有效抑制肝臟脂肪變性以及白色脂肪組織巨噬細胞浸潤，促進IL-10 等抗炎細胞因子分泌，限制LEP 的分泌［118-119］。上述證據(jù)表明，運動對脂肪組織LEP 合成與分泌的影響與β3-AR信號激活、IL-6-LEP軸活化以及脂肪組織炎癥水平降低有關(guān)（圖2）。

3.2.2 運動介導(dǎo)瘦素改善糖尿病認知功能障礙的潛在作用

正常生理狀態(tài)下，有氧運動能通過增加LEP的水平和LepR 的活性以發(fā)揮促認知效應(yīng)。動物研究表明，母體在孕期進行有氧運動可上調(diào)子代小鼠海馬LepR 表達，提高海馬神經(jīng)元存活率，同時行為學(xué)表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶能力增強［120］。在另一項研究中，低強度的有氧運動和/或天然抗氧化劑蝦青素干預(yù)能夠增加小鼠海馬LEP 含量，激活A(yù)KT/STAT3 信號通路，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，提高小鼠認知功能，且當(dāng)兩者聯(lián)合時干預(yù)效果更佳［121］。Uysal等［122］研究表明，有氧運動可顯著上調(diào)雄性大鼠皮層和海馬內(nèi)LEP、LepR 和胰島素樣生長因子1 （insulin-like growth factor 1，IGF-1）的表達，且LEP、LepR與IGF-1的水平呈顯著正相關(guān)。綜上可知，正常生理狀態(tài)下的運動刺激可能通過增強LEP 相關(guān)信號提高個體認知。然而，對衰老F344 大鼠進行的研究發(fā)現(xiàn)，運動能夠降低其皮質(zhì)內(nèi)的LEP 水平，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，緩解神經(jīng)炎癥，改善衰老大鼠的認知缺陷［123］。在肥胖PS19小鼠中，高瘦素血癥導(dǎo)致腦內(nèi)LEP 信號紊亂，而自主跑輪運動可提高LEP 敏感性，緩解高胰島素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥［59］。因此，在體內(nèi)LEP 的水平異常升高時，適度運動又可能通過降低LEP 水平并提高瘦素敏感性，以調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥，進而改善認知功能。綜合表2 中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)4~8 周、每周3~5 次、每次30~60 min 的跑臺運動或爬梯運動能夠顯著降低糖尿病大鼠體內(nèi)LEP水平。然而李壽邦等［124］研究結(jié)果顯示，游泳運動和/或魔芋多糖干預(yù)可提高糖尿病大鼠血清LEP水平。未來仍需對現(xiàn)有研究中矛盾結(jié)果出現(xiàn)的原因進行深入剖析。

Table 2 Effects of exercise on leptin levels in diabetic animal models and patients表2 運動對糖尿病動物模型和患者瘦素水平的影響

盡管人體研究證實，肥胖個體定期運動獲得的促認知效應(yīng)與血清LEP 的水平降低有關(guān)［125］，然而，當(dāng)前關(guān)于運動通過調(diào)節(jié)LEP 水平改善糖尿病患者認知功能的研究較為匱乏。此外，與APN 情況相似，不同研究中運動對糖尿病患者體內(nèi)LEP水平的影響效果也存在差異。例如，Dunnwald等［107］研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性的中等強度持續(xù)性運動和高強度間歇性運動均未顯著改變糖尿病患者體內(nèi)LEP 水平，這與Heiston 等［103］研究結(jié)果不一致。然而，在這兩項研究中，由于受試者的病程以及運動干預(yù)的周期、頻次、時間和強度等要素均不相同，因而難以明確結(jié)果不一致的原因。此外，盡管運動周期長達16 周，但體育舞蹈訓(xùn)練和間歇步行運動難以顯著改變糖尿病患者體內(nèi)LEP 水平［102，126］。因此，后續(xù)在控制不同變量的條件下進一步探索運動干預(yù)要素對糖尿病患者體內(nèi)LEP 水平的影響對于運動干預(yù)方案的優(yōu)化與應(yīng)用至關(guān)重要。

4 總結(jié)與展望

隨著生活方式的改變，糖尿病和肥胖等代謝綜合征成為認知功能障礙的重要誘因。研究表明，APN 和LEP 等脂肪因子對糖尿病認知功能障礙的早期診斷與干預(yù)具有重要價值。APN 和LEP 不僅能通過調(diào)節(jié)血糖和胰島素敏感性間接影響個體認知功能，也可穿過BBB進入大腦，通過結(jié)合其受體，激活或抑制神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的p38 MAPK、AMPK、ERK、JAK2/STAT3、PI3K/AKT和SIRT1/PGC-1α 等信號通路，以調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等進程，進而調(diào)控認知功能（圖1）。此外，APN 和LEP還可作為運動改善糖尿病認知功能障礙的重要介質(zhì)。對于糖尿病動物模型和糖尿病患者而言，運動可能通過提高循環(huán)APN 的水平，降低LEP 水平并提高LEP敏感性，以促進海馬神經(jīng)發(fā)生，提高突觸可塑性，降低神經(jīng)炎癥，從而改善認知功能。

相關(guān)領(lǐng)域的后續(xù)研究可致力于解決如下問題：a. 雖然大量研究已證實，維持體內(nèi)適宜濃度的APN 和LEP 可能是改善糖尿病認知功能障礙的關(guān)鍵，但其間的“劑量-效應(yīng)”關(guān)系尚未完全建立；b. 除APN 和LEP 外，近年研究發(fā)現(xiàn)，其他脂肪因子如鳶尾素、愛帕琳肽、抵抗素和脂質(zhì)運載蛋白2等也可能與糖尿病認知功能障礙之間存在緊密關(guān)聯(lián)［131-135］，但具體關(guān)系及其內(nèi)在機制仍有待進一步揭示；c. 未來關(guān)于運動介導(dǎo)脂肪因子改善糖尿病認知功能障礙的最佳類型、強度、頻次和周期等要素的確立，將有助于推動“運動+藥物”精準醫(yī)療的發(fā)展。