祝洪姿 李美玲 張靜杰 王興 曲燕

[摘要]目的：觀察Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸外用治療面部黃褐斑的有效性和安全性。方法：選取在山東省某三甲醫(yī)院就診的90例黃褐斑患者為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組45例。觀察組采用Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸精華液輔助治療，對(duì)照組僅予Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光治療。間隔2周治療一次，連續(xù)治療8周，觀察治療后黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（Melasma area severity index，MASI）評(píng)分、臨床療效、黑素指數(shù)、VISIA圖像及皮膚鏡下皮損變化情況及不良反應(yīng)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：治療后兩組患者M(jìn)ASI評(píng)分均降低，且觀察組MASI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組愈顯率為62.23%，有效率為95.56%，對(duì)照組愈顯率為35.55%，有效率為91.11%，觀察組黃褐斑的治療療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且未產(chǎn)生大的不良反應(yīng)；治療后觀察組黑素指數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肉眼觀察可見，在VISIA圖像和皮膚鏡下，觀察組較對(duì)照組色素沉著密度和毛細(xì)血管擴(kuò)張程度改善更明顯。結(jié)論：Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸治療面部黃褐斑療效佳、安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑；Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光；氨甲環(huán)酸

[中圖分類號(hào)]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）05-0001-04

Efficacy Analysis of Q-switched 1 064 nm Nd：YAG Laser Combined with Tranexamic Acid in the Treatment of Chloasma

ZHU Hongzi1，LI Meiling1，ZHANG Jingjie1，WANG Xing1，QU Yan2

（1.Department of Dermatology，the Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Weifang 261035，Shandong，China; 2.Department of Dermatology，Yantai Yuhuangding Hospital，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Yantai 264000，Shandong，China）

Abstract： Objective? To observe the efficacy and safety of Q-switched Nd： YAG laser combined with tranexamic acid in the treatment of facial chloasma. Methods? 90 patients in a Grade A hospital in Shandong Province were randomly divided into two groups and 45 in each group.The observation group was treated with Q-switched 1 064 nm Nd： YAG laser combined with tranexamine acid essence， and the control group was only treated with Q-switched Nd： YAG laser.After 1 treatment session in 2 weeks for 8 weeks， the Melasma area severity index （MASI） score， clinical efficacy， melanin index， VISIA images and dermoscopic lesions changes and adverse effects were observed， and the results were statistically analyzed. Results? After treatment， the MASI scores of both groups decreased， and the MASI scores of the observation group were lower than control group， and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The effective rate of the observation group was 62.23%， and the effective rate was 95.56%. The effective rate of the control group was 35.55%， and the effective rate was 91.11%. The therapeutic effect of the observation group on chloasma was significantly superior to that of the control group （P＜0.05）; The melanin index in the observation group was significantly lower from that in the control group （P＜0.05）. As can be seen by naked eyes， under VISIA images and dermoscopy， pigmentation density and telangiectasia degree in the observation group improved more significantly than that in the control group. Conclusion? Q-switched Nd： YAG laser combined with topical tranexamic acid in the treatment of facial chloasma is worth clinical application.

Key words： chloasma; Q-switched Nd：YAG laser; tranexamic acid

黃褐斑是一種慢性獲得性皮膚色素沉著癥，其特征是身體曝光部位對(duì)稱分布不規(guī)則的棕色斑點(diǎn)、斑片，多發(fā)于面部，以女性多見，影響患者的生活質(zhì)量。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為與紫外線照射、雌激素及孕酮分泌、自身免疫性甲狀腺疾病、藥物因素（避孕藥、苯妥英類、光毒性藥物）等相關(guān)[1-3]。黃褐斑的臨床治療困難，以激光為主的光治療技術(shù)是黃褐斑治療的重要手段之一，但技術(shù)設(shè)備種類繁多，臨床療效差異較大[4]。本文就Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光配合外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效和安全性做了相應(yīng)的臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 研究對(duì)象：選取90例山東省某三甲醫(yī)院皮膚科就診的黃褐斑患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，分為觀察組和對(duì)照組，各45例。納入患者均為女性，觀察組年齡27～59歲，平均年齡（38.49±6.82）歲，平均病程（5.53±4.59）年；對(duì)照組年齡29～58歲，平均年齡（38.96±5.78）歲，平均病程（5.06±4.50）年。兩組在年齡、病程方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有患者對(duì)本次研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，面部對(duì)稱性分布淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，無炎癥及鱗屑表現(xiàn)，無明顯自覺癥狀，病情有季節(jié)性，夏重冬輕，排除其他色素性疾??；②分期為穩(wěn)定期黃褐斑[6]；③年齡18～60歲，女性患者；④患者為首診病例或者此前6個(gè)月內(nèi)沒有接受過相關(guān)性治療；⑤治療依從性較好；⑥臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②合并面部皮膚感染性疾病、凝血功能障礙、肝腎功能不全的患者；③嚴(yán)重內(nèi)分泌失調(diào)；④慢性疾病如肝病等引起的黃褐斑；⑤有任何光敏性皮膚病或光敏感綜合征病史；⑥面部有色素沉著、瘢痕者；⑦術(shù)后不能避光者。

1.4 治療方法

1.4.1 治療前準(zhǔn)備：治療前告知患者注意事項(xiàng)，簽署知情同意，治療前后均卸妝、清潔，數(shù)碼相機(jī)拍照，拍攝面部正側(cè)面照，拍攝VISIA圖像（Canfield科技公司，美國），皮膚鏡圖像（SOMETECH，韓國），采用Mexameter MX 18（CK Electronic GmH，德國）測(cè)量皮損處黑素指數(shù)，并做好記錄。

1.4.2 設(shè)備及外用產(chǎn)品：Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光治療機(jī)[吉林省科英激光技術(shù)有限責(zé)任公司，國械注準(zhǔn)：20143242196，型號(hào)：KL-M（H）]，波長(zhǎng)1 064 nm，光斑直徑8 mm，能量密度0.8～1.5 J/cm2，頻率5 Hz；氨甲環(huán)酸精華液（30 ml，山東煙臺(tái)仙瑟商貿(mào)有限公司，批號(hào)：YH40JS46，主要成分為3%氨甲環(huán)酸、2%煙酰胺、3%豨薟草提取物），2次/天，早晚潔面后使用4～5滴涂抹全面部。

1.4.3 治療過程：觀察組采用Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光治療，患者取仰臥位，佩戴眼部護(hù)具，常規(guī)皮膚消毒，治療時(shí)激光頭垂直于皮膚表面，根據(jù)患者皮膚類型、皮膚顏色深淺、皮損分布情況調(diào)整能量密度，首次治療時(shí)從低能量密度開始，根據(jù)患者皮膚反應(yīng)情況及自身耐受度，調(diào)整治療參數(shù)，全面部重復(fù)2～3次，即刻反應(yīng)以皮膚輕微發(fā)紅為宜，治療結(jié)束后冰敷20 min，2周1次，連續(xù)治療8周，激光術(shù)后配合日常外用氨甲環(huán)酸精華液；對(duì)照組僅采用Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光治療，治療方法同觀察組。治療后囑所有患者使用SPF 30+的防曬霜，并且不使用其他祛斑美白產(chǎn)品或角質(zhì)剝脫產(chǎn)品，注意皮膚保濕。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（MASI）評(píng)分[6]：根據(jù)《中國黃褐斑診療專家共識(shí)》觀察兩組患者M(jìn)ASI評(píng)分，按照黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進(jìn)行定量。色素沉著面積評(píng)估：分前額（F）、右面頰（MR）、左面頰（ML）、下頜（C）4個(gè)區(qū)域，分別賦予30%、30%、30%和10%的權(quán)重。依色素斑累及這4個(gè)區(qū)域面積的百分比，分別計(jì)分（A）：1分為＜10%，2分為10%～29%，3分為30%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。顏色深度（D）和均勻性（H）評(píng)分，記為0～4分：0分為無，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。MASI=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]。最大為48分，最小為0分。

1.5.2 黑素指數(shù)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后皮膚黑色素測(cè)試儀Mexameter MX 18所測(cè)量的黑素指數(shù)的變化情況。

1.5.3 VISIA圖像分析：采用不同光源拍攝面部超高像素影像，通過標(biāo)準(zhǔn)白光觀察表面色斑，紫外光觀察紫外線色斑，正交偏振光觀察真皮層肉眼不可見的棕色斑、深層血管，治療前后對(duì)比，觀察色素及血管改善情況。

1.5.4 皮膚鏡分析：觀察黃褐斑治療前后皮損處色素、血管形態(tài)和數(shù)量的改善情況。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：MASI下降率（%）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。將治療效果分為基本治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效4個(gè)等級(jí)?；局斡篗ASI下降率≥90%；顯效：MASI下降率50%～89%；好轉(zhuǎn)：MASI下降率10%～49%；無效：MASI下降率＜10%。有效率=基本治愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率；愈顯率=基本治愈率+顯效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以（x?±s）表示，兩組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組MASI評(píng)分比較：兩組患者治療前MASI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者M(jìn)ASI評(píng)分均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組MASI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組黑素指數(shù)比較：兩組患者治療前黑素指數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后黑素指數(shù)均明顯下降（P＜0.01），治療后觀察組黑素指數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療結(jié)果比較：治療后，觀察組有效率95.56%，對(duì)照組有效率91.11%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組愈顯率62.23%，對(duì)照組愈顯率35.55%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 VISIA圖像分析：通過VISIA圖像系統(tǒng)，觀察到色素沉著部位或未受累區(qū)域的皮膚狀況均有所改善，其中棕色斑的減少表明色素沉著減少，紅色區(qū)的減少說明血管擴(kuò)張和炎癥情況的減少。通過肉眼觀察，治療后觀察組在VISIA圖像下色素沉著、血管擴(kuò)張和炎癥情況較對(duì)照組改善更為明顯。

2.5 皮膚鏡：治療前，黃褐斑在高倍鏡下呈弓形、蜂窩狀、假網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、不規(guī)則的色素沉著模式；血管形態(tài)包括樹枝狀、分枝狀、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及無定形等結(jié)構(gòu)。幾乎所有患者的病變中都發(fā)現(xiàn)了不同程度的毛細(xì)血管擴(kuò)張；治療后，皮膚鏡檢查，整體畫面背景顏色變得更亮更平滑。色素沉著的密度和毛細(xì)血管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度降低。通過肉眼觀察，治療后觀察組皮膚鏡下色素沉著的密度和毛細(xì)血管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度均較對(duì)照組改善明顯。

2.6 典型病例：觀察組典型病例見圖1。

2.7 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在激光治療后48 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為紅腫、灼熱，甚至不同程度的疼痛。兩組患者中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（5/45），對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（6/45），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.104，P=0.748）。在保濕和冷敷之后，上述不良反應(yīng)均很快緩解、消失。

3? 討論

黃褐斑組織學(xué)上以表皮和/或真皮色素增加和真皮毛細(xì)血管增多為特征，現(xiàn)在被認(rèn)為是由表皮黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致，與激素、遺傳和紫外線輻射等因素有關(guān)[8-9]。Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光利用選擇性光熱作用和瞬間爆破的原理，穿透表皮直達(dá)真皮，作用于機(jī)體的黑色素、血紅蛋白等靶物質(zhì)，被靶物質(zhì)瞬間吸收，形成高能量密度的超脈沖，位于表皮層、真皮層的黑素細(xì)胞色素顆粒被迅速膨脹裂解，形成細(xì)小的色素顆?；蛘咚樾急蝗梭w的巨噬細(xì)胞吞噬，進(jìn)而產(chǎn)生巨噬細(xì)胞反應(yīng)，最后色素顆粒或碎屑經(jīng)皮膚和腎臟代謝排出體外，達(dá)到減輕、消退色斑的效果。并且激光的脈沖時(shí)間短于皮膚組織的熱弛豫時(shí)間，周圍細(xì)胞不會(huì)受到損傷[10-11]。氨甲環(huán)酸具有降低肥大細(xì)胞活性、抗血管和黑色素生成的特性，被認(rèn)為有助于黃褐斑的治療[12]。目前黃褐斑在日本已被列為氨甲環(huán)酸的藥物適應(yīng)證[13]。氨甲環(huán)酸是氨基酸賴氨酸的合成衍生物，通過抑制紫外線誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞中的纖溶酶活性起作用[14]。其通過阻斷纖溶酶原與角質(zhì)形成細(xì)胞的結(jié)合，從而減少游離花生四烯酸和減少前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素是已知的酪氨酸酶活性刺激物。此外，纖溶酶被認(rèn)為可將基質(zhì)結(jié)合的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factors，VEGF）轉(zhuǎn)化為可自由擴(kuò)散的形式，從而導(dǎo)致血管生成。研究發(fā)現(xiàn)與同一患者的正常皮膚相比，黃褐斑病變中真皮層血管的口徑和數(shù)量增加，同時(shí)VEGF的表達(dá)增加。因此，在黃褐斑的治療中，氨甲環(huán)酸可以通過減少促黑素因子的產(chǎn)生和減少紅斑、血管生成發(fā)揮雙重作用。除口服外，外用氨甲環(huán)酸也可以顯著改善黃褐斑皮損，減輕色素沉著，并能減少口服引起的不良反應(yīng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)[7]，在黃褐斑激光術(shù)后使用氨甲環(huán)酸精華液，可以加快皮膚修復(fù)，提高黃褐斑的治療效果，推測(cè)氨甲環(huán)酸可以改善毛細(xì)血管功能，增強(qiáng)皮膚防御能力，并最終促進(jìn)黑色素代謝。氨甲環(huán)酸可通過影響與某些角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和脫落相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)來改善表皮，這些蛋白質(zhì)影響表皮角質(zhì)形成的分化、表面皮脂的合成、板層小體的形成和分泌以及表皮的成熟。在皮膚老化、傷口愈合、抗炎修復(fù)、痤瘡和其他皮膚問題中起重要作用。

目前，以激光為主的光治療技術(shù)是黃褐斑治療的重要手段之一，但激光治療黃褐斑會(huì)導(dǎo)致皮膚一定程度的損傷，損傷細(xì)胞組織修復(fù)過程中易出現(xiàn)炎性色素沉著，致使黃褐斑復(fù)發(fā)以及出現(xiàn)色素沉著、皮膚水皰等不良反應(yīng)[4，16]。在Q開關(guān)1 064 nm Nd︰YAG激光有效治療黃褐斑皮損的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸精華液可以進(jìn)一步控制不良反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，提高治療效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Choi J E，Lee D W，Seo S H，et al.Low-fluence Q-switched Nd：YAG laser for the treatment of melasma in Asian patients[J].J Cosmet Dermatol，2018，17（6）：1053-1058.

[2]Lee A Y.Recent progress in melasma pathogenesis[J].Pigment Cell Melanoma Res，2015，28（6）：648-660.

[3]Filoni A，Mariano M，Cameli N.Melasma：how hormones can modulate skin pigmentation[J].J Cosmet Dermatol，2019，18（2）：458-463.

[4]任杰，趙邑.黃褐斑的光治療技術(shù)新進(jìn)展[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（05），250-258.

[5]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組.黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（2003年修訂稿）[J].中華皮膚科雜志，2004，37（7）：440.

[6]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組.中國黃褐斑診療專家共識(shí)（2021版）[J].中華皮膚科雜志，2021，54（2）：110-115.

[7]Qu Y，Wang F，Liu J，et al.Clinical observation and dermoscopy evaluation of fractional CO2 laser combined with topical tranexamic acid in melasma treatments[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（4）：1110-1116.

[8]Zhu J W，Ni Y J，Tong X Y，et al.Tranexamic Acid Inhibits Angiogenesis and Melanogenesis in Vitro by Targeting VEGF Receptors[J].Int J Med Sci，2020，17（7）：903-911.

[9]Kwon S H，Hwang Y J，Lee S K，et al.Heterogeneous pathology of melasma and its clinical implications[J].Int J Mol Sci，2016，17（6）：824.

[10]Saleh F，Moftah N H，Abdel-Azim E，et al.Q-switched Nd： YAG laser alone or with modified Jessner chemical peeling for treatment of mixed melasma in dark skin types： A comparative clinical， histopathological，and immunohistochemical study[J].J Cosmet Dermatol，2018，17（3）：319-327.

[11]熊友華，鄧映，楊洪秋，等.Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光聯(lián)合納晶微針治療黃褐斑療效分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（4）：22-26.

[12]Sarkar R，Bansal A，Ailawadi P.Future therapies in melasma： What lies ahead？[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2020，86（1）：8-17.

[13]唐文，陳愛軍.氨甲環(huán)酸在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2021，37（3）：180-184.

[14]Perper M，Eber A E，F(xiàn)ayne R，et al.Tranexamic acid in the treatment of melasma： a review of the literature[J].Am J Clin Dermatol，2017，18（3）：373-381.

[15]Laothaworn V，Juntongjin P.Topical 3% tranexamic acid enhances the efficacy of 1064-nm Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser in the treatment of melasma[J].J Cosmet Laser Ther，2018，20（6）：320-325.

[16]王麗英，李娜，安英娟，等.Q開關(guān)Nd：YAG 1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑的療效及對(duì)MASI評(píng)分的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（1）：37-40.

[收稿日期]2022-07-18

本文引用格式：祝洪姿，李美玲，張靜杰，等.Q開關(guān)1 064 nm Nd：YAG激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸外用治療黃褐斑療效分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：1-5.