曹凱磊　奚沁華

【摘要】 驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員15（kinesin family member 15，KIF15）是驅(qū)動(dòng)蛋白超家族的一員，在有絲分裂和神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)揮重要作用，近年來關(guān)于KIF15在腫瘤中的研究逐漸增多。KIF15在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，例如肺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌等，且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，相關(guān)研究通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)KIF15通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮促癌作用。雖然具體分子機(jī)制尚未完全明確，但KIF15有望成為惡性腫瘤藥物治療新靶點(diǎn)。本文就KIF15的結(jié)構(gòu)、功能及其在腫瘤中的作用做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 KIF15 腫瘤 驅(qū)動(dòng)蛋白 生物學(xué)功能

Research Progress of KIF15 in Tumors/CAO Kailei， XI Qinhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -164

[Abstract] Kinesin family member 15 （KIF15） is a member of kinesin superfamily proteins， which plays an important role in mitosis and neuronal development. In recent years， the research on KIF15 in tumors has gradually increased. KIF15 is highly expressed in many malignant tumors， such as lung cancer， pancreatic carcinoma， hepatocellular carcinoma and so on， and it is closely related to the poor prognosis of patients. In addition， related studies have confirmed that KIF15 plays a role in promoting cancer through different signal transduction pathways in vivo and in vitro. Although the specific molecular mechanism is not completely clear， KIF15 is expected to become a new target for drug therapy of malignant tumors. This article reviews the structure， function and role of KIF15 in tumors.

[Key words] KIF15 Tumors Kinesin Biological function

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.038

驅(qū)動(dòng)蛋白超家族（kinesin superfamily proteins，KIFs）是一組微管（microtubule，MT）依賴的分子運(yùn)動(dòng)蛋白，具有三磷酸腺苷酶（ATPase）活性和運(yùn)動(dòng)特性。1985年至今，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的KIFs成員超過45個(gè)，研究者通過系統(tǒng)命名將其細(xì)分為14個(gè)亞家族，為kinesin1～kinesin14[1]。根據(jù)其在細(xì)胞中的功能可分為兩大類：一類高度保守，可以水解ATP獲得能量并沿著MT將細(xì)胞器、蛋白質(zhì)復(fù)合物和mRNA運(yùn)輸?shù)教囟ǖ哪康牡豙2]；另一類成員則在有絲分裂和胞質(zhì)分裂的不同階段發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。此外，后者還含有一類特殊的染色體驅(qū)動(dòng)蛋白，它們具有特定的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，主要介導(dǎo)染色體臂和特定微管之間的相互作用，稱為染色體驅(qū)動(dòng)蛋白（chromokinesins），主要包括kinesin4、kinesin10和kinesin12[4-6]。

驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員（KIF）在真核細(xì)胞中的紡錘體形成、染色體聚集和排列，以及胞質(zhì)分裂中發(fā)揮重要作用[7]，而KIF的異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。例如KIF11可驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲、增殖和自我更新[8]；KIF14促進(jìn)胃癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[9]；KIF4A可作為肺癌的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[10]。KIF15屬于chromokinesins，主要參與有絲分裂和神經(jīng)元發(fā)育，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Eg5（kinesin-5）與KIF15的功能部分存在重疊，當(dāng)Eg5活性抑制時(shí)，KIF15發(fā)揮補(bǔ)償機(jī)制繼續(xù)完成紡錘體的組裝，這是臨床上單用Eg5抑制劑治療腫瘤失敗的重要原因[11-12]。KIF15可以替代Eg5的功能，并且本身可作為潛在藥物治療靶點(diǎn)，本文將對KIF15的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其在腫瘤中的表達(dá)和作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 KIF15的結(jié)構(gòu)及分布

1.1 KIF15的結(jié)構(gòu) KIF15又稱Hklp2，最早發(fā)現(xiàn)于非洲爪蛙細(xì)胞中，屬于kinesin12家族[13]。KIF15定位于3號染色體短臂21區(qū)域（3q21），編碼

1 388個(gè)氨基酸序列，其基本結(jié)構(gòu)主要包括N端運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)域、莖部的α-螺旋卷曲螺旋域和C端尾部區(qū)域[14]。KIF15的寡聚狀態(tài)取決于純化過程中使用的緩沖液的離子強(qiáng)度，生理離子強(qiáng)度下KIF15可組裝成穩(wěn)定的四聚體，而高離子強(qiáng)度的溶液中則以二聚體為主。目前兩種形態(tài)對于KIF15的生理特性及其作用的影響仍未明確，最近Mann等[15]通過單分子成像證實(shí)有絲分裂或間期提取物中的KIF15是四聚體。

目前功能性KIF15中主鏈的排列仍有待確定，可以明確的是KIF15的N端運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)域內(nèi)包含一個(gè)MT結(jié)合位點(diǎn)；莖部的α-螺旋卷曲螺旋延伸至羧基末端的亮氨酸拉鏈中，這對二聚體形成至關(guān)重要。莖部區(qū)域還攜帶第二個(gè)非催化MT結(jié)合位點(diǎn)，這使得KIF15的二聚體和四聚體都能夠交聯(lián)MT；C端尾部區(qū)域還包含一個(gè)Ki-67的叉頭相關(guān)蛋白（forkhead-associated，F(xiàn)HA）結(jié)構(gòu)域及MT相關(guān)蛋白TPX2的結(jié)合位點(diǎn)[15-16]。同時(shí)其內(nèi)部還存在肌球蛋白尾部同源結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域已被證明能夠使KIF15與肌動(dòng)蛋白共定位[3]。

KIF15定位于K纖維（動(dòng)粒MT），即跨越動(dòng)粒和紡錘極之間的MT束。雖然機(jī)制尚未完全明確，但目前的共識是KIF15通過TPX2相互作用定位于K纖維。核膜破裂后，TPX2首先定位于K-纖維，然后是KIF15定位，而TPX2下調(diào)則消除了KIF15主軸定位。TPX2的羧基末端結(jié)構(gòu)域有助于KIF15定位到細(xì)胞中的紡錘體MT并抑制體外運(yùn)動(dòng)行走[14-15]。

1.2 KIF15的分布 KIF15在骨髓、淋巴組織及睪丸中表達(dá)最為豐富，在肺、皮膚、胃、甲狀腺、分裂的成纖維細(xì)胞、有絲分裂末期的神經(jīng)元中也有表達(dá)[17-18]。有絲分裂細(xì)胞內(nèi)的免疫熒光分析表明，雖然KIF15是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，但其表達(dá)不受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。KIF15缺乏對間期和早期有絲分裂MTs的定位，其MT結(jié)合特性受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。KIF15在間期不定位于MTs或任何其他結(jié)構(gòu)，核膜破裂后，KIF15可以在MTs及染色體外圍被觀察到。在中期，KIF15呈點(diǎn)狀分布于紡錘體和染色體，而中期后KIF15定位變得更加分散[6]。

2 KIF15的生物學(xué)功能

2.1 參與雙極紡錘體的建立和維持 KIF15在生理及病理?xiàng)l件下通過結(jié)合不同的MT發(fā)揮不同的作用。雙極紡錘體是一種高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，可在染色體周圍完成瞬時(shí)組裝，并提供染色體分離所需的機(jī)械支撐和力。在大多數(shù)動(dòng)物有絲分裂細(xì)胞中，紡錘體雙極性需要持續(xù)向外推動(dòng)紡錘體兩極的力來維持。Eg5是一種保守的四聚體驅(qū)動(dòng)蛋白，可通過交聯(lián)并滑動(dòng)反向平行的MT來維持紡錘體的雙極性。在紡錘體形成后抑制Eg5，細(xì)胞能夠繼續(xù)完成有絲分裂，但同時(shí)抑制Eg5和KIF15則會(huì)導(dǎo)致紡錘體塌陷和有絲分裂停滯，說明正常細(xì)胞中雙極紡錘體組裝不需要KIF15，但當(dāng)Eg5活性受損時(shí)，它就變得必不可少[11]。在長期抑制Eg5活性的病理?xiàng)l件下，KIF15和Eg5雖然作用機(jī)制不同，但兩者卻發(fā)揮著相似的功能，KIF15對通過非動(dòng)粒MTs的錯(cuò)誤定位建立紡錘體雙極性，從而介導(dǎo)中心體分離，這是有絲分裂進(jìn)行所必需的[19]。

在正常生理狀態(tài)下，KIF15在有絲分裂間期定位于細(xì)胞質(zhì)，且不與MT相互作用，當(dāng)核膜破裂后KIF15定位于K纖維，并通過調(diào)節(jié)K纖維的長度，拮抗Eg5產(chǎn)生中心體分離力，所以它們對于有絲分裂紡錘體中微妙的力平衡至關(guān)重要[19]。KIF15作為正端定向電機(jī)，定位于MT后可沿MT“行走”并通過Ki67定位于染色體[6]。Ki67是一種在有絲分裂過程中修飾染色體的蛋白質(zhì)并且通常用作增殖標(biāo)記，通過沉默Ki67發(fā)現(xiàn)KIF15在染色體排列中不發(fā)揮作用，而是使紡錘體-極分離增強(qiáng)，得到更長的雙極紡錘體，說明KIF15不是參與紡錘體雙級噴射力的產(chǎn)生，而是抑制紡錘體雙極分離[20]。

2.2 通過調(diào)節(jié)MT參與神經(jīng)元發(fā)育 KIF15在發(fā)育中的有絲分裂末期神經(jīng)元中強(qiáng)烈表達(dá)，隨著神經(jīng)元成熟表達(dá)水平逐漸降低。在嚙齒動(dòng)物、斑馬魚等動(dòng)物的神經(jīng)元中的研究發(fā)現(xiàn)，抑制或耗竭KIF15可使神經(jīng)元軸突加速生長，一方面是KIF15耗竭增強(qiáng)短MT運(yùn)輸活力，另一方面則是細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白與驅(qū)動(dòng)蛋白之間的力平衡破壞，使平衡轉(zhuǎn)向生長的方向[3，21-22]。神經(jīng)軸索頂端部分的圓錐形突起構(gòu)造稱為生長錐，對軸突生長起導(dǎo)向作用，上述蛋白之間的力平衡破壞還會(huì)阻止生長錐正常轉(zhuǎn)動(dòng)，并增強(qiáng)MT侵入絲狀偽足。另外，KIF15獨(dú)特的肌球蛋白樣結(jié)構(gòu)域可與肌動(dòng)蛋白相互作用，促進(jìn)軸突分支的形成?？傊?，KIF15在神經(jīng)元軸突的生長、生長錐導(dǎo)向、樹突分化中發(fā)揮重要作用。

3 其他功能

Wu等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，KIF15參與精子發(fā)生。KIF15以跨越整個(gè)生精上皮的MT為軌道參與成熟精子的運(yùn)輸。另外，支持細(xì)胞中KIF15的下調(diào)導(dǎo)致其介導(dǎo)的貨物運(yùn)輸功能喪失，進(jìn)而擾亂多個(gè)細(xì)胞骨架的穩(wěn)態(tài)，例如肌動(dòng)蛋白、基于波形蛋白的中間絲和septin細(xì)胞骨架等，但KIF15功能的喪失對男性生育能力的影響仍有待探索。

整合素是主要的細(xì)胞表面黏附受體之一，它們參與多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞遷移、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、存活和分化。相關(guān)研究通過RNAi篩選將KIF15鑒定為整合素內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)的新型調(diào)節(jié)劑，KIF15通過介導(dǎo)Dab的質(zhì)膜定位來調(diào)節(jié)α2整合素的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。

4 KIF15在腫瘤中的研究進(jìn)展

4.1 KIF15與肺癌 肺癌是導(dǎo)致全球癌癥患者死亡的主要原因，近年來死亡率有所下降，但排名依舊是癌癥死亡的首位[24]，因此研究肺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)生物學(xué)分子機(jī)制意義重大。研究通過免疫組化及蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，KIF15在人肺癌組織中高表達(dá)，且表達(dá)水平與肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）分期呈正相關(guān)。KIF15高表達(dá)預(yù)示LUAD的不良預(yù)后，但在肺鱗狀細(xì)胞癌（Lung squamous cell carcinoma，LSCC）中則無明顯差異。使用A549、NCI-H1299和NCI-H226細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞周期和增殖測定，研究者發(fā)現(xiàn)下調(diào)KIF15可誘導(dǎo)兩種LUAD細(xì)胞G1/S期細(xì)胞周期停滯并抑制細(xì)胞生長，但對LSCC細(xì)胞沒有影響[25]。下調(diào)KIF15可顯著抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，測定發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄因子2、p-c-Raf、p-ERK和p-MEK的表達(dá)水平均顯著下降，說明KIF15下調(diào)可能通過失活Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生發(fā)展[26]。總之，KIF15在肺癌中的作用不容忽視，但其參與腫瘤進(jìn)展的具體機(jī)制尚未完全明確，需要進(jìn)一步的深入研究。

4.2 KIF15與胃癌 胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌高死亡率的主要原因，但其潛在的分子機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)KIF15在胃癌組織中高表達(dá)，且與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)[27]?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）是有氧代謝的重要中間產(chǎn)物，而線粒體損傷會(huì)誘導(dǎo)ROS積累。ROS在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，適度升高ROS水平可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，過量的ROS則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[28]。有研究觀察到下調(diào)KIF15可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞中ROS積累及P-JNK、P-c-Jun的表達(dá)增加，推測KIF15下調(diào)可能導(dǎo)致線粒體的損傷和ROS的積累，進(jìn)而異位激活ROS/JNK/c-Jun通路抑制細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[29]。因此，KIF15可能通過抑制ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來促進(jìn)胃癌進(jìn)展。另外，研究者通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了聯(lián)合使用KIF15抑制劑和KIF11抑制劑對抑制GC細(xì)胞增殖具有協(xié)同作用[30]，這為胃癌的靶向治療提供了新的策略。

4.3 KIF15與胰腺癌 胰腺癌（pancreatic carcinoma，PC）由于其隱匿性好、惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差，已成為影響人們健康的重大疾病。有學(xué)者通過mRNA微陣列分析和基于SiRNA的高內(nèi)涵篩選，將KIF15確定促進(jìn)PC增殖的關(guān)鍵基因。免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)KIF15在PC組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，且與患者的預(yù)后不良相關(guān)。過表達(dá)KIF15可上調(diào)cyclin D1、CDK2和p-RB，促進(jìn)PC細(xì)胞G1/S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)PC細(xì)胞增殖，下調(diào)KIF15則結(jié)果相反。通路分析證實(shí)MEK-ERK信號通路可被KIF15激活，該信號通路通常在人類腫瘤中上調(diào)并且參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控，例如增殖、分化和運(yùn)動(dòng)等。用MEK-ERK通路抑制劑處理PC細(xì)胞系后，KIF15依賴的G1/S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變均被抑制，說明KIF15在PC中通過MEK-ERK通路增強(qiáng)G1/S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變來誘導(dǎo)PC細(xì)胞增殖[31]。上述研究為KIF15促進(jìn)PC的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制提供了深入了解，MEK-EPK信號通路抑制劑可能成為阻斷KIF15，從而抑制胰腺癌進(jìn)展的新療法。

4.4 KIF15與肝細(xì)胞癌 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）目前仍是人類常見的惡性腫瘤之一，然而許多HCC患者診斷時(shí)已為晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)，現(xiàn)有HCC患者的化學(xué)治療易出現(xiàn)耐藥性且復(fù)發(fā)率較高，尋找有效的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)KIF15在HCC中高表達(dá)，且往往伴隨著更短的生存期和更高的復(fù)發(fā)概率。臨床病理分析表明KIF15表達(dá)水平與HCC腫瘤大小、血管侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期密切相關(guān)。HCC的發(fā)生發(fā)展與腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）密切相關(guān)[32]，研究者觀察到KIF15在HCC及CSC均出現(xiàn)高表達(dá)，且與酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）表達(dá)水平呈正相關(guān)。IP/MS分析證實(shí)KIF15與PHGDH相互作用，使用蛋白酶體抑制劑可消除KIF15下調(diào)所致的PHGDH水平降低，說明KIF15通過抑制PHGDH的蛋白酶體的降解來維持其穩(wěn)定。高表達(dá)的PHGDH則通過介導(dǎo)HCC中的ROS失衡促進(jìn)CSC表型及腫瘤進(jìn)展，PHGDH和ROS清除劑可消除上述轉(zhuǎn)變。另外，研究還將染色體相關(guān)蛋白ANCCA 鑒定為HCC中調(diào)控KIF15水平的關(guān)鍵介質(zhì)，靶向ANCCA可能是治療HCC的替代選擇[33-34]?？傊?，KIF15可作為HCC潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)后評估指標(biāo)，也為后續(xù)HCC分子機(jī)制的研究提供了新的方向。

4.5 KIF15與前列腺癌 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常見的惡性腫瘤之一，雄激素去勢治療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性PCa的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[35]，然而這些患者不可避免地會(huì)發(fā)展為無法治愈去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），因此需要尋找新的治療靶點(diǎn)。在一項(xiàng)關(guān)于KIF15和雄激素受體（androgen receptor，AR）通路抑制劑恩雜魯胺（Enzalutamide，ENZ）的研究中，發(fā)現(xiàn)KIF15可通過增強(qiáng)PCa細(xì)胞中的AR通路信號傳導(dǎo)來增強(qiáng)恩雜魯胺耐藥性（Enzalutamide resistance，ENZ-R），沉默KIF15使ENZ-R細(xì)胞對ENZ治療重新敏感。KIF15可直接結(jié)合于AR的N端，并通過募集泛素特異性蛋白酶14（ubiquitin-specific protease 14，USP14）形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，防止AR蛋白通過泛素蛋白酶體降解，這可能是PCa出現(xiàn)ENZ-R的關(guān)鍵機(jī)制。染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）分析顯示具有轉(zhuǎn)錄活性的AR可被募集到KIF15基因的啟動(dòng)子區(qū)域，進(jìn)一步增強(qiáng)KIF15的表達(dá)。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)KIF15抑制劑與ENZ聯(lián)合使用對PCa細(xì)胞的生長及腫瘤進(jìn)展具有更強(qiáng)抑制作用[36]。另外一組平行研究發(fā)現(xiàn)KIF15在CRPC中的表達(dá)水平明顯高于原發(fā)性PCa，且KIF15過表達(dá)誘導(dǎo)表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導(dǎo)下游的重要分子ERK、MEK和AKT的激活，說明KIF15可能通過增強(qiáng)EGFR信號傳導(dǎo)以促進(jìn)CRPC進(jìn)展[37]。上述研究揭示了KIF15促進(jìn)PCa細(xì)胞ENZ-R的關(guān)鍵分子機(jī)制，為CRPC患者的治療提供了新的藥物治療靶點(diǎn)。

4.6 KIF15與乳腺癌 乳腺癌具有很強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是全球癌癥死亡的主要原因之一，其治療后的高復(fù)發(fā)率及對化學(xué)療法的抵抗使得探索乳腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制和篩選新的有效預(yù)后生物標(biāo)志物具有重要意義。有學(xué)者通過綜合生物信息將KIF15確定為三陰性乳腺癌的候選風(fēng)險(xiǎn)基因[38]。免疫組化實(shí)驗(yàn)及qRT-PCR分析均證實(shí)KIF15在乳腺癌組織中高表達(dá)，且與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)。下調(diào)KIF15顯著削弱了乳腺癌細(xì)胞生長、增殖和遷移能力[39]。Zeng等[40]的研究將鋅指轉(zhuǎn)錄因子367（ZNF367）確定為誘導(dǎo)KIF15表達(dá)的重要調(diào)節(jié)劑。沉默ZNF367則可抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲及遷移能力，而過表達(dá)的KIF15可消除上述抑制。熒光素酶報(bào)告基因測定進(jìn)一步明確ZNF367可與KIF15基因的啟動(dòng)子結(jié)合并增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。關(guān)于ZNF367/KIF15軸的深層機(jī)制還有待研究，但是可以明確KIF15在乳腺癌的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，也是乳腺癌診斷與治療的潛在靶點(diǎn)。

4.7 KIF15與其他惡性腫瘤 KIF15在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）中通過激活ERK1/2信號通路賦予CRC細(xì)胞獲得放射抗性[41]。在膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）中KIF15表達(dá)與腫瘤分期相關(guān)，干擾KIF15表達(dá)可抑制腫瘤生長[42]。KIF15在平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）中通過增強(qiáng)USP15介導(dǎo)的去泛素化來防止DEK蛋白降解，并促進(jìn)LMS腫瘤細(xì)胞的增殖[43]。高表達(dá)KIF15是膀胱癌（bladder carcinoma，BC）患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，KIF15可能通MEK-ERK通路促進(jìn)BC細(xì)胞增殖[44]。另外，KIF15是鼻咽癌[45]、膠質(zhì)母細(xì)胞[46]、骨肉瘤[46]發(fā)生發(fā)展重要參與者，但具體作用機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步探索。

5 總結(jié)與展望

KIF15作為KIFs的重要一員，在細(xì)胞的有絲分裂中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于KIF15在腫瘤中的作用機(jī)制及信號通道進(jìn)展不一，具體涉及的信號通路靶點(diǎn)還有待更多的實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。KIF15通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種惡性腫瘤中發(fā)揮作用，隨著研究的深入，抑制KIF15蛋白及相關(guān)的信號通路有望成為治療惡性腫瘤新的藥物靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-11-03） （本文編輯：陳韻）