阿克周力·沙哈提艾力,錢 雷,張?zhí)煜?金 迪,張瑞赟,陳海戈

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科,上海 200127)

膀胱神經內分泌癌(neuroendocrine bladder cancer,NEBC)是極為罕見的膀胱癌類型,其中大部分為小細胞癌(small cell cancer of bladder,SCCB),約占原發(fā)性膀胱腫瘤的1%～2%[1-2]。SCCB細胞分化程度低、異質性高、侵襲性強、預后差[3-4],且較為罕見,長期以來的研究進展有限,目前暫缺乏前瞻性臨床試驗。本研究通過收集過去10年間于本院就診并確診為SCCB的47例患者的臨床資料,回顧性分析其臨床病理特征與預后。此外,通過分析其中37例非轉移性SCCB患者的臨床資料探討SCCB預后相關因素以及新輔助治療在其治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年1月-2022年9月在上海附屬仁濟醫(yī)院院就診并確診為SCCB患者的臨床資料。納入標準:①且病理診斷為SCCB;②臨床與隨訪資料詳盡;③患者或家屬同意參與本項研究。最終納入符合標準的SCCB患者共47例。同時納入426例同期于我院就診且臨床資料齊全的尿路上皮癌(urothelial bladder cancer,UBC)患者作為對照組。

1.2 治療方法37例患者接受膀胱根治性切除手術(radical cystectomy,RC),10例患者確診為轉移性SCCB,行經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)聯(lián)合系統(tǒng)性全身治療(包括化療、放療和免疫治療等)。接受RC的患者中有16例在術前接受了新輔助治療(neoadjuvant therapy,NAT),包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)患者8例和新輔助化療聯(lián)合免疫治療(neoadjuvant chemoimmunotherapy,NACI)患者8例。在根治手術后,有8例患者接受了輔助治療。

1.3 隨訪方法通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)、門診復查以及電話隨訪等方式收集隨訪資料。隨訪內容包括臨床病理特征、隨訪期影像學檢查結果、患者治療信息以及生存信息等。隨訪日期自患者確診開始至死亡或者最后一次隨訪結束,隨訪截止日期至2022年12月1日。無疾病生存期(disease-free survival,DFS)是指患者自接受RC至首次出現(xiàn)復發(fā)轉移的時間,總生存期(overall survival,OS)是指患者自首次確診SCCB至患者死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法使用survival軟件及survminer軟件進行生存分析,統(tǒng)計方法采用Kaplan-Meier,檢驗采用log-rank分析,使用ggplot2軟件進行生存曲線繪制。采用IBM公司SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行單因素以及多因素COX回歸分析,首先對多個臨床病理特征進行單因素分析,此后納入P<0.05以及文獻報道的預后相關變量進行多因素COX回歸分析。計量資料的比較采用t檢驗或Wilcoxon檢驗,計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P值采用雙側檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病例特征與預后SCCB組納入47例患者,年齡44.0～89.0歲,平均71.8歲,5例患者年齡小于65歲,男性35例,女性12例,與UBC組相比其發(fā)病年齡更高(P<0.001),兩組性別比例的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.142);SCCB組臨床腫瘤T分期均大于T2期,與UBC組的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);兩組間淋巴結轉移率的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.632),SCCB組有14(29.8%)例患者見淋巴結轉移;SCCB組更易發(fā)生腫瘤遠處轉移(P<0.001),10例患者在初診時已存在遠處器官轉移;SCCB組中39(83.0%)例患者的癌細胞Ki67表達≥50%,顯著高于UBC組(P<0.001,表1)。SCCB組中有23例患者中合并有尿路上皮癌,7例患者有既往尿路上皮癌史。生存分析顯示,相較UBC組,SCCB組患者總生存率更低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,圖1)。SCCB組患者預估中位生存時間為13.1個月,而UBC組為56.2個月。SCCB組的1年、5年總生存率分別為53.7%和15.4%,而UBC組分別為89.5%和42.4%。

UBC:膀胱尿路上皮癌;SCCB:膀胱小細胞癌。

表1 SCCB組與UBC組患者臨床資料特征及差異 [例(%)]

2.2 非轉移性膀胱小細胞癌患者的獨立預后因素對SCCB組中的37例非轉移性SCCB患者的臨床資料進行了COX回歸分析。COX單因素分析結果顯示,腫瘤T分期為影響SCCB患者無病生存率和總生存率的危險因素(P<0.05);術前接受新輔助治療為其保護因素,患者轉移復發(fā)風險和死亡風險分別是未接受者的0.308倍(95%CI:0.100～0.949,P=0.040)和0.281倍(95%CI:0.089～0.886,P=0.030,表2)。選取腫瘤T分期、N分期、新輔助治療和輔助治療數(shù)據(jù)進行COX多因素回歸分析,結果顯示,術前接受新輔助治療為SCCB患者的獨立保護因素,能顯著降低其復發(fā)轉移風險(HR=0.189,95%CI:0.051～0.697,P=0.012)及死亡風險(HR=0.177,95%CI:0.045～0.698,P=0.013,表3)。生存分析顯示,接受新輔助治療能顯著提高其無病生存率與總生存率(P<0.05,圖2)。接受新輔助治療的患者在隨訪期內未達到中位無病生存時間,未接受新輔助治療的患者中位無病生存時間為7.8個月。接受新輔助治療的患者中位總生存時間為32.1個月,而未接受新輔助治療的患者中位總生存時間為12.4個月。

A:新輔助治療組相比非新輔助治療組無病生存時間更長;B:新輔助治療組相比非新輔助治療組總生存期更長。

表2 非轉移性膀胱小細胞癌患者預后的COX單因素分析

表3 非轉移性膀胱小細胞癌患者預后的COX多因素分析

2.3 非轉移性SCCB新輔助治療方式的探索進一步對接受新輔助治療的16例患者進行亞組分析,其中8例患者接受了NAC,8例患者接受了NACI。兩組患者性別、年齡等差異無統(tǒng)計學意義,根治術后病理完全緩解率存在顯著差異(P<0.05),其中NAC組患者病理完全緩解率為25%,而NACI組患者病理完全緩解率為75%。圖3中所示為1例腫瘤臨床分期為T2N0M0的SCCB患者,伴有尿路上皮癌,在經過2個療程依托泊苷+順鉑+PD-1的聯(lián)合新輔助治療后,影像學檢查提示腫瘤病灶明顯縮小,新輔助化療聯(lián)合免疫治療前病理鏡下觀表現(xiàn)為黏膜慢性炎癥,治療后達到病理完全緩解。

A:治療前核磁共振圖像,可見膀胱壁腫瘤病灶;B:治療前腫瘤病灶病理鏡下觀;C:治療后核磁共振圖像,未見膀胱內病灶;D:治療后腫瘤病灶處病理鏡下觀。

3 討 論

神經內分泌腫瘤是一種多系統(tǒng)的腫瘤,可發(fā)生在不同的解剖部位,根據(jù)分化程度及細胞增殖程度不同可分為高分化神經內分泌腫瘤和低分化神經內分泌腫瘤,后者又可以分為大細胞癌與小細胞癌兩種類型[2]。SCCB在男性中更為常見,發(fā)病年齡通常為70.0～80.0歲,本研究中男女比例為2.9∶1,平均年齡為71.8歲,與既往文獻報道隊列基本特征一致[4]。SCCB的細胞起源目前仍不完全明確,部分研究者認為其與UBC具有相同起源。一項基于全基因組測序分析的研究結果提示SCCB與UBC具有相似的基因組突變特征,表現(xiàn)為典型的年齡相關和胞嘧啶脫氨酶家族(apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like family,APOBEC)介導的突變模式[5]。在本研究隊列中,48.9%的SCCB患者合并UBC,14.9%的患者有既往UBC史,這也提示SCCB與UBC可能具有相同的細胞起源。

SCCB侵襲性強,大部分患者確診時已具有較高的腫瘤分期,腫瘤多已浸潤肌層或膀胱全層,且易發(fā)生轉移,最常見的轉移部位包括肺、肝臟、骨骼等[6-7]。本研究納入的患者均至少發(fā)生了肌層浸潤,且21.3%的患者在初診時便已發(fā)生遠處實質器官轉移。因此,SCCB患者初診時即建議完善膀胱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、胸部和腹部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、骨掃描(body scan,BS)等檢查,系統(tǒng)性評估SCCB腫瘤分期后決定診療方式。本研究中SCCB患者的預后相較UBC患者更差,其中位生存時間(13.1個月vs.56.2個月)、1年生存率(53.7%vs.89.55)和5年生存率(15.4%vs.42.4%)均顯著低于UBC組患者。SCCB患者預后較差與多種因素有關,其中腫瘤細胞增殖活性以及侵襲轉移能力為主要因素[8]。一項基于SEER數(shù)據(jù)的回顧性分析研究中提示高腫瘤T分期為SCCB患者預后的獨立危險因素[9],本研究結果也提示腫瘤T分期是其預后影響因素。根據(jù)是否合并其他腫瘤,SCCB可分為單純型和混合型,其中混合型約占29%～66%,其中合并尿路上皮癌最多見[10-11]。既往一項研究結果提示單純型較混合型SCCB患者預后更差[12],而本研究雖然提示合并有UBC的患者預后相對更好,但差異無統(tǒng)計學意義,這可能與隊列樣本量較小有關。

目前缺少基于前瞻性臨床研究建立的臨床治療策略,近30多年來,科研人員不斷嘗試通過各種治療策略來改善其預后,包括RC、全身化療、局部放療以及聯(lián)合治療策略等。目前認為浸潤型SCCB首選RC,膀胱切除術聯(lián)合淋巴結清掃為非轉移性浸潤型SCCB的首選治療策略,能顯著改善預后[4,13]。 在根治性手術治療的基礎上,術前行NAC能進一步改善SCCB患者的預后。LYNCH等[14]的研究結果表明,基于鉑類聯(lián)合依托泊苷的NAC除了能顯著提升術后病理緩解率,同時能提高患者的長期總生存率。2016年,美國國家癌癥綜合網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)腫瘤學指南建議無化療禁忌證的SCCB患者接受NAC,然后進行RC[4]。本研究結果也提示SCCB患者能從NAT中獲益,術前接受基于鉑類聯(lián)合依托泊苷為基礎的NAT能顯著降低SCCB復發(fā)轉移風險及患者死亡風險,并顯著提高患者的DFS和OS。而NAC對患者生存預后的影響仍不十分清楚,部分早期研究提示輔助化療對生存率的影響并不優(yōu)于單純的膀胱切除術[15],而也有一些研究提示接受輔助化療的患者的5年總生存率比未接受輔助化療的患者有所提升(43%vs.20%,P=0.030)[16]。本研究COX回歸分析結果提示輔助治療能降低患者腫瘤復發(fā)以及死亡風險,但差異無統(tǒng)計學意義,可能需要更大樣本量的多中心研究進一步分析。目前,一般建議對膀胱切除術前確診的SCCB患者進行NAC,而對于那些根治術后才診斷SCCB的患者,建議接受輔助化療[4]。

近幾年來,免疫治療開始被用于不同器官神經內分泌癌的治療,最早被應用于小細胞肺癌[17]。目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準卡鉑、依托泊苷聯(lián)合atezolizumab作為一線治療藥物,nivolumab和pembrolizumab作為三線治療藥物應用于小細胞肺癌的治療。既往研究結果提示,SCCB具有較高的腫瘤突變負荷以及免疫原性[5],意味著SCCB患者可能從免疫治療中獲益。最近,也有部分小隊列研究及個案報道結果顯示免疫治療在NEBC中的有效性及應用前景[18-20]。本研究對接受新輔助治療患者的進一步分析結果顯示,NAC聯(lián)合免疫治療能夠提高SCCB的病理完全緩解率。由于本研究隊列樣本量較小,后續(xù)有必要通過前瞻性多中心隊列研究來進一步探索NACI在SCCB中的應用價值。

總之,SCCB雖然罕見,但其惡性程度高、易轉移、預后差、治療手段少,在臨床診療中需要更加重視。針對非轉移性SCCB,以鉑類為基礎的NAC聯(lián)合積極的RC可作為首選治療方案。在此基礎上,本研究建議對高腫瘤突變負荷、PDL1表達陽性和高腫瘤免疫原性的SCCB患者在NAC的基礎上聯(lián)合應用新輔助免疫治療,或能提高SCCB的病理完全緩解率。將來有必要開展前瞻性多中心研究進一步探索免疫治療以及其他新型治療方式在SCCB治療中的應用前景。