字佳琦 鄧丹琪

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科,云南昆明,650101

銀屑病是一種慢性、系統(tǒng)性、炎癥性疾病,具有遺傳背景,其特征是皮膚出現(xiàn)紅斑、鱗屑和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),影響全球超過1.25 億人[1]。大約70%～90%的銀屑病患者訴有瘙癢[2],不受控制的瘙癢會(huì)對(duì)身體、社會(huì)和心理健康產(chǎn)生不利影響。由于目前對(duì)銀屑病相關(guān)瘙癢的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,治療瘙癢癥狀的選擇有限。銀屑病瘙癢涉及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和血管系統(tǒng)等,本文將重點(diǎn)介紹銀屑病瘙癢的神經(jīng)、免疫機(jī)制。

1 神經(jīng)系統(tǒng)(圖1)

圖1 銀屑病瘙癢潛在神經(jīng)因素

1.1 阿片受體的表達(dá)異常 阿片受體是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)瘙癢感覺的調(diào)節(jié)器,其分為四種類型: MOR、DOR、KOR、NOP受體,MOR受體誘導(dǎo)瘙癢,而KOR受體緩解瘙癢[3]。在咪喹莫特(IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中,MOR在表皮、背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和脊髓中表達(dá)增加,而KOR在DRG中表達(dá)降低,在表皮中檢測(cè)不到,使用MOR抑制劑(納洛酮)以及KOR激動(dòng)劑(ICI-199,441)可以抑制銀屑病小鼠的抓撓行為[3]。該研究證明了阿片受體的表達(dá)異常與銀屑病瘙癢有一定的相關(guān)性。納曲酮(naltrexone)是一種長(zhǎng)效阿片類拮抗劑,被證明有助于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎等皮膚病的慢性瘙癢[4]。

1.2 神經(jīng)肽

1.2.1 P物質(zhì)(SP) 有研究發(fā)現(xiàn),SP在銀屑病患者的皮損中升高[5]。SP是典型的應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)肽,在介導(dǎo)神經(jīng)源性皮膚炎癥和轉(zhuǎn)導(dǎo)瘙癢和疼痛方面起著至關(guān)重要的作用,其中機(jī)制為:SP通過在角質(zhì)形成細(xì)胞中合成IL-32等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng),促進(jìn)銀屑病皮損中促炎細(xì)胞因子的釋放,促進(jìn)肥大細(xì)胞的激活、脫顆粒并釋放類胰蛋白酶、凝乳酶和組胺等炎癥介質(zhì)[5],從而誘導(dǎo)瘙癢。神經(jīng)激肽-1受體(NK-1R)是一種SP的受體,與瘙癢和傷害性反應(yīng)有關(guān),NK-1R也在銀屑病皮損中高表達(dá)[5]。NK-1R抑制劑阿瑞匹坦(aprepitant)已被報(bào)道能有效治療慢性瘙癢[6]。舍洛匹坦(serlopitant)是另一種NK-1R拮抗劑,可減輕輕度至中度銀屑病患者的瘙癢[7]。

1.2.2 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP) CGRP參與了瘙癢的調(diào)節(jié),嚴(yán)重瘙癢癥患者的CGRP濃度顯著升高[8]。有研究發(fā)現(xiàn),在有瘙癢的銀屑病患者中血漿CGRP及皮損CGRP受體水平較高且與瘙癢嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。其中機(jī)制為:CGRP可以作用于各種免疫細(xì)胞引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)源性血管擴(kuò)張和免疫反應(yīng)[8]。

1.3 蛋白酶 二肽基肽酶IV(DPPIV)是一種表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面的跨膜絲氨酸肽酶。Komiya等[10]發(fā)現(xiàn)DPPIV可將全長(zhǎng)SP1-11降解為SP5-11,銀屑病患者的皮損中DPPIV及截短型SP水平升高顯著加重了銀屑病皮損,并與小鼠抓撓行為增加有關(guān)。使用DPPIV抑制劑西格列汀(Sitagliptin)可以抑制銀屑病模型小鼠的抓撓行為[10]。

磷酸二酯酶-4(PDE-4)是一種介導(dǎo)炎性反應(yīng)的酶,在銀屑病中將其底物環(huán)磷酸腺苷降解為一磷酸腺苷,從而導(dǎo)致促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。口服和外用PDE-4抑制劑如阿普司特(apremilast)和羅氟司特(roflumilast)可有效治療銀屑病皮損、緩解銀屑病患者瘙癢[12]。

1.4 神經(jīng)纖維密度增加 銀屑病患者皮膚中神經(jīng)密度的增加(和)或瘙癢神經(jīng)纖維的高度敏化降低了機(jī)體瘙癢閾值而促進(jìn)瘙癢[9]。

1.4.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。有研究發(fā)現(xiàn),在銀屑病皮膚中NGF水平及其高親和力受體酪氨酸激酶A( TrkA)表達(dá)升高[5]。Kupczyk等[13]研究發(fā)現(xiàn),銀屑病瘙癢皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞中神經(jīng)標(biāo)志物蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP 9.5)、NGF量、TrkA受體表達(dá)及PGP9.5陽性軸突神經(jīng)末梢數(shù)量均顯著高于非瘙癢皮膚組和健康對(duì)照組,表明了神經(jīng)纖維密度的增加是瘙癢傳遞的主要因素。NGF與受體結(jié)合通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和肥大細(xì)胞釋放組胺和類胰蛋白酶、促進(jìn)血管生成、刺激SP和CGRP的合成、引起角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和過度增殖而促進(jìn)皮膚炎癥及瘙癢發(fā)生[5]。Roblin等[14]發(fā)現(xiàn)外用TrkA抑制劑CT 327可降低皮損神經(jīng)末梢密度,緩解銀屑病患者的瘙癢。

神經(jīng)妥林(NRTN)是另一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,對(duì)非肽能感覺神經(jīng)元的發(fā)育和維持非常重要。Sakai等[15]發(fā)現(xiàn)在銀屑病小鼠皮膚中NRTN的表達(dá)使非肽能纖維密度增加,用NRTN中和抗體處理降低了表皮非肽能纖維密度并減少了小鼠自發(fā)性抓撓[15]。

1.4.2 信號(hào)素3A(SEMA-3A) SEMA-3A是一種可抑制感覺神經(jīng)C纖維向外生長(zhǎng)的軸突導(dǎo)向分子,Kou等[16]發(fā)現(xiàn)SEMA-3A在銀屑病表皮中表達(dá)量降低,且降低程度與嚴(yán)重程度、瘙癢強(qiáng)度呈正相關(guān)。

1.5 瞬時(shí)受體電位 (TRP)離子通道 TRP離子通道是非選擇性鈣離子滲透性陽離子通道,根據(jù)序列同源性將其分為六個(gè)亞組:TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP和TRPML[9]。TRPC4在銀屑病患者DRG中高表達(dá)[9],Lee等[17]發(fā)現(xiàn)在銀屑病小鼠DRG中特異性敲除TRPC4基因及局部皮內(nèi)注射特定的TRPC4抑制劑ML204抑制了銀屑病小鼠的瘙癢和炎癥;TRPV1基因的過度表達(dá)被證明與銀屑病瘙癢程度相關(guān)[9]。Lee等[18]發(fā)現(xiàn)從omega-3脂肪酸中提取的內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)resolvin D3可以通過抑制TRPV1顯著減輕銀屑病動(dòng)物模型的瘙癢和皮膚炎癥;Yan等[19]發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者表皮和DRG中TRPV4表達(dá)增加且與銀屑病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),提出TRPV4參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展。升麻素(cimifugin)被證明通過抑制TRPV4通道的活性而顯著減輕銀屑病患者瘙癢癥狀[19]。綜上,TRPC4、TRPV1和TRPV4在瘙癢中有促進(jìn)作用。

冷卻是止癢的,TRPM8在體感系統(tǒng)中充當(dāng)冷刺激的傳感器。既往研究中關(guān)于銀屑病瘙癢皮損中TRPM8基因表達(dá)水平未得出一致結(jié)論,有研究發(fā)現(xiàn)降低[20],有研究發(fā)現(xiàn)升高[21]。TRPM8在銀屑病瘙癢中的作用需在更多的研究中明確。最初有報(bào)道稱,在銀屑病小鼠模型中,局部應(yīng)用IMQ使皮膚TRPA1的表達(dá)升高,TRPA1維持了銀屑病模型真皮炎癥和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[22]。然而Kemeny等[23]證明藥物阻斷或TRPA1的基因缺失小鼠炎性細(xì)胞因子水平更高、銀屑病皮炎和瘙癢行為更頻繁,從而表明TRPA1在銀屑病中具有保護(hù)作用。所以TRPA1在銀屑病瘙癢中的作用仍不明確。

2 免疫系統(tǒng)(圖2)

圖2 銀屑病瘙癢潛在免疫因素

2.1 肥大細(xì)胞(MC)及組胺 以往的研究表明肥大細(xì)胞(MC)和組胺在銀屑病瘙癢發(fā)病機(jī)制中的參與有限[24]。最近有研究報(bào)道了伴隨著MC數(shù)量的增加以及 NGF和神經(jīng)肽的表達(dá)銀屑病小鼠的自我抓撓行為增加[25]。另外,在頭皮中,MC被認(rèn)為是瘙癢的主要傳導(dǎo)細(xì)胞之一[26],因?yàn)樗軌蛲ㄟ^與頭皮毛囊的相互作用來觸發(fā)神經(jīng)源性炎癥,激活外周下丘腦垂體腎上腺軸,從而調(diào)節(jié)、處理和整合瘙癢信號(hào)[26]。Mueller等[27]發(fā)現(xiàn)抗H1組胺藥左西替利嗪可以迅速并顯著降低瘙癢強(qiáng)度,是治療銀屑病相關(guān)瘙癢的一種有效且安全的選擇。因此,MC及組胺在銀屑病相關(guān)瘙癢中仍有重要作用。

為提高802.11n長(zhǎng)距離無線鏈路的性能，必須解決兩個(gè)問題：一是減少丟包，二是提高鏈路利用率.為此首先需要考察丟包的原因，提出針對(duì)性的解決方法.因此我們搭建了802.11n長(zhǎng)距離無線mesh網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)床，該實(shí)驗(yàn)床包含7條長(zhǎng)距離鏈路，鏈路長(zhǎng)度從3.5公里到20公里不等.本文在其中一條20公里的鏈路上開展了大量的實(shí)際測(cè)量工作，通過對(duì)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)了802.11n長(zhǎng)距離無線鏈路中數(shù)據(jù)幀的CRC(Cyclic Redundancy Check)出錯(cuò)特征.據(jù)此可以設(shè)計(jì)幀內(nèi)編碼和幀間編碼以提高數(shù)據(jù)幀的抗誤碼能力.

2.2 其他免疫細(xì)胞 Rishi等[28]在銀屑病患者中觀察到γ-氨基丁酸(GABA)陽性的巨噬細(xì)胞和表達(dá)GABA(A)受體的淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加,并且炎癥細(xì)胞的數(shù)量與瘙癢的嚴(yán)重程度相關(guān)。GABA可能調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的活性,并刺激它們分泌其他促瘙癢介質(zhì),如IL-2或IL-31[9]。另外,銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病,T細(xì)胞也可直接釋放致癢介質(zhì)(如組胺和IL-31)作用于瘙癢神經(jīng)元,引發(fā)瘙癢[29]。靶向T細(xì)胞藥物(如DAB389IL-2、alefacept、abatecept、CTLA4Ig)的使用被證明能促進(jìn)皮損中T細(xì)胞的耗盡,使得患者的表皮增生減少,臨床癥狀得到改善[30]。

2.3 細(xì)胞因子

2.3.1 IL-2 IL-2 被證明在瘙癢中具有調(diào)節(jié)作用[31]。銀屑病瘙癢皮損中IL-2免疫反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量高于非瘙癢皮損,表明IL-2至少在一定程度上與銀屑病瘙癢有關(guān)[9]。

2.3.2 IL-17 IL-17介導(dǎo)的免疫在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[32]。有研究發(fā)現(xiàn),銀屑病瘙癢皮膚與非瘙癢皮膚相比IL-17的表達(dá)增加,IL-17被認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)DRG和脊髓神經(jīng)元水平的瘙癢[33]。另外,在各種靶向不同因子的生物制劑中,針對(duì)IL-17A的單克隆抗體在治療銀屑病時(shí)似乎展現(xiàn)出最佳的止癢效果,司庫(kù)奇尤單抗(Suckinumab)、依奇珠單抗(Ixekizumab)均是針對(duì)IL-17A的單抗,兩者緩解銀屑病瘙癢在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[34]。

2.3.3 IL-23 銀屑病皮膚中樹突狀細(xì)胞(DC)激活會(huì)分泌IL-23,從而激活Th17產(chǎn)生IL-17來驅(qū)動(dòng)促炎角質(zhì)形成細(xì)胞反應(yīng)[35]。Iwano等[36]提出口服雌激素受體α激動(dòng)劑可以通過促進(jìn)DC分泌IL-23顯著加重IMQ誘導(dǎo)小鼠的銀屑病樣皮炎,與炎癥和瘙癢反應(yīng)直接相關(guān)。烏司奴單抗(Ustekinumab)是針對(duì)IL-12/23的抗體,能有效緩解銀屑病患者的瘙癢癥狀[34]。而Pavlenko等[37]卻發(fā)現(xiàn)將IL-23皮內(nèi)注射到小鼠背部皮膚不會(huì)引起抓撓,所以IL-23在瘙癢中的作用需進(jìn)一步研究。

2.3.4 IL-31 Nattkemper等[21]發(fā)現(xiàn)IL-31在瘙癢的銀屑病皮膚中的基因轉(zhuǎn)錄水平升高。IL-31通過由IL-31受體α (IL-31Rα) 和抑瘤素M受體β (OSMRβ) 組成的異二聚體受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào),激活信號(hào)通路、刺激誘導(dǎo)趨化因子和促炎細(xì)胞因子的釋放、促進(jìn)神經(jīng)纖維的延長(zhǎng),從而導(dǎo)致皮膚瘙癢[38]。一項(xiàng)針對(duì)伴有瘙癢的疾病患者(包括斑塊型銀屑病患者)的II期研究報(bào)道了抗OSMRβ的單抗KPL-716有改善瘙癢的療效[39]。然而Purzycka-Bohdan等[38]的研究結(jié)果顯示銀屑病患者血清IL-31水平明顯高于健康對(duì)照組,但與銀屑病瘙癢程度無關(guān),指出血清IL-31濃度可能不是銀屑病瘙癢的可靠指標(biāo)。所以IL-31在銀屑病瘙癢中的作用有待進(jìn)一步研究。

2.3.5 腫瘤壞死因子-α(TNF-α) Miao等[40]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者瘙癢的皮膚和血清中TNF-α水平升高,并與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān),TNF-α及其受體TNFR1信號(hào)傳導(dǎo)是小鼠通過外周和中樞機(jī)制充分表達(dá)急性和慢性瘙癢所必需的。應(yīng)用TNF-α抑制劑如依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)等可改善銀屑病皮損、緩解瘙癢癥狀[34]。

2.3.6 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lcn 2) Lcn2是一種主要由激活的中性粒細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì),Aizawa等[41]的研究結(jié)果顯示,銀屑病患者血清Lcn2升高,且與瘙癢程度顯著相關(guān)。Ren等[42]的研究表明Lcn2可加重銀屑病病情, Lcn2受體可作為治療銀屑病的有效靶點(diǎn),阻斷Lcn2及其相關(guān)的信號(hào)通路可能緩解銀屑病的癥狀。

2.3.7 其他 Nattkemper等[21]發(fā)現(xiàn)與健康人、特應(yīng)性皮炎瘙癢的患者相比,一些趨化因子(如CCL4、CCL7、CCL8、CCL14、CCL20)以及細(xì)胞因子(如IL19、IL20、IL26、IL36A、IL36G)的基因表達(dá)水平僅在瘙癢性銀屑病瘙癢皮膚中升高,這可能為未來銀屑病瘙癢提供治療靶點(diǎn)。

2.4 Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路(JAK/STAT) 大多數(shù)與銀屑病瘙癢相關(guān)的細(xì)胞因子都通過JAK-STAT途徑傳遞信號(hào),JAK抑制劑如枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)在改善銀屑病皮損的同時(shí)可緩解瘙癢[34],JAK抑制劑的止癢作用可以通過以下途徑來實(shí)現(xiàn):減少參與感覺感知的JAK依賴的細(xì)胞因子(如IL-31、IL-4和IL-13)[43]、抑制TRPV1[43]、降低瘙癢相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子(如IL-22、IL-23和IL-31)的水平[44]和調(diào)節(jié)表皮神經(jīng)支配[44]。

3 小結(jié)

綜上,瘙癢是銀屑病患者的主要癥狀之一 ,銀屑病相關(guān)瘙癢的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,神經(jīng)、免疫系統(tǒng)在其中發(fā)揮著重要作用。隨著銀屑病皮損的好轉(zhuǎn),瘙癢可得到改善,但單純控制銀屑病可能不能完全控制瘙癢,而需特異性、針對(duì)性的治療,所以需要我們進(jìn)一步研究闡明銀屑病的確切瘙癢機(jī)制以找到更好的藥物控制銀屑病瘙癢。