董國(guó)生 ，陳欣，李可欣 ，張濤 *

（1. 南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院核藥學(xué)系，江蘇 南京 211166； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)核醫(yī)藥臨床轉(zhuǎn)化中心，江蘇 南京 210029；3. 南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇 南京 211166）

放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates，RDCs）是一種新興的腫瘤精準(zhǔn)靶向藥物，利用腫瘤抗原特異性的分子載體將不同放射性核素遞送至腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)診斷和治療目的。 該類藥物結(jié)構(gòu)上由靶向配體連接臂（如：小分子、多肽、抗體等）、螯合劑以及放射性核素構(gòu)成（見圖1），靶向配體分子通過偶聯(lián)不同性能的放射性核素實(shí)現(xiàn)診斷或治療作用，部分核素甚至兼?zhèn)溥@兩種功能。RDCs 在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，連接臂無需斷裂，同時(shí)也不需要與細(xì)胞直接接觸，而是通過內(nèi)照射殺傷腫瘤細(xì)胞，此外還具有旁觀者效應(yīng)、遠(yuǎn)端效應(yīng)，因此在擴(kuò)散性腫瘤中具有應(yīng)用潛力。隨著治療性核素藥物177Lu-PSMA-617 和177Lu-Dotatate（諾華）獲批上市，國(guó)內(nèi)外競(jìng)相掀起了RDCs 研究熱潮，開啟了放射性核素藥物用于腫瘤精準(zhǔn)診療的新時(shí)代（見表1）。本文主要針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、CXC 族趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）、 成纖維母細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activated protein，F(xiàn)AP）、人類表皮受體生長(zhǎng)因子2（human epidermal receptor growth factor 2，HER2）和神經(jīng)降壓素受體（neurotensin receptor，NTR）6 個(gè)熱門靶點(diǎn)的診療一體化RDCs 研究進(jìn)展予以綜述。

表1 診療一體化RDCsTable 1 Integrated radionuclide drug conjugates for diagnosis and treatment

圖1 RDCs 藥物結(jié)構(gòu)Figure 1 Structures of RDCs

1 以生長(zhǎng)抑素受體為靶點(diǎn)的RDCs

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，通常來源于胃腸道、胰腺和肺。以往認(rèn)為其發(fā)病率僅為1/100 000，但最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，近20 年來NET 發(fā)病率上升了7 倍[1]。大部分NET表面SSTR 表達(dá)增高，68Ga 標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）PET/CT 顯像目前已成為臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。

目前，臨床上常用的SSTR 激動(dòng)劑包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE 和68Ga-DOTANOC（見圖2）。68Ga 的半衰期為68 min，正電子衰變率為89%，適合標(biāo)記能夠在體內(nèi)快速分布并到達(dá)靶點(diǎn)的小分子，能夠在較短的半衰期內(nèi)有效降低病人承受的輻射劑量。Bauckneht 等[3]對(duì)1 143 例胰腺NET患者進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，3 種激動(dòng)劑合并靈敏度和特異性分別為79.6%和95.0%。

圖2 68Ga 標(biāo)記的靶向SSTR 激動(dòng)劑藥物Figure 2 Targeted SSTR drugs labeled with different nuclides

美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的最新的SSTR 激動(dòng)劑64Cu-DOTATATE，可用于NET 患者SSTR 陽性篩查。在Pfeifer 等[4]做的一個(gè)大樣本研究的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，64Cu-DOTATATE PET/CT診斷NET 的靈敏度和準(zhǔn)確度高達(dá)97%，且在劑量輻射和病變?cè)\斷準(zhǔn)確率上，均明顯高于68Ga 標(biāo)記的檢查。在診斷效能上，Johnbeck 等[5]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTATOC 和68Ga-DOTATATE 的PET/CT 成像沒有實(shí)際差異，故在現(xiàn)有條件下比較了64Cu-DOTATATE PET/CT 和68Ga-DOTATOC PET/CT，結(jié)果顯示64Cu-DOTATATE PET/CT 陽性病灶檢出率更高，且具有更高的分辨率，特別是在微小病灶檢出上顯著優(yōu)于68Ga-DOTATOC PET/CT。顯示出巨大的研究前景。

18F 是目前最常用的放射性核素，其半衰期相對(duì)較長(zhǎng)、空間分辨率較高、輻射能量較低、比活度較高，是68Ga 的最佳替代，在陳博等[1]的研究中發(fā)現(xiàn)18F-AlF-NOTA-octreotide（18F-OCT） 和68Ga-DOTATOC PET/CT 具有良好的一致性，18F-OCT 具有高親和力和高特異性，但高分化的NET 生長(zhǎng)緩慢、能量消耗低，葡萄糖代謝率低；低分化NET 侵襲性更高，對(duì)18F-FDG 攝取能力更強(qiáng)，但其細(xì)胞表面SSTR 表達(dá)量下降，對(duì)18F-OCT 的靶向攝取能力差[6]，二者聯(lián)合使用能夠改善單一診斷的局限性，提高檢測(cè)病灶的準(zhǔn)確率。

近年來，SSTR 拮抗劑在NET 相關(guān)核醫(yī)學(xué)分子探針研發(fā)中嶄露頭角。與SSTR 激動(dòng)劑相比，SSTR拮抗劑在肝、脾、胃腸道和肺等正常組織中攝取較低，而在腫瘤組織中攝取較高，滯留時(shí)間較長(zhǎng)，提高了腫瘤-背景比值（tumor-to-background ratio，TBR）[7]。目前成功開發(fā)并應(yīng)用于臨床的SSTR 拮抗劑包括68Ga-NODAGA-JR11、68Ga-DOTA-JR11、68Ga-NODAGA-LM3 和68Ga-DOTA-LM3（見圖3）。Nicolas 等[8]對(duì)12 例分化良好的NET 患者進(jìn)行68Ga-NODAGA-JR11 PET/CT 顯像比較研究。結(jié)果顯示，68Ga-NODAGA-JR11 較高的TBR 提高了肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率，68Ga-NODAGA-JR11 肝臟轉(zhuǎn)移灶陽性檢出率（94%）優(yōu)于68Ga-DOTATOC（88%）。68Ga-DOTA-JR11 在分化良好的NET 中，對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶具有較高的檢測(cè)能力（552vs.365，P= 0.001），但在骨轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)（158vs.388，P= 0.016）不如68Ga-DOTATATE[9]。Pai 等[10]首次報(bào)道的68Ga-NODAGA-LM3 和68Ga-DOTA-LM3 在患者中顯示較好的腫瘤攝取率可達(dá)100%，且具有有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，在注射30 min 后可達(dá)2 h 以上。相較于68Ga-DOTATATE，上述2 種顯像劑的陽性病灶檢出率均較高，且在半定量參數(shù)中，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）和TBR 與68Ga-DOTATATE 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 常見的SSTR 拮抗劑Figure 3 Common SSTR antagonists

在NET 的治療方面，肽受體-放射性核素治療（peptide receptor-radionuclide therapy，PRRT）利用治療性放射性核素177Lu 和90Y 標(biāo)記SSTR 激動(dòng)劑，對(duì)NET 進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向內(nèi)放療，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[11]，與對(duì)照組相比，接受PRRT 治療患者的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著延長(zhǎng)，分別可達(dá)到20 ～ 39 個(gè)月和37 ～ 39 個(gè)月。177Lu-DOTATATE（Lutathera）在治療轉(zhuǎn)移性NET 患者中顯示出良好的治療療效，腫瘤控制率約為78% ～ 79%，且不良反應(yīng)小，目前已獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市。

2 以前列腺特異性膜抗原為靶點(diǎn)的RDCs

前列腺癌早期的準(zhǔn)確檢測(cè)對(duì)患者的治療效果和生存至關(guān)重要。臨床上通常通過檢測(cè)血液前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平和直腸指診對(duì)前列腺癌進(jìn)行篩查，但炎癥、腫瘤均可以導(dǎo)致PSA 增高，但PSA 特異性不高，需要聯(lián)合磁共振成像以及穿刺活檢進(jìn)行診斷。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白質(zhì)，在前列腺癌上皮細(xì)胞中表達(dá)是正常組織的100～ 1 000 倍[12]，PSMA 在前列腺癌中的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和惡性程度高度相關(guān)，是前列腺癌病灶精準(zhǔn)定位顯像和術(shù)中導(dǎo)航的理想生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，目前一些基于脲基衍生的部分靶向PSMA 放射性藥物被廣泛研究（見表2），以及部分靶向PSMA 放射性藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（見圖4）。

表2 基于脲基衍生的部分靶向PSMA 放射性藥物Table 2 Urea-based partially targeted PSMA radiopharmaceuticals

圖4 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的PSMA 放射性藥物Figure 3 Targeted PSMA drugs labeled with different nuclides

111In-ProstaScint 是美國(guó)FDA 最早批準(zhǔn)上市的靶向PSMA 的前列腺癌放射性診斷藥物。隨著研究不斷推進(jìn)，放射性核素標(biāo)記的小分子藥物具有更好的膜通透性，在前列腺癌診斷中表現(xiàn)出良好的靈敏度，也在癌癥放射性核素治療中具有巨大的潛力。近年來，由脲基衍生的靶向PSMA 藥物取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，部分藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床診療一體化。該類分子中包含Cys-urea-Glu 和Lys-urea-Glu 結(jié)構(gòu)單元，對(duì)PSMA 具有良好的特異性選擇，基于此結(jié)構(gòu)單元開發(fā)新型靶向PSMA 抑制劑已成為目前前列腺癌精準(zhǔn)診療的研究熱點(diǎn)。

2005 年，Pomper 等[13]報(bào)道了首例放射性核素標(biāo)記的PSMA 藥物11C-MCG/11C-DCMC 用于前列腺癌的診斷，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，11C-MCG 在前列腺癌細(xì)胞LNCaP（PSMA 陽性）中具有良好的特異性攝取，腫瘤與正常組織攝取比高達(dá)10.8；在PSMA 陰性細(xì)胞中攝取較低。但由于11C 半衰期較短（20.4 min），使得11C-PSMA 放射性藥物臨床應(yīng)用受限。取而代之的是具有更長(zhǎng)的半衰期的18F（109.8 min）。2008 年，Ding 等[14]基于11C-DCMC的結(jié)構(gòu)改造合成了首例18F 標(biāo)記的PSMA 靶標(biāo)藥物18F-DCFBC 。小鼠PET 顯像結(jié)果表明，PC3-PIP 細(xì)胞對(duì)18F-DCFBC 有較高的特異性攝取，攝取值為（8.16±2.55）% ID · g-1，在除腎和膀胱外的非靶組織清除較快。但18F-DCFBC 與血清蛋白有較強(qiáng)親和力，腫瘤攝取降低，致使臨床應(yīng)用受限。

2021 年，美國(guó)FDA 接受了Chen 等[15]合成的18F-DCFPyL 新藥申請(qǐng)，并對(duì)該申請(qǐng)進(jìn)行了優(yōu)先審查，提示18F-DCFPyL 作為靶向PSMA 的優(yōu)勢(shì)成像手段具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?8F-DCFPyL 在PSMA 陽性腫瘤細(xì)胞中具有較高的攝取值（16.0±2.9）% ID · g-1，非靶組織攝取集中在腎、膀胱和淚腺等，但放化產(chǎn)率偏低（2.8±1.2）%。 2016 年，Harada 等[16]的研究，使用18F-SFB 試劑合成了4 種放化產(chǎn)率（約45%）和放化純度（約95%）均更高的18F 標(biāo)記的靶向PSMA 小分子藥物，研究結(jié)果顯示，LNCaP 和PC-3對(duì)18F-FSU880 的攝取值可達(dá)（14.0±3.1）% ID · g-1，接近18F-DCFPyL。

2017 年，Kelly 等[17]利用點(diǎn)擊化學(xué)合成了含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物，在此基礎(chǔ)上，靶向PSMA 放射性藥物迅速發(fā)展，基于18F-AlF 標(biāo)記方法發(fā)展的18F-AlF-NOTA-DUPA-Pep，18F-AlF-P16-093 等在前列腺癌細(xì)胞顯像中具有較好效果，有望用于前列腺癌的臨床診斷[18]。

放射性核素68Ga 和177Lu 能夠通過與螯合劑結(jié)合實(shí)現(xiàn)了標(biāo)記靶向配體分子，借助PET/CT 等顯像手段實(shí)現(xiàn)前列腺癌的精準(zhǔn)診斷和治療。2012 年，Eder 等[19]首次報(bào)道將68Ga-PSMA-11 用于前列腺癌患的顯像診斷。Eiber 等[20]的一項(xiàng)研究表明，在248 例行前列腺切除術(shù)后的前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯示了81 例CT 未發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)病灶，提示68Ga-PSMA-11 PET/CT 對(duì)PSA 表達(dá)水平很低時(shí)具有很好的檢出率。在一項(xiàng)對(duì)前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，68Ga-PSMA-11 PET/CT 顯像較磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有高敏感度和高特異性。

2015 年68Ga-PSMA-617 首次被應(yīng)用于前列腺癌患者，Afshar-Oromieh 等[22]首次對(duì)其人體生物學(xué)分布、輻射劑量進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在前列腺癌病灶的探測(cè)率為73.7%，注射后2 ～ 3h 可獲得最佳的顯像效果，平均輻射劑量約為0.021 mSv · MBq-1。Liu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-617 對(duì)原發(fā)性前列腺癌有很高的檢出率達(dá)75%（30/40），甚至有更高的靈敏度和特異性。最近的一項(xiàng)臨床前研究[24]對(duì)目前臨床上應(yīng)用的治療性靶向PSMA 藥物177Lu-PSMA-I&T 和177Lu-PSMA-617 進(jìn)行比較，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3 種陽性腫瘤細(xì)胞（PC295、PC82 和PC310）對(duì)177Lu-PSMAI&T 和177Lu-PSMA-617 都有較高的攝取，而PSMA表達(dá)陰性的腫瘤細(xì)胞（PC324）基本無攝取。小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布顯示，腫瘤部位對(duì)2 種藥物都有較高的攝取，且隨著時(shí)間推移，靶/非靶比值不斷提高。177Lu-PSMA-617 在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中有較理想的療效，被美國(guó)FDA 授予突破性藥物資格，諾華放射配體療法177Lu-PSMA-617 的Ⅲ期臨床國(guó)際、多中心、前瞻性隊(duì)列研究顯示，177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療能夠顯著提高轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的總生存期和影像學(xué)無進(jìn)展生存期，177Lu-PSMA-617 在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組的嚴(yán)重不良事件與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，患者存在的身體機(jī)能減退的情況有所恢復(fù)，明顯疼痛癥狀得到改善。Cardinale 等[25]在PSMA-617 的結(jié)構(gòu)上修飾谷氨酸殘基以增加其親水性，再與氟煙酸縮合成了18F-PSMA-1007。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，18F-PSMA-1007 非靶攝取主要集中在肌肉、脾、胰腺、肝和膽囊等組織。

3 以 CXC 族趨化因子受體4 為靶點(diǎn)的RDCs

CXCR4 為趨化因子基質(zhì)衍生因子-1 的特異受體。其本質(zhì)是一種細(xì)胞表面蛋白，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、趨化和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。CXCR4 在75%的腫瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌等）中均高表達(dá)，其表達(dá)高低與腫瘤的惡性程度及病人的預(yù)后密切相關(guān)。

環(huán)五肽68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的靶向CXCR4 的分子探針，應(yīng)對(duì)治療所用的化合物為Pentixather[26]（見圖5），其IC50為（4.99±0.72）nmol · L-1，具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定性和腫瘤攝取率[27]，小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，注射1 和2h 的腫瘤攝取值分別為（6.16±1.16）與（4.63±1.54）%ID · g-1。該探針具有良好的親水性，能夠快速從腎清除。多項(xiàng)研究[28]表明，68Ga-Pentixafor 對(duì)各種類型的晚期血液系統(tǒng)腫瘤成像效果出色，其對(duì)CXCR4 陽性檢出率幾乎是18F-FDG 的2 倍。同時(shí)在套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的診斷顯像研究中，相較于18F-FDG 受骨髓攝取限制，68Ga-Pentixafor 對(duì)CXCR4 陽性檢測(cè)靈敏度提高25%，定量評(píng)估也顯示出更高的靶背景比，68Ga-Pentixafor 有望成為MCL診斷18F-FDG 成像的更合適替代品[29]。此外，68Ga-Pentixafor PET/CT 顯像在檢測(cè)成熟B 細(xì)胞淋巴瘤受累方面具有較高的靈敏度，相較于18F-FDG，68Ga-Pentixafor 在基線時(shí)能夠檢測(cè)到更廣泛的腫瘤骨髓累及和更高放射性攝取的髓外病灶。在診斷評(píng)估成熟B 細(xì)胞淋巴瘤方面，亦具有較高的靶攝取和準(zhǔn)確性[30]。有研究表明以CXCR4 為靶點(diǎn)的內(nèi)放射治療可以作為晚期彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤骨髓移植前預(yù)處理方案，或者與常規(guī)化療方案聯(lián)合運(yùn)用。有研究表明以CXCR4 為靶點(diǎn)的內(nèi)放射治療可以作為晚期彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤骨髓移植前預(yù)處理方案或與常規(guī)化療方案聯(lián)合運(yùn)用。Jacobs 等[31]研究發(fā)現(xiàn)CXCR4可作為相關(guān)疾病臨床診療的理想靶點(diǎn)。在臨床191例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，CXCR4 表達(dá)陽性的占163例，先后給與68Ga-Pentixafor PET 顯像診斷劑和177Lu-Pentixather 核素藥物治療，可以提高CXCR4高表達(dá)患者的生存率。

圖5 不同核素標(biāo)記的靶向CXCR4 藥物Figure 5 Targeted CXCR4 drugs labeled with different nuclides

此外，CXCR4 還可以作為NET 臨床診療的重要生物標(biāo)志物。Guo 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)存在顯著差異性，并且與CXCR4 表達(dá)密切相關(guān)，而CXCR4 高表達(dá)與NSCLC 患者預(yù)后不良和免疫治療應(yīng)答率較高顯著相關(guān)。一項(xiàng)基于68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC 和18F-FDG 3 種探針顯像研究發(fā)現(xiàn)，大部分CXCR4 顯像有放射性攝取的受試者，葡萄糖代謝活性同樣較高，而SSTR 卻表現(xiàn)出低表達(dá)甚至不表達(dá)的情況[33]，所以低分化的G3 期NET 在1 線和2 線治療方案失敗后可用177Lu-Pentixather 進(jìn)行治療（見圖5），被認(rèn)為是很有前景的治療方案之一。

4 以成纖維母細(xì)胞活化蛋白為靶點(diǎn)的RDCs

成纖維細(xì)胞激活蛋白是具有細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外可溶性截短形式的Ⅱ型整合膜蛋白，存在于正常細(xì)胞膜和腫瘤間質(zhì)中。在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）中具有高度表達(dá)的特性，其過度表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制及預(yù)后密切相關(guān)。纖維母細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activated protein inhibitor，F(xiàn)API） 對(duì)28種癌癥的治療均有作用[34]。FAP 是腫瘤精準(zhǔn)診療頗具潛力的理想靶點(diǎn)，目前一些靶向FAP 放射性藥物被廣泛研究（見圖6）

圖6 FAPI-01、FAPI-02、FAPI-04 和FAPI-46 的結(jié)構(gòu)Figure 6 Structures of FAPI-01, FAPI-02, FAPI-04, and FAPI-46

Loktev 等[35]對(duì)喹啉類FAPI 進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，引入放射性核素131I 和螯合劑DOTA 得到了小分子示蹤劑FAPI-01 和FAPI-02。通過攝取、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、流式細(xì)胞檢測(cè)以及熒光標(biāo)記等體外試驗(yàn)對(duì)FAPI-01 和FAPI-02 進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，131I-FAPI-01 在脫碘酶作用下出現(xiàn)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、孵育時(shí)間長(zhǎng)、放射性減弱等缺點(diǎn)，而非鹵素衍生物FAPI-02 在引入螯合劑后提高了整個(gè)分子的穩(wěn)定性，具有較高的瘤內(nèi)攝取量和快速的體內(nèi)清除率，且可以得到高對(duì)比度圖像。在一項(xiàng)晚期肺腺癌患者的18F-FDG 與68Ga-FAPI-02顯像比較研究中，發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI-02 僅在FAP 高表達(dá)的組織中快速累積，具有特異性的靶向作用。但由于FAPI-02 在體內(nèi)保留時(shí)間較短，限制了其臨床應(yīng)用。

Lindner 等[36]在對(duì)FAPI-02 優(yōu)化的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了11 個(gè)新的喹啉類FAPI 示蹤劑，其中FAPI-04 被認(rèn)為是最具臨床應(yīng)用前景的示蹤劑。FAPI-04 的EC50與FAPI-02 相比僅降低了3 倍（6.5vs.21 nmol · L-1），但靶向選擇性明顯提高（FAP/DPP-Ⅳ為750 : 45）。且在2 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初步臨床診斷中PET/CT 顯像顯示FAPI-04 能夠在各部位轉(zhuǎn)移病灶中快速積累，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（srtandard uptake value，SUV）為7 ～ 29.9。

Guglielmo 等[37]的研究表明，68Ga-FAPI PET/CT 是一種有前景的高效新型診斷方法，適用于胰腺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌和乳腺癌顯像，尤其是肝癌和胰腺癌。Kratochwil 等[38]篩選了80例新診斷癌癥或疑似復(fù)發(fā)的患者在注射68Ga- FAPI-04 1h 后進(jìn)行PET/CT 顯像，通過SUVmax和平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）量化FAPI-04 在各種原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的攝取，驗(yàn)證了Guglielmo 的研究。

為了進(jìn)一步提高FAPI 在腫瘤組織中的滯留率，Loktev 等[39]設(shè)計(jì)并合成了15 個(gè)68Ga 和177Lu 標(biāo)記的喹啉類FAPI 衍生物，其中以FAPI-46 表現(xiàn)出更高的攝取量和清除率。在臨床研究中與FAPI-04 相比，F(xiàn)API-46 在正常組織攝取較低、腫瘤靶本比高，且可以更換多種核素（68Ga、90Y、177Lu 等），是一個(gè)性能良好的配體分子。在Unterrainer 等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-46 可以用于臨床尿路上皮癌（urothelium carcinoma，UC）的分期和反應(yīng)評(píng)估的診斷。在15 例局部治療前或治療后的UC 患者進(jìn)行68Ga-FAPI-46 PET/CT 顯像過程中，其中4 例常規(guī)CT 篩查陰性患者顯示FAP 陽性病變，2 例患者存在可疑性的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，以上研究提示68Ga-FAPI-46 能夠提高UC 診斷的準(zhǔn)確性，可輔助常規(guī)CT 篩查，減少漏診。

相較于FAP 小分子抑制劑，F(xiàn)AP-2286 是含有環(huán)肽結(jié)構(gòu)作為FAP 結(jié)合基序的核素探針，可用于癌癥的診斷、分期和療效評(píng)估。在與18F-FDG 比較研究中發(fā)現(xiàn)[41]，68Ga-FAP-2286 檢測(cè)各種類型癌癥患者原發(fā)和轉(zhuǎn)移性病變上有更高的診斷準(zhǔn)確性。選取了63 例15 種癌癥患者進(jìn)行配對(duì)的68Ga-FAP-2286 和18F-FDG PET/CT，19 例患者進(jìn)行配對(duì)的68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 PET/CT 成像， 以SUVmax和TBR 量化，68Ga-FAP-2286 的攝取明顯高于18F-FDG，圖像對(duì)比度明顯改善，病變可檢測(cè)性提高，同時(shí)68Ga-FAP-2286 PET/CT 對(duì)受病變淋巴結(jié)、骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的檢出率優(yōu)于18F-FDG PET/CT，又選取了19 例腫瘤患者進(jìn)行68Ga-FAP-2286 與68Ga-FAPI-46 PET/CT比較研究表明，68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 相比具有相似的腫瘤攝取和病變檢出率。

5 以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 為靶點(diǎn)的RDCs

HER2 是一種相對(duì)分子質(zhì)量為185 000 的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，在許多癌癥類型中高表達(dá)，特別是在乳腺癌患者中HER2 過表達(dá)人群高達(dá)20% ～30%，是臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)[42]。

曲妥珠單抗（trastuzumab，TzAb） 是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的一種人源性單克隆抗體[43]，能夠結(jié)合HER2 的細(xì)胞膜外區(qū)并抑制其功能，基于該抗體的分子影像研究相對(duì)較多。89Zr-trastuzumab 和111Intrastuzumab 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段用于乳腺癌特異性顯像，乳腺癌患者中HER2 陽性病灶（包括轉(zhuǎn)移性肝、肺、骨、甚至腦腫瘤病灶）對(duì)該顯像劑均有攝取，圖像顯示出較高的空間分辨率和良好的信噪比。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床前瞻性多中心研究中，Dijkers 等[44]通過PET 成像評(píng)估了HER2 陽性乳腺癌患者接受89Zr-trastuzumab 后的效果，掃描的空間分辨率和信噪比有很大優(yōu)勢(shì)，且在灌注良好的器官（如肝、脾和腎等）中有正常攝取，在非靶組織（如肺、肌肉、骨骼和大腦）攝取較低。Gebhart 等[45]通過89Zrtrastuzumab PET 成像評(píng)估了HER2 陽性乳腺癌患者接受新型 HER2 靶向抗體-藥物偶聯(lián)物 trastuzumab emtansine（T-DM1）治療后的療效。結(jié)果表明，89Zr trastuzumab PET 成像檢出的39 例HER2 陽性患者中，其中有28 例在T-DM1 給藥3 個(gè)周期后有客觀反應(yīng)（陽性預(yù)測(cè)值為71.8%），當(dāng)89Zr-trastuzumab與18F-FDG PET 聯(lián)合成像時(shí)，患者陽性預(yù)測(cè)值增加到100%。單抗的相對(duì)分子質(zhì)量是小分子化藥的100 ～1 000 倍，其大尺寸成為影像學(xué)過程中主要問題，為了能夠獲得更高對(duì)比度的顯像，研究者開始關(guān)注抗體片段的開發(fā)。目前已報(bào)道的2 種抗體片段（Fab’）2片段和Fab 片段都是通過酶消化單抗所得，但在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)不同核素標(biāo)記的抗體片段無法實(shí)現(xiàn)腫瘤的特異性攝取，導(dǎo)致腫瘤的診斷沒有滿意的效果，Beylergil 等[46]報(bào)道的關(guān)于68Ga-DOTA-F（ab’）2-Pertuzumab 陽性病灶診斷試驗(yàn)中，8 名HER2 陽性患者僅檢測(cè)出4 名，主要由于抗體片段無法有效滲透且親和力低于抗體；同時(shí)研究者在納米抗體方面進(jìn)行了廣泛研究，2Rs15d 具有快速清除的特點(diǎn)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，使用短半衰期正電子核素（68Ga、18F）對(duì)其標(biāo)記應(yīng)用于PET 顯像。Keyaerts 等[47]開展臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，68Ga-NOTA-2Rs15d PET/CT 在90 min 內(nèi)檢測(cè)到原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均高表達(dá)HER2，其快速血液清除的特點(diǎn)降低了患者的輻射劑量，但后續(xù)研究觀察到2Rs15d 在腎中大量積累，可能影響病灶診斷。

Cai 等[48]報(bào)道一種99mTc 標(biāo)記的HER2 特異性親合體，通過SPECT/CT 成像檢測(cè)乳腺癌患者的病灶攝取與術(shù)后病理所檢測(cè)HER2 表達(dá)的對(duì)比分析，表明該99mTc 標(biāo)記的親合體探針對(duì)乳腺癌 HER2 檢測(cè)靈敏度高達(dá)80%，特異性和準(zhǔn)確率分別為60%和70%。而當(dāng)腫瘤直徑＞12 mm 時(shí)，診斷靈敏度為100%。部分臨床前研究合成了111In DTPAtrastuzumab-IRDye800CW 用于SPECT 和熒光雙模態(tài)顯像并進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了該探針對(duì)HER2 陽性腫瘤具有較高的親核性，Deken 等[49]使用該探針在術(shù)前和術(shù)后分別進(jìn)行SPECT 和熒光成像，對(duì)陽性乳腺癌的邊界進(jìn)行定位，提高了腫瘤的完全切除率。以顯像研究為基礎(chǔ)，使用治療性核素替換顯像核素便可達(dá)到診療一體化的目標(biāo)。

177Lu 因具有適宜的物理半衰期（6.7 d），且能夠同時(shí)發(fā)射β 射線和較低能量的γ 射線而成為有潛力的治療性核素。在Jokar 等[50]的研究中發(fā)現(xiàn)，2 例46 歲和49 歲的HER2 陽性乳腺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者分別接受了2 個(gè)周期和1 個(gè)周期的177Lutrastuzumab 治療，結(jié)果顯示2 周期治療患者的治療后的PET 顯像和腦MRI 顯示病灶大小顯著減小，1 周期治療患者的治療后的成像顯示病灶中有大量的放射性示蹤劑攝取。在探究177Lu-trastuzumab 有很好的治療效果后，Nautiyal 等[51]報(bào)道了177Lutrastuzumab 的人體劑量學(xué)研究成果，計(jì)算和比較患者在使用177Lu-trastuzumab 正常器官和腫瘤病灶的吸收劑量。共納入11 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在注射177Lu-trastuzumab 后72 h 進(jìn)行PET/CT 掃描成像，觀察到177Lu-trastuzumab 放射免疫治療在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的常規(guī)臨床實(shí)踐中具有良好的耐受性。這表明177Lu-trastuzumab 未來可能成為放射性核素靶向治療轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌的治療方法，減輕患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

6 以神經(jīng)降壓素受體為靶點(diǎn)的RDCs

NTR1 是與G 蛋白偶聯(lián)的神經(jīng)降壓素高親和力受體，在導(dǎo)管胰腺癌、小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤中特異性高表達(dá)，與多種癌癥的增殖、遷移、侵襲等密切相關(guān)，可作為早期監(jiān)測(cè)診斷的生物標(biāo)志物和診療靶點(diǎn)[52]。

盡管一些報(bào)道的放射性標(biāo)記激動(dòng)肽實(shí)現(xiàn)了明顯的腫瘤攝取，但在177Lu 和188Re 有效荷載的情況下，總體結(jié)果不盡如人意。生長(zhǎng)抑素和胃泌素釋放肽受體的8 項(xiàng)研究最新進(jìn)展表明，與NTR1 激動(dòng)劑相比，放射性標(biāo)記NTR1 拮抗劑具有更好的腫瘤攝取和保留能力。Reubi 等[53]在NTR1 拮抗劑SR142948A上添加螯合基團(tuán)和短烷基鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾合成新的NTR1 拮抗劑3BP-227、3BP -228（見圖7）和3BP-483。結(jié)合DOTA 后分別與診斷性（111In 或68Ga）和治療性（177Lu 和90Y）放射性核素形成穩(wěn)定復(fù)合物，具有較高的親和力和特異性，且在人體內(nèi)有足夠的代謝穩(wěn)定性。在研究中發(fā)現(xiàn)，雖然3 種化合物結(jié)構(gòu)相似，但在體內(nèi)表現(xiàn)出不同的行為，在注射后的任意時(shí)間，腫瘤中111In-3BP-227 和111In-3BP-228 的攝取都超過了其他正常組織，這是NTR1 激動(dòng)劑尚未達(dá)到的結(jié)果，111In-3BP-227 在注射24 h 后，腫瘤攝取率較高，表明其在靶組織中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，在考慮靶向放療的適用性時(shí)具有潛在優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，3BP-227 的螯合劑部分允許通過標(biāo)記177Lu 或90Y 來研究其治療潛力，在一項(xiàng)研究[50]中177Lu-3BP-227 可高度抑制HT29 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且呈現(xiàn)劑量依賴性，并對(duì)正常組織無明顯急性毒性作用，證明了177Lu-3BP-227 的治療潛力。3BP-227 在腫瘤分級(jí)和新型放射性配體治療（radioligand therapy，RLT）應(yīng)用方面的良好特性凸顯了其作為臨床轉(zhuǎn)移治療藥物的巨大潛力，目前已經(jīng)在進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前評(píng)估。

圖7 不同核素標(biāo)記的靶向NTR1 藥物Figure 7 Targeted NTR1 drugs labeled with different nuclides

7 結(jié)語與展望

相較于熱門靶標(biāo)漸顯擁擠的抗體偶聯(lián)藥物（antibody conjugated drugs，ADCs） 賽道，RDCs為我們提供了一個(gè)新的相對(duì)不擁擠的發(fā)展賽道。目前，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界關(guān)于RDCs 的研發(fā)正方興未艾，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物數(shù)量不斷增加，但同時(shí)還存在著諸多問題限制其轉(zhuǎn)化推廣，如靶向性和特異性不高，非靶組織對(duì)放射性核素的攝取較高，靶與非靶比值較低；可供選擇的醫(yī)用放射性核素種類有限，且對(duì)核素射線能量、穿透力、半衰期等有嚴(yán)格要求；特別是RDCs 的生物相容性和體內(nèi)穩(wěn)定性還有待進(jìn)行深入考察?；谒幬锇悬c(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和優(yōu)化核素分子探針，建立PET/CT/NMR 多模態(tài)融合成像，兼顧放射治療聯(lián)合化療、光動(dòng)力治療、化學(xué)動(dòng)力療法等，有望解決腫瘤診療的隱匿性和耐藥性等難題，為高效、特異性、生物活性穩(wěn)定的新型RDCs 的研發(fā)提供新思路。隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，RDCs 集精準(zhǔn)靶向和強(qiáng)力殺傷于一體，聯(lián)合分子影像技術(shù)PET/CT“看得準(zhǔn)、看得早、看得清”顯像優(yōu)勢(shì)，將在腫瘤早期診斷、分期分型和治療評(píng)估方面煥發(fā)出前所未有的巨大潛力和應(yīng)用前景。