劉 宇，黃 丹，田玉梅，李錫聞，龔文俊，陶 佳，鄒 劍

（四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930）

紫杉醇是從紅豆杉樹皮中分離得到的微量單體成分，屬四環(huán)二萜類化合物［1］，其作用機制主要通過干預(yù)癌細胞微管蛋白、抑制有絲分裂而阻斷細胞生長，促使癌細胞萎縮和凋亡［2］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等實體瘤的治療中應(yīng)用廣泛，是臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物［3］。隨著紫杉醇注射液臨床應(yīng)用的推廣，不合理用藥現(xiàn)象日益增多，不但會升高不良反應(yīng)發(fā)生率，還會降低藥物療效，導(dǎo)致治療失敗［4］。由于國內(nèi)缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的抗腫瘤藥物臨床合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院抗腫瘤藥物合理用藥監(jiān)管力度不夠，急需建立一套基于循證醫(yī)學(xué)和循證藥學(xué)的抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用評價體系，以促進紫杉醇的合理應(yīng)用，保障患者用藥安全、有效?；谇捌谘芯浚?-6］，本研究中擬對紫杉醇注射液使用情況進行回顧性分析，制訂其合理用藥評價細則，建立評價標(biāo)準(zhǔn)，并利用加權(quán)優(yōu)劣解距離（TOPSIS）法分析其使用情況，以期為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（PASS）隨機抽取我院2021年1 月至12 月使用了紫杉醇注射液（海口市制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083850，生產(chǎn)批號12210104，規(guī)格為每瓶10 mL∶60 mg）的歸檔病歷100 份。涉及患者100 例，其中，女60 例，男40 例；年齡39～75 歲，平均58.5歲；涉及臨床科室，呼吸與危重醫(yī)學(xué)科3例，腫瘤科94 例，胸外科3 例；涉及病種，肺癌17 例，宮頸癌14 例，口腔癌1 例，卵巢癌33 例，乳腺癌1 例，食管癌21 例，胃癌9例，子宮內(nèi)膜癌4例。

1.2 加權(quán)TOPSIS 研究方法

制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細則：采用文獻研究法與專家咨詢法，以紫杉醇注射液藥品說明書為基礎(chǔ)，結(jié)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）等國內(nèi)外發(fā)表的臨床指南、共識與規(guī)范［7-10］，以及美國食品和藥物管理局（FDA）［11］、歐洲藥品管理局（EMA）、國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布的有關(guān)紫杉醇注射液的相關(guān)文件，初步擬訂紫杉醇注射液應(yīng)用合理性評價指標(biāo)。經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會的臨床專家、藥學(xué)專家、藥事管理專家討論和修改，制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細則。選取適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、管理指標(biāo)、用法、用量、配伍禁忌及相互作用、臨床療效及監(jiān)測作為一級指標(biāo)，選取疾病診斷、禁忌證、聯(lián)合用藥、預(yù)處理等作為二級指標(biāo)。詳見表1。

匯總評價信息并建立數(shù)據(jù)矩陣：匯總評價信息，統(tǒng)計100份評價表的評價結(jié)果，利用WPS軟件中的表格建立數(shù)據(jù)矩陣［12］。23 個二級指標(biāo)分別使用N1，N2，…，N23表示，并賦予分?jǐn)?shù)替代評價結(jié)果，A（合理）賦予10 分，B（不合理）賦予0 分，C（無法判斷）根據(jù)實際情況酌情賦予5分或7分。

續(xù)表1 紫杉醇注射液合理用藥評價細則Continued Tab.1 Evaluation rules for the rational use of Paclitaxel Injection

評價指標(biāo)同趨勢化：采用加權(quán)TOPSIS 法進行評價時，要求所有指標(biāo)變化方向一致（即同趨勢化），轉(zhuǎn)化方法通常采用倒數(shù)法，即令原始數(shù)據(jù)中低優(yōu)指標(biāo)值Nij（i=1，2，…，n，n為評價對象數(shù)；j=1，2，…，m，m為評價指標(biāo)數(shù)）通過=1/Nij轉(zhuǎn)化為高優(yōu)指標(biāo)值，再建立同趨勢化后的原始數(shù)據(jù)矩陣，按公式（1）進行歸一化處理。

確定指標(biāo)相對權(quán)重：對23 個二級指標(biāo)N1，N2，…，N23進行兩兩比較，選用屬性層次分析（AHM）法［13］確定各評價指標(biāo)的相對權(quán)重。uij表示Ni相對于Nj（i≠j）的重要性值；uji表示Nj相對于Ni的重要性值；uii表示Ni的自身比較，按數(shù)學(xué)規(guī)律［14］滿足uij≥0，uji≥0，uii= 0 且uij+uji= 1。所有23 × 23 個元素構(gòu)成相對屬性判斷矩陣，按公式（2）進行一致性檢驗，若檢驗通過，按公式（3）計算各指標(biāo)的相對屬性權(quán)重。

計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離：參考加權(quán)TOPSIS 法在Excel 軟件中的運算方式［12，15］，按公式（4）和公式（5）分別計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離。Di+表示各評價對象與最優(yōu)方案的加權(quán)歐式距離，Di-表示各評價對象與最劣方案的加權(quán)歐式距離。

計算各評價對象與最優(yōu)方案的相對接近程度（Ci）：按公式（6）計算各評價對象與最優(yōu)方案的Ci（0 ≤Ci≤1），Ci越接近1，表示評價對象越接近最優(yōu)方案，即紫杉醇注射液用藥合理性越高。

2 結(jié)果

2.1 病歷評價指標(biāo)匯總

根據(jù)紫杉醇注射液合理用藥評價細則對100 份病歷進行評分，分別匯總23個二級評價指標(biāo)得分，得到每個二級評價指標(biāo)的總分（1 000 分）。其中預(yù)處理占比最低（50.50%），禁忌證、給藥途徑、溶劑選擇、溶液配制、藥物配伍禁忌及相互作用占比最高（100.00%）。詳見表2。

表2 100份使用紫杉醇注射液病歷的評價指標(biāo)評分及占比Tab.2 Score and proportion of evaluation indexes of 100 medical records using Paclitaxel Injection

2.2 指標(biāo)相對權(quán)重及最優(yōu)方案和最劣方案

對相對屬性判斷矩陣進行一致性檢驗，符合一致性要求，采用AHM 法求得23 個二級評價指標(biāo)的相對權(quán)重w1，w2，…，w23，詳見表3。最優(yōu)方案Zij+=（10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10），最劣方案Zij-=（0，10，0，7，0，0，0，0，10，5，10，10，5，7，0，7，7，0，0，10，0，0，5）。

表3 二級評價指標(biāo)的相對權(quán)重Tab.3 Relative weights of secondary indexes

2.3 加權(quán)TOPSIS 法的評價結(jié)果

100份使用紫杉醇注射液的歸檔病歷中，Ci≥90%的3例（3.00%），介于80%～＜90%的17例（17.00%），介于70%～＜80%的28 例（28.00%），介于60%～＜70%的25例（25.00%），低于60%的27例（27.00%）。詳見表4。

表4 相對接近程度統(tǒng)計分布（n=100）Tab.4 Distribution of relative closeness（n=100）

3 討論

TOPSIS 法是一種在歸一化的原始數(shù)據(jù)矩陣中找出最優(yōu)方案和最劣方案的統(tǒng)計學(xué)方法，主要通過計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的Ci來判斷評價對象的合理性［16］。加權(quán)TOPSIS法在TOPSIS法的基礎(chǔ)上進一步引入AHM，結(jié)合各參評指標(biāo)的相對權(quán)重，使指標(biāo)結(jié)果量化歸一，形成多個不同等級，整個評價過程較TOPSIS法更清晰，評價結(jié)果也更客觀、全面、準(zhǔn)確［17］，已廣泛用于醫(yī)藥衛(wèi)生效用評價尤其集中于抗菌藥物方面［18-19］。紫杉醇作為第3代抗腫瘤藥物臨床使用頻繁，我院腫瘤?？婆R床藥師在用藥監(jiān)測與專項點評中發(fā)現(xiàn)存在聯(lián)合用藥不適宜、給藥順序顛倒、預(yù)處理不當(dāng)?shù)惹闆r，但因缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)及方法，臨床科室對點評結(jié)果的認(rèn)同度不高。本研究中以指導(dǎo)原則、國內(nèi)外藥品說明書為基礎(chǔ)，參照相關(guān)指南及共識，制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細則，將相關(guān)的多個因素進行分析與比較，并通過AHM 法賦予每個評價指標(biāo)權(quán)重系數(shù)，構(gòu)建評價模型，將23 個評價指標(biāo)整合歸一化后，計算評價病歷與理想解的Ci，以此判定患者使用紫杉醇注射液的合理性。

參考文獻［16-18］，Ci≥80%評價為用藥合理（20例，20.00%），60%≤Ci＜80%評價為用藥基本合理（53 例，53.00%），Ci＜60% 評價為用藥不合理（27 例，27.00%），提示采用加權(quán)TOPSIS 法對紫杉醇注射液進行用藥合理性評價所得結(jié)果呈正態(tài)分布，與臨床實際情況相符。從理論上分析，較高權(quán)重項指標(biāo)不合理或多項指標(biāo)評價為不符合評價細則時，Ci就會較低。由表2和表3 可知，單項評價指標(biāo)相對權(quán)重居前5 的依次為預(yù)處理、病程記錄、心電監(jiān)護、病歷醫(yī)師權(quán)限、出現(xiàn)ADR 后調(diào)整劑量或停藥，單項評價指標(biāo)病歷不合理份數(shù)居前5的分別為預(yù)處理、療效評估、出現(xiàn)ADR 后調(diào)整劑量或停藥、特殊人群、給藥周期，兩者均包括預(yù)處理指標(biāo)，提示預(yù)處理不當(dāng)是我院目前存在的主要問題，對紫杉醇注射液的合理使用影響較大，醫(yī)護人員應(yīng)高度重視。后期藥物監(jiān)管部門可以此為合理用藥管控介入點，通過重點監(jiān)控，建立預(yù)處理藥物模板，規(guī)范預(yù)處理用藥療程，開展臨床醫(yī)師科內(nèi)培訓(xùn)，前置審方系統(tǒng)彈框提示等措施來減少不合理用藥現(xiàn)象，促進紫杉醇注射液的合理應(yīng)用。

由表4 可知，評價的100 份病歷中，27 例（27.00%）患者的Ci＜60%，提示臨床應(yīng)用不合理，存在的問題主要集中于以下4 個方面。1）預(yù)處理不適宜。由表2 可知，此類不合理用藥問題病歷共74 份，指標(biāo)評分占比為50.50%，表現(xiàn)為地塞米松片醫(yī)囑漏下或多下，地塞米松與苯海拉明用量不足，預(yù)處理藥物用藥時間點不規(guī)范。紫杉醇制劑溶劑含聚氧乙烯代蓖麻油，若未行預(yù)處理，紫杉醇過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%，嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%；完整預(yù)處理后過敏反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，簡單預(yù)處理（僅口服地塞米松20 mg）后為22.5%［7］。提示臨床若不重視預(yù)處理的完整性，將直接影響紫杉醇輸注過程中的過敏反應(yīng)發(fā)生率。2）給藥順序不適宜?；颊呓o予TP（紫杉醇+ 順鉑）方案時，紫杉醇在體內(nèi)主要通過CYP2C8和CYP3A4代謝，順鉑會影響CYP酶系活性。試驗表明，紫杉醇和順鉑作序貫靜脈滴注，紫杉醇在順鉑之后（順鉑→紫杉醇）給予與紫杉醇在順鉑之前（紫杉醇→順鉑）給予相比較，前者紫杉醇的清除率降低25%～33%，加重骨髓抑制等ADR［11］。因此，為發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用應(yīng)先用紫杉醇，后用順鉑。3）聯(lián)合用藥不適宜。本次評價病歷中，1 例免疫組化傾向為腸道來源的卵巢黏液腺癌ⅢB 期患者選用紫杉醇+ 順鉑腹腔化療方案，而指南［8］中無相關(guān)推薦；1 例非小細胞肺癌ⅢA期患者選用順鉑+ 白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線化療，而CSCO 指南［9］僅推薦紫杉醇作為一線用藥，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇相比價格昂貴，抗瘤譜相似，用作二線更合理。4）療效評估、病程記錄不完善。部分外科科室未按規(guī)定時間進行療效評估或病程未詳細記錄評估結(jié)果，《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》（國衛(wèi)醫(yī)函〔2020〕487 號）對抗腫瘤藥物作了分級管理要求，我院規(guī)定非腫瘤相關(guān)專業(yè)醫(yī)師開具醫(yī)囑時需要腫瘤相關(guān)專業(yè)醫(yī)師提供會診記錄，這方面還需加強管理并持續(xù)改進。針對上述問題，臨床醫(yī)師須制訂整改措施，臨床藥師須做好藥學(xué)干預(yù)，共同保障患者用藥安全。

綜上所述，基于加權(quán)TOPSIS 法制訂的紫杉醇注射液合理用藥評價細則可用于該藥的臨床合理用藥評價，我院紫杉醇注射液臨床應(yīng)用基本合理，但不合理用藥情況仍存在，所建立的評價體系可在臨床應(yīng)用或在其他藥物合理性評價中進一步推廣。