郝玉佩，于 靜，劉 琰，李彥明，王 婧

（河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（CPZ-SBT）是第3 代廣譜半合成頭孢菌素類抗菌藥物頭孢哌酮鈉與不可逆的競爭性β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉組成的復方制劑，具有協(xié)同抗菌優(yōu)勢，能提高對陰性桿菌的抗菌作用，保護其免受β- 內(nèi)酰胺水解酶破壞［1-2］。對中重度感染療效較好，常作為初始經(jīng)驗治療的抗菌藥物［3-4］。CPZ-SBT 藥品說明書指出，其常見不良反應包括胃腸道疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病等。凝血功能異常作為報道最多的血液系統(tǒng)疾?。?］，特殊情況下可能出現(xiàn)致命性出血。目前，CPZ - SBT 治療凝血障礙的相關危險因素尚未完全明確，且國內(nèi)外關于CPZ -SBT 凝血功能異常的報道多為個案報道或回顧性小樣本量的危險因素研究，缺乏全面、系統(tǒng)的分析。為此，本研究中對近年來國內(nèi)外發(fā)表的關于CPZ-SBT引起凝血功能異常的研究進行Meta分析，初步探討CPZ-SBT引起凝血功能異常的相關因素，以期為臨床預防CPZ-SBT引起凝血功能異常的不良反應提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：研究類型為不受語言限制的病例對照研究、隊列研究。研究對象為使用CPZ - SBT 治療的患者，按治療過程中是否發(fā)生凝血功能異常分為觀察組和對照組。暴露因素為暴露的含義基本相同，且納入文獻至少包含1個危險因素。其中，①為合并肝功能不全；②為合并腎功能不全；③為飲食情況；④為藥物劑量；⑤為營養(yǎng)情況；⑥為急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）量表評分；⑦為藥物應用天數(shù)。結局指標為優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI），或通過數(shù)據(jù)可計算出OR和95%CI。

排除標準：綜述、系統(tǒng)評價、Meta 分析、病例分析、個案報道、會議摘要、動物實驗；重復發(fā)表；診斷標準不明；無法提取可用數(shù)據(jù)；無法獲取原文。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，Embase，Web of Science 及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（FanWang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）中有關使用CPZ - SBT 期間出現(xiàn)凝血功能異?；颊叩奈ｋU因素的研究，檢索時限為自建庫起至2022年5月18日，同時補充搜索未公開發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)及相關綜述、參考文獻。本研究已在INPLASY 注冊，注冊號為202220046。CNKI和PubMed檢索策略見表1和表2。

表1 以CNKI為例的檢索策略Tab.1 Retrieval strategy：taking the CNKI as an example

表2 以PubMed為例的檢索策略Tab.2 Retrieval strategy：taking the PubMed as an example

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，提取有效數(shù)據(jù)并進行交叉核對，參照卡斯爾- 渥太華（NOS）量表對符合納入與排除標準的文獻進行質(zhì)量評估，如遇分歧則與第三者討論。NOS 量表評分低于3 分的認定為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3 軟件處理數(shù)據(jù)。采用I2檢驗進行異質(zhì)性分析。P＞0.1 且檢驗結果I2＜50%時，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。同時對符合納入標準的文獻進行敏感性分析，以分析其異質(zhì)性。對于缺少某些數(shù)據(jù)的文獻，應首先進行數(shù)據(jù)轉換。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

135 篇文獻被納入初步檢索范疇，經(jīng)初篩及閱讀全文后，最終納入6 篇文獻［6-11］，均為中文病例對照研究，發(fā)表時間為2013 年至2022 年，涉及733 例患者。其中，觀察組258 例，對照組475 例。所有病例來自中國，對照來源為同期住院使用頭孢哌酮后凝血正?；颊?。文獻篩選流程見圖1，文獻一般特征見表3。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

表3 納入研究的基本信息Tab.3 General information of included studies

2.2 納入研究質(zhì)量評價

利用NOS 量表評價納入文獻的質(zhì)量，NOS 量表評分均為7分，均為優(yōu)等文獻。

2.3 Meta 分析

合并肝功能不全：共納入2 項研究［6，10］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.52，I2=0），故采用固定效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，合并肝功能不全在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62），P＜0.000 01］。詳見圖2 A。

A. 合并肝功能不全 B. 合并腎功能不全 C. 飲食情況 D. 給藥劑量 E. 營養(yǎng)情況圖2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常危險因素的Meta分析森林圖A.Combination with hepatic insufficiency B.Combination with renal insufficiency C.Dietary status D.Medication dosage E.NourishmentFig.2 Forest plot of Meta-analysis：the risk factors for CPZ-SBT-induced blood coagulation disorders

合并腎功能不全：共納入4 項研究［6，8，10-11］，基于各研究間發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），故采用隨機效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，合并腎功能不全在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義［OR=4.04，95%CI（1.02，15.96），P=0.05］。詳見圖2 B。

飲食情況：共納入4 項研究［6，9-11］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.12，I2=48%），故采用固定效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，飲食情況在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR= 5.47，95%CI（2.60，11.52），P＜0.000 01］。詳見圖2 C。

給藥劑量：共納入2項研究［6，9］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，給藥劑量在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR= 7.13，95%CI（2.05，24.84），P=0.002］。詳圖2 D。

營養(yǎng)情況：共納入3 項研究［8-9，11］，基于各研究間發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.01，I2=78%），故采用隨機效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，營養(yǎng)情況在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義［OR= 2.44，95%CI（0.85，6.99），P=0.10］。詳圖2 E。

2.4 敏感性分析

合并腎功能不全：分析發(fā)現(xiàn)，孔超敏等［11］的研究主要造成了本次研究的異質(zhì)性，故剔除此研究后又多次行Meta分析。結果顯示，各研究間存在輕度統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.11，I2=54%），在可接受范圍內(nèi)，故采用隨機效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，合并腎功能不全在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR= 6.73，95%CI（3.09，14.69），P＜0.000 01］［6，8，10］。詳圖3 A。

A. 合并腎功能不全 B. 飲食情況 C. 營養(yǎng)情況圖3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常危險因素的敏感性分析森林圖A.Combination with renal insufficiency B.Dietary status C.NourishmentFig.3 Forest plot of sensitivity analysis：abnormal risk factors for CPZ-SBT-induced blood coagulation disorders

飲食情況：對戴曉琴等［6］的研究進行分析發(fā)現(xiàn)，單因素及多因素分析的OR值差異較大，可能是將混雜因素納入模型而導致OR值發(fā)生較大變化，但未深度分析可能的原因。剔除戴曉琴等［6］的研究后，各研究間的異質(zhì)性顯著降低（P= 0.43，I2= 0%），故剔除此研究后采用固定效應模型進行后續(xù)Meta 分析。結果顯示，飲食情況在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR= 4.58，95%CI（2.13，9.83），P＜0.000 1］［9-11］。詳見圖3 B。

營養(yǎng)情況：分析發(fā)現(xiàn)，孔超敏等［11］的研究主要造成了本研究的異質(zhì)性，故剔除此研究后再次行Meta 分析。結果顯示，各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P= 0.62，I2=0），故采用固定效應模型進行后續(xù)Meta分析。結果顯示，營養(yǎng)情況在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義［OR=4.21，95%CI（1.83，9.67），P=0.000 7］［8-9］。詳圖3 C。

其余指標：考慮納入文獻較少，無法使用剔除部分文獻的方式進行敏感性分析，故分別采用固定效應模型或隨機效應模型輔助進行敏感性分析。結果發(fā)現(xiàn)，合并肝功能不全、給藥劑量分別采用固定效應模型和隨機效應模型的分析結果均一致［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62）；OR=7.13，95%CI（2.05，24.84）］，提示本研究的Meta分析結果基本可靠。

3 討論

CPZ-SBT 常見不良反應一般較輕微，但用于危重患者可致嚴重出凝血功能異常，最終導致患者出血死亡［6］。目前，國內(nèi)外已有關于CPZ - SBT 致凝血功能異常的相關危險因素的報道，但多為小型回顧性研究，且納入病例數(shù)較少，導致存在一定局限性。故本研究中分析了CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險因素，探討暴露因素與CPZ-SBT 致凝血功能異常的關系。Meta分析結果顯示，CPZ-SBT 致凝血功能異常的7 個危險因素中有5個可能為高危因素。具體存在于以下3個方面。

1）與患者相關的危險因素有合并肝功能不全［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62），P＜0.000 01］和合并腎功能不全［OR= 6.73，95%CI（3.09，14.69），P＜0.000 01］。其中，肝功能不全及腎功能不全患者發(fā)生CPZ - SBT 致凝血功能異常的風險大約是正常人群的13.84倍、6.73倍，這可能與CPZ-SBT的代謝途徑密切相關［12］。CPZ- SBT 經(jīng)肝臟代謝后，由肝腎雙通道排泄，其中25%頭孢哌酮及84%舒巴坦經(jīng)腎臟排泄。故當患者合并上述器官功能障礙時，可能使藥物在體內(nèi)的代謝及排泄受阻，藥物消除半衰期明顯延長，導致體內(nèi)蓄積，發(fā)生不良反應。

2）與患者日常生活情況相關的危險因素有飲食情況［OR= 4.58，95%CI（2.13，9.83），P＜0.000 1］和營養(yǎng)情況［OR=4.21，95%CI（1，83，9.67），P=0.000 7］。其中，進食減少患者發(fā)生CPZ-SBT 致凝血功能異常的風險是飲食正常人群的4.58 倍?？壮舻龋?1］指出，多數(shù)進食減少的患者伴隨維生素K缺乏，同時進食減少尤其是禁食患者常導致腸道功能菌群失調(diào)，進而對維生素K的合成與后續(xù)吸收造成一定影響。在雙重因素的作用下，進食減少的患者可能更易出現(xiàn)異常的凝血功能。本研究結果顯示，營養(yǎng)不良患者發(fā)生CPZ-SBT 致凝血功能異常的風險大約是營養(yǎng)正常人群的4.21 倍。多數(shù)營養(yǎng)不良患者存在白蛋白水平低下或胃腸道功能損害，導致游離的CPZ - SBT 血藥濃度增高［8］，以及對維生素K的合成及后續(xù)吸收造成一定影響，進而導致凝血功能異常。石姍平等［9］指出，營養(yǎng)不良患者可能導致凝血因子改變和纖維蛋白原合成缺乏，CPZ-SBT 的應用可能加劇異常凝血功能的發(fā)生。

3）在CPZ - SBT 用藥方面，日給藥劑量偏高［OR=7.13，95%CI（2.05，24.84），P= 0.002］可能是使用CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險因素之一。本研究結果顯示，相比于低劑量而言，用藥劑量為9.0 g/d 患者的風險升高近7.13倍。故在臨床治療過程中，對于確需大劑量應用CPZ - SBT 的患者，應嚴密監(jiān)護其凝血功能，并觀察有無出血征象。

此外，杜佳麗等［7］研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ量表評分是CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險因素。APACHEⅡ量表評分常用于危重患者的整體評估，而危重患者往往更易合并營養(yǎng)不良、飲食減少、肝腎功能不全等。故APACHEⅡ量表評分是否可獨立影響凝血功能異常仍需大量研究證實。梁河等［8］研究發(fā)現(xiàn)，藥物應用天數(shù)越長，腸道菌群受到抑制的時間就越長，維生素K 的吸收和合成就越受影響，CPZ-SBT 致凝血功能異常的可能性就越高。

目前，臨床上有多項關于CPZ-SBT 致凝血功能障礙危險因素的研究［13-16］，本研究結果與多項研究結論一致，如CAI 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CPZ - SBT 致凝血功能異常與肝腎功能不全、營養(yǎng)不良、藥物劑量較高等因素有關；梁河等［14］在此基礎上還探討了CPZ-SBT致凝血功能障礙可能與飲食減少等因素有關。

本研究存在局限。1）由于目前整體研究較少，部分指標所納入研究偏少，同時由于研究數(shù)據(jù)較少或某些其他原因存在無法納入此次分析的研究，導致結果存在一定偏移；2）由于納入文獻少，導致本次研究無法進一步開展發(fā)表偏倚分析、亞組分析等。本研究中雖然擴大了樣本量，提高了結論的可信度，但仍可能導致偏倚的累積。排除部分可能干擾的混雜因素后，文獻數(shù)量較少，造成偏倚不可避免。本研究中所分析的危險因素與使用CPZ - SBT 致凝血功能異常的相關性還需進一步研究加以佐證。

綜上所述，在CPZ - SBT 的臨床應用過程中，建議加強對存在肝功能不全、腎功能不全、飲食減少、營養(yǎng)不良、給藥劑量較高患者的凝血功能的監(jiān)護，并依據(jù)監(jiān)測結果實時調(diào)整治療方案，防止不良反應的發(fā)生。