［摘要］目的探討單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）在老年局部晚期宮頸癌（LACC）患者預(yù)后評(píng)估中的臨床價(jià)值。方法選取2016年1月～2020年12月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的278例LACC患者進(jìn)行回顧性分析，隨訪12～36個(gè)月，根據(jù)隨訪結(jié)果分為死亡組（53例）和生存組（225例）。收集治療前的MLR及其他臨床病理資料，采用ROC曲線分析MLR預(yù)測(cè)LACC患者生存狀態(tài)的臨床價(jià)值，采用多因素Cox回歸分析影響LACC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果MLR預(yù)測(cè)LACC患者生存狀態(tài)的ROC曲線下面積為0.810（95%CI：0.756～0.865），臨界值為0.36，靈敏度為82.37%，特異度為63.56%。以白蛋白、糖類抗原125、鱗狀細(xì)胞癌抗原、MLR水平及國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、分化程度、治療方式作為自變量，以生存狀態(tài)為因變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，治療前MLR＞0.36是影響LACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論治療前MLR＞0.36是影響LACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能相對(duì)高效預(yù)測(cè)其預(yù)后。

［關(guān)鍵詞］局部晚期宮頸癌；單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；總生存期

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.014

PredictiveEffectofMonocytetoLymphocyteRatioonthePrognosisofLocallyAdvancedCervicalCancer

HuangPeng，YangJinsuo

DepartmentofMedicalLaboratoryScience，theSecondAffiliatedHospitalofNantongUniversity，Nantong226001

［Abstract］ObjectiveToinvestigatethevalueofmonocyte-lymphocyteratio（MLR）intheprognosticassessmentofolderpatientswithlocallyadvancedcervicalcancer（LACC）.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedon278patientswithLACCadmittedtotheSecondAffiliatedHospitalofNantongUniversityfromJanuary2016toDecember2020.After12to36monthsoffollow-up，thepatientsweredividedintoadeathgroup（53cases）andasurvivalgroup（225cases）.PretherapeuticMLRandotherclinicopathologicalinformationwerecollected.Receiveroperatingcharacteristic（ROC）curvewasusedtoanalyzethevalueofMLRinpredictingthesurvivalstatusofpatientswithLACC.MultivariateCoxregressionwasusedtoanalyzetheriskfactorsaffectingtheprognosisofpatients.ResultsROCcurveanalysisshowedthattheareaunderthecurveofMLRtopredictsurvivalstatusofpatientswithLACCwas0.810（95%CI：0.756-0.865），withacriticalvalueof0.36，sensitivityof82.37%andspecificityof63.56%.CoxregressionanalysisshowedthatpretherapeuticMLRgt;0.36wasanindependentriskfactorfortheprognosisofpatients（Plt;0.05）.ConclusionPretherapeuticMLRgt;0.36isanindependentriskfactorfortheprognosisofpatientswithLACC，andmayefficientlypredicttheprognosisofpatients.

［Keywords］Locallyadvancedcervicalcancer;Macrophage-lymphocyteratio;Overallsurvival

2018年腫瘤年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，全球新增惡性腫瘤病例1800萬(wàn)、死亡病例960萬(wàn)，其中亞洲人群分別約占50%、70%［1］。宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率居女性惡性腫瘤第4位（3.98/10萬(wàn)）［2-3］。宮頸癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已處于局部晚期宮頸癌（Locallyadvancedcervicalcancer，LACC），雖然經(jīng)規(guī)范化治療，其5年生存率約70%，但多數(shù)患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)［4］。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)LACC患者預(yù)后狀況，早期進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)，對(duì)患者生存期的改善至關(guān)重要。近年來(lái)，免疫炎癥反應(yīng)在腫瘤預(yù)后中的作用逐漸引起重視。目前研究較多的為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（Neutrophil-lymphocyteratio，NLR），其在多種非腫瘤性疾病以及肝癌、胃癌等多種腫瘤的預(yù)后評(píng)估中具有確切的作用，但也有部分研究顯示NLR并不能預(yù)測(cè)食管癌的預(yù)后［5-8］。單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（Macrophage-lymphocyteratio，MLR）亦屬于免疫炎癥指標(biāo)，能反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度及潰瘍性結(jié)腸炎病變的嚴(yán)重程度［9-10］。本研究旨在探討MLR在LACC患者預(yù)后中的評(píng)估價(jià)值，以期為L(zhǎng)ACC的治療提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2016年1月～2020年12月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的LACC患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理證實(shí)為原發(fā)性宮頸癌（鱗癌）；②國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federationinternationalofgynecologyandobstetrics，F(xiàn)IGO）分期ⅠB2～ⅣA期；③首次治療且行根治性調(diào)強(qiáng)放射治療（同步放化療/單純放療）；④Karnofsky評(píng)分＞70分；⑤能夠配合接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療；⑥年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②存在免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或近期使用免疫抑制劑；③存在急慢性感染性疾病；④臨床資料不完整或隨訪過(guò)程中失訪。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，共納入278例患者，年齡60～89歲，中位年齡75歲；組織分化程度高分化76例、中分化53例、低分化149例；FIGO分期ⅠB2期28例、ⅡA～ⅡB期112例、ⅢA～ⅢB期125例、ⅣA期13例。隨訪時(shí)間12～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，共92例患者出現(xiàn)進(jìn)展（局部復(fù)發(fā)68例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24例），死亡53例。根據(jù)隨訪結(jié)果分為死亡組（53例）和生存組（225例）。

1.2方法

1.2.1資料收集通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者治療前的臨床資料，一般資料包括年齡、產(chǎn)次、孕次等；血液學(xué)指標(biāo)包括血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物［糖類抗原125（Carbohydrateantigen125，CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamouscellcarcinomaantigen，SCCA）、癌胚抗原（Carcinoembryonicantigen，CEA）］、人乳頭瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）感染情況等；病理特征包括臨床分期、分化程度、腫瘤直徑等。

1.2.2治療方案參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（2016年版）治療：①單純放療88例，包括腔內(nèi)后裝治療者，放射源為192Ir，劑量為6Gy，每周治療1～2次，共5次；體外照射者采用IMRT或3DCRT。②同步放化療190例，采用紫杉醇（135mg/m2，第1天）聯(lián)合順鉑（50mg/m2，第1～3天），28d為1個(gè)周期，至疾病進(jìn)展［11］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；LACC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素采用多因素Cox回歸分析；MLR預(yù)測(cè)LACC患者生存狀態(tài)的臨床價(jià)值采用ROC曲線分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1MLR預(yù)測(cè)LACC患者的生存狀態(tài)

MLR預(yù)測(cè)LACC患者生存狀態(tài)的ROC曲線下面積為0.810（95%CI：0.756～0.865），臨界值為0.36，靈敏度為82.37%，特異度63.56%，見(jiàn)圖1。

2.2LACC患者生存情況的單因素分析

兩組白蛋白、CA125、SCCA、MLR水平及FIGO分期、分化程度、治療方式比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3LACC患者生存情況的多因素分析

以白蛋白（連續(xù)變量）、CA125（連續(xù)變量）SCCA（連續(xù)變量）、MLR（≤0.36=0，＞0.36=1）、FIGO分期（ⅠB2～ⅡB期=0，ⅢA～ⅣA期=1）、分化程度（高分化=0，中低分化=1）、治療方式（同步放化療=0，單純放療=1）為自變量，以生存狀態(tài)為因變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：MLR＞0.36、FIGO分期ⅢA～ⅣA期是LACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3討論

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科腫瘤，且相對(duì)于中青年人群，老年宮頸癌患者具有如下特點(diǎn)［3-4］：①癥狀不典型，加之患者對(duì)宮頸癌的意識(shí)較差，常導(dǎo)致就診延遲；②老年人對(duì)新輔助化療的敏感性差，而且多合并各種基礎(chǔ)疾病，器官代償能力差，對(duì)手術(shù)的耐受性低；③老年人對(duì)治療的依從性差，影響治療效果。由于我國(guó)人口老齡化加劇，老年宮頸癌患者的預(yù)后得到了明顯關(guān)注。關(guān)于宮頸癌的預(yù)后，眾多研究進(jìn)行了探索。修雨婷等對(duì)211例行根治性放療的宮頸癌患者進(jìn)行隨訪，2年總生存率為83.4%，2年無(wú)病生存率為72.5%［12］。林瑞蓮等對(duì)新輔助化療聯(lián)合根治術(shù)的260例宮頸癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，1、4、8年生存率分別為96.15%、91.54%、64.62%［13］。任建蘭等的研究中，同步放化療宮頸癌患者3年生存率為79.3%，3年無(wú)進(jìn)展生存率為67.2%［14］。張?jiān)撇ǖ然赟EER數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，宮頸癌患者3年生存率為71.58%，5年生存率為65.81%［15］。本研究對(duì)278例LACC患者回顧性分析，隨訪時(shí)間12～36個(gè)月，生存225例（80.94%）。分析上述不同研究間生存率差異較大的原因：①納入患者的臨床分期、治療措施不同，如早期宮頸癌（Ⅰ～ⅡA期）5年生存率超過(guò)65%，Ⅲ～Ⅳ期患者則不足30%或更低［16-17］；②患者基礎(chǔ)狀況、合并基礎(chǔ)疾病等均影響其預(yù)后；③樣本量不同，檢驗(yàn)效能存在差異；④納入人群的年齡不同，本研究針對(duì)＞60歲的老年人群進(jìn)行的分析，老年宮頸癌患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，相對(duì)青年患者生存率有所提高。

早期預(yù)測(cè)LACC患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而早期采取對(duì)應(yīng)的干預(yù)措施是改善生存期的關(guān)鍵。目前臨床常用的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)如臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均有一定輔助作用，但靈敏度不足，且多數(shù)指標(biāo)為術(shù)后獲取，不適用于放化療患者［18］。一些微小RNA及非編碼RNA也可用于評(píng)估宮頸癌預(yù)后，但檢測(cè)費(fèi)用高、操作復(fù)雜，難以廣泛應(yīng)用［19］。因此，尋找檢測(cè)簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉，且靈敏度和特異度均較高的分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)LACC預(yù)后狀況具有重要意義。

近年來(lái)研究顯示，腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不僅取決于腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及侵襲能力，且腫瘤微環(huán)境在其中起重要的調(diào)節(jié)作用。炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。研究顯示，炎癥細(xì)胞能通過(guò)分泌腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生成因子等多種細(xì)胞因子增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲活性，抑制其凋亡［20］。MLR水平增高提示單核細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少，機(jī)體處于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、免疫反應(yīng)降低的狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Yoshida等研究顯示，MLR＞0.293的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是MLR≤0.293患者的5.70倍［21］。在胃癌中，MLR與腫瘤化療后病理緩解率關(guān)系密切，其值升高提示有更低的ypN0概率（OR=4.276）及ypTNM降期概率（OR=2.805）［22］。在乳腺癌中得到了類似的結(jié)果，即MLR升高提示更差的新輔助化療療效［23］。在宮頸癌中，MLR水平顯著高于子宮良性疾病組，且與FIGO分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度等關(guān)系密切［24］。本研究多因素Cox回歸分析顯示，MLR＞0.36是LACC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與李鼐等的研究結(jié)果相符［22］?？赡茉颍孩賳魏思?xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，參與組成腫瘤微環(huán)境，其增高與腫瘤侵襲性增強(qiáng)有關(guān)［25］；②單核細(xì)胞可分化為巨噬細(xì)胞，并作用于循環(huán)腫瘤細(xì)胞，釋放趨化因子、生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［26］；③淋巴細(xì)胞減少提示抗腫瘤活性減弱，有利于腫瘤進(jìn)展［27］。

本研究ROC曲線顯示，MLR＞0.36預(yù)測(cè)LACC患者預(yù)后OS狀態(tài)的曲線下面積為0.810，且靈敏度和特異度均較高，提示臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

綜上所述，MLR＞0.36是影響LACC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能相對(duì)高效預(yù)測(cè)其預(yù)后。且MLR檢測(cè)方便快捷、結(jié)果回報(bào)快，且能動(dòng)態(tài)、連續(xù)監(jiān)測(cè)，有望作為預(yù)測(cè)LACC患者預(yù)后的有效分子標(biāo)志物。本研究局限性：①為回顧性分析，可能存在信息偏倚；②單中心小樣本量研究，確切結(jié)論需前瞻性大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證；③其臨界值（＞0.36）在臨床工作中的指導(dǎo)意義，需進(jìn)一步探討。

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（2022-05-23收稿）