［摘要］胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）-艾塞那肽是一種作用機(jī)制全新的降糖藥物，廣泛用于治療2型糖尿?。═2DM）。艾塞那肽的降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，且改善胰腺β細(xì)胞功能，除降糖作用外，艾塞那肽還可減輕體質(zhì)量、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂，具有心血管安全性。艾塞那肽也可治療1型糖尿病，對帕金森病及多囊卵巢綜合征患者也有一定益處。本文對艾塞那肽除降糖以外的作用，如減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善血脂代謝、心血管安全性及在其他疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

［關(guān)鍵詞］艾塞那肽；2型糖尿??；體質(zhì)量；血壓；血脂；心血管安全性

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.025

Research Progress of Exenatide in Clinical Application

Wang Jingjing1，Zhao Di1，2**

1Graduate School，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Luoyang471003;2Institute of CardiovascularDisease，Henan University of Science and Technology，Luoyang471003

**Corresponding author：Zhao Di，email：emaildizhao@163.com

［Abstract］Glucagon-like peptide-1 receptor agonists（GLP-1 RAs），particularly exenatide，represent a novel class of hypoglycemic agents widely employed in the management of type 2 diabetes mellitus（T2DM）.The glucose-lowering efficacy of exenatide is contingent upon the concentration of circulating glucose.Notably，this agent enhances the function of pancreatic beta cells，while concurrently exhibiting favorable cardiovascular outcomes by promoting weight loss，reducing blood pressure，and modulating blood lipid levels.Moreover，exenatide demonstrates potential applicability in the treatment of type 1 diabetes，as well as offering certain advantages for patients with Parkinson's disease and polycystic ovary syndrome.This comprehensive review article critically examines the advancements in exenatide research，encompassing its efficacy in weight loss，blood pressure reduction，regulation of blood lipid metabolism，cardiovascular safety，and its potential utility in diverse medical conditions.

［Key words］Exenatide;Type 2 diabetes mellitus;Body weight;Blood pressure;Blood lipids;Cardiovascular safety

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）是主要由小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素，與GLP-1受體結(jié)合后，通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、延緩胃排空等途徑降低血糖水平［1］。艾塞那肽作為全球第一個批準(zhǔn)上市的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs），作用于GLP-1受體，降低2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖和糖化血紅蛋白（Hemoglobin Alc，HbAlc），改善胰島素抵抗，保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能［2］。艾塞那肽不僅具有良好的降糖作用，還可減輕T2DM患者體質(zhì)量、改善血脂代謝、降低血壓，從而具有較好的心血管安全性。另外，艾塞那肽也可用于治療1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM），在帕金森病及多囊卵巢綜合征患者中也有一定應(yīng)用。本文重點(diǎn)闡述艾塞那肽降糖以外作用的研究進(jìn)展。

1減輕體質(zhì)量

T2DM患者多伴有肥胖。適度、持續(xù)減重5%～7%可將超重或肥胖、糖耐量受損的患者進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險降低60%［3］。目前臨床應(yīng)用的降糖藥物除鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2的抑制劑（Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2），通常會導(dǎo)致體質(zhì)量增加（如磺脲類、胰島素或噻唑烷二酮類）或體質(zhì)量中性（如二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、α-葡萄糖甘酶抑制劑）。GLP-1 RAs可使體質(zhì)量平均減輕0.4～5.1kg［1］。一個納入34項(xiàng)GLP-1 RAs隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨訪時間為24～32周的meta分析結(jié)果表明，與安慰劑組相比，艾塞那肽10μg 2次/d可使體質(zhì)量減輕1.67kg［4］。

艾塞那肽減輕T2DM患者體質(zhì)量可通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：①減緩胃腸道蠕動，延遲胃排空［5］。②激活下丘腦核團(tuán)，抑制下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞，產(chǎn)生飽感，減少能量的攝入［6］。此外，在肥胖成人的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RAs可影響大腦食物獎勵系統(tǒng)，改變食物偏好，促使個體選擇能量密度較低的健康食物，這也可能是其減重的一個潛在機(jī)制［7］。GLP-1 RAs治療的減重作用呈劑量依賴性，在誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕后停止治療，體質(zhì)量將在幾個月內(nèi)恢復(fù)到基線值或至少接近基線值［8］。這也提示T2DM患者持續(xù)應(yīng)用艾塞那肽治療才能維持減重效果。

2改善血脂代謝，影響脂肪分布

脂肪組織脂代謝與機(jī)體胰島素敏感性密切相關(guān)，當(dāng)脂肪細(xì)胞合成及儲存甘油三酯的能力受損時，脂質(zhì)外溢增加將加重胰島素抵抗。GLP-1 RAs對餐后血脂的作用，大部分來自艾塞那肽的研究。艾塞那肽可降低餐后甘油三酯、載脂蛋白B-48、極低密度脂蛋白膽固醇水平［9］。艾塞那肽降脂機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、減少肝臟甘油三酯合成有關(guān)。艾塞那肽與腸黏膜中的GLP-1受體結(jié)合后，可減少腸道載脂蛋白B-48的分泌，從而影響乳糜微粒的合成，進(jìn)而減少腸道甘油三酯的吸收和肝臟甘油三酯的合成［10］。

艾塞那肽影響人體脂肪分布，減少T2DM肥胖患者脂肪生成，促進(jìn)脂肪分解。與皮下脂肪堆積相比，內(nèi)臟脂肪堆積導(dǎo)致的腹型肥胖與胰島素抵抗、T2DM的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系更為緊密［11］。艾塞那肽治療3個月后，不同解剖部位的脂肪厚度均明顯減少，與臍周脂肪墊相比，腎周和心外膜脂肪墊的減少更多［12］。這表明艾塞那肽對內(nèi)臟脂肪的影響大于皮下脂肪。一項(xiàng)GLP-1 RAs對T2DM患者機(jī)體脂肪分布影響的meta分析支持此結(jié)論［13］。

3降低血壓

高血壓是T2DM的常見并發(fā)癥，降低T2DM患者血壓具有重要意義。有學(xué)者對424項(xiàng)共計(jì)27萬余例T2DM患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價和meta分析，旨在評估21種降糖藥對血壓的影響，結(jié)果表明GLP-1 RAs和SGLT-2i是降低T2DM患者血壓最有效的藥物。GLP-1 RAs可使收縮壓降低2.89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。艾塞那肽10 μg 2次/d分別降低收縮壓2.68 mmHg和舒張壓1.03 mmHg；艾塞那肽2mg 1次/周降低收縮壓1.76 mmHg，對舒張壓無影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時，該項(xiàng)研究也表明艾塞那肽可減輕體質(zhì)量1.03～2.37kg［14］。由此可見，對于T2DM合并超重或肥胖、高血壓的患者，降血糖的同時可以從艾塞那肽治療中額外獲益。

動物研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽降壓機(jī)制包括血管途徑和腎臟途徑，但未在人體中證實(shí)。艾塞那肽可能的降壓機(jī)制如下：①與血管內(nèi)皮表面GLP-1受體結(jié)合促進(jìn)心房鈉尿肽釋放，增加鈉的排泄［15］。②減少炎癥細(xì)胞，抑制炎癥因子釋放，減輕氧化應(yīng)激，從而減輕對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷并改善內(nèi)皮細(xì)胞功能［16］。③減輕體質(zhì)量，降低血管阻力［14］。

4心血管安全性

在發(fā)現(xiàn)降糖藥羅格列酮增加心血管風(fēng)險后，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求新型降糖藥物上市前，需要進(jìn)行大規(guī)模的心血管結(jié)局臨床試驗(yàn)（Cardiovascular outcome trials，CVOTs），確保不會明顯升高心血管疾病的風(fēng)險。艾塞那肽的CVOTs大多是中性的，證實(shí)其良好的安全性［17-18］。EXSCEL研究是評估艾塞那肽心血管預(yù)后最大的CVOTs試驗(yàn)，也是迄今為止所有GLP-1 RAs中規(guī)模最大的CVOTs研究，共納入14 752例T2DM患者，其中73.1%的受試者有心血管病史，隨機(jī)分配到艾塞那肽2 mg 1次/周組或安慰劑組，隨訪中位數(shù)為3.2年。結(jié)果表明，兩組之間的心血管不良事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體死亡率、心血管死亡原因和其他心血管結(jié)局（因心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征住院）差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。GLP-1 RAs治療的心血管安全性的強(qiáng)有力證據(jù)已轉(zhuǎn)化為目前的T2DM治療指南。2021年和2022年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）發(fā)布的糖尿病診療指南中，均明確建議對動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或存在ASCVD高危因素或慢性腎臟病的糖尿病患者，推薦GLP-1 RAs或SGLT-2i作為起始降糖藥物，獨(dú)立于基線HbA1c水平、血糖目標(biāo)和二甲雙胍的使用［19］。

5在T1DM和兒童、青少年T2DM中的應(yīng)用

一項(xiàng)納入108例T1DM患者、隨訪時間為26周的隨機(jī)對照試驗(yàn)，艾塞那肽10 μg 3次/d與安慰劑組相比，HbA1c略有降低［20］。一項(xiàng)納入9項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析表明，GLP-1 RAs治療24周的T1DM患者HbA1c降低0.6%，體質(zhì)量減輕6.4 kg［21］。因此，目前的證據(jù)支持GLP-1 RAs作為超重和肥胖T1DM患者減肥的安全選擇。

一項(xiàng)納入6個國家，年齡在10～18歲的83例T2DM患者，隨訪時間為24周的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，艾塞那肽2 mg 1次/周可顯著降低HbA1c，同時空腹血糖和體質(zhì)量存在下降趨勢［22］。FDA已批準(zhǔn)艾塞那肽2 mg 1次/周作為飲食和運(yùn)動的輔助手段，用于改善兒童、青少年T2DM患者的血糖控制，這是首個在該年齡段（10～17歲）患者中批準(zhǔn)的GLP-1 RAs周制劑。此前，非胰島素藥物只有二甲雙胍和利拉魯肽用于治療兒童、青少年T2DM。因此，該批準(zhǔn)標(biāo)志著這一特定人群糖尿病治療的一個重要進(jìn)展。

6在其他疾病中的應(yīng)用

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病?；诙舅卣T導(dǎo)的PD嚙齒動物模型研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可穿過血腦屏障，激動GLP-1受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，改善運(yùn)動障礙和學(xué)習(xí)記憶能力［23］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究表明，艾塞那肽可改善PD患者的標(biāo)準(zhǔn)化評估量表MDS-UPDRS評分［24］。然而，Cochrane數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RAs改善PD運(yùn)動障礙的證據(jù)屬于低確定性［25］。

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以月經(jīng)紊亂、不孕癥、高雄激素血癥、高胰島素血癥為特征的生殖內(nèi)分泌疾病。PCOS與肥胖和代謝綜合征有關(guān)，胰島素抵抗和高雄激素血癥是其發(fā)病因素。GLP-1 RAs在改善PCOS患者胰島素抵抗、減輕體質(zhì)量等方面優(yōu)于二甲雙胍［26］。

7不良反應(yīng)與安全性

艾塞那肽的不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐和腹瀉，其次是注射部位反應(yīng)，如結(jié)節(jié)、瘙癢和紅斑，通常發(fā)生在治療的第1個月內(nèi)，呈劑量依賴性，隨治療進(jìn)行，發(fā)生率逐漸降低［27］。大多數(shù)報告的不良事件是輕微的，嚴(yán)重的不良事件很少見，很少有患者因?yàn)榕c藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥。GLP-1 RAs降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，當(dāng)血糖濃度低于4～5 mmol/L時，它就不再發(fā)揮作用，因此艾塞那肽單獨(dú)應(yīng)用一般不會引起低血糖。EXSCEL研究中艾塞那肽組低血糖發(fā)生率與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚未觀察到與艾塞那肽治療相關(guān)的嚴(yán)重低血糖［18］。迄今未證實(shí)GLP-1 RAs與急性胰腺炎、胰腺癌和甲狀腺髓樣癌等疾病風(fēng)險增加的因果關(guān)系［28］。然而，艾塞那肽周制劑產(chǎn)品信息中仍然包含關(guān)于胰腺炎風(fēng)險的警告，伴有甲狀腺髓樣癌病史或家族史或多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的T2DM患者仍然是艾塞那肽周制劑的禁忌證［29］。

8小結(jié)

綜上所述，艾塞那肽除降糖作用外，亦可減輕體質(zhì)量、改善血脂代謝、降低血壓、具有較好的心血管安全性，且不良反應(yīng)少，耐受性良好，極少導(dǎo)致低血糖，是更好地管理T2DM不可或缺的治療選擇。艾塞那肽還可用于治療T1DM和兒童、青少年T2DM。此外，艾塞那肽還具有改善胰島素抵抗及神經(jīng)保護(hù)作用，可能對PCOS和神經(jīng)退行性疾病如PD具有一定益處，但仍待進(jìn)一步研究。

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（2022-11-28收稿）