［摘要］糖尿病腎?。―N）是一種免疫參與的炎癥性疾病，微炎癥狀態(tài)貫穿DN發(fā)病始終。細(xì)胞焦亡是一種促炎的程序性細(xì)胞死亡，主要包括半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）依賴的經(jīng)典焦亡途徑和caspase-4、5和11依賴的非經(jīng)典焦亡途徑。異常的細(xì)胞焦亡及炎癥反應(yīng)損傷腎臟固有細(xì)胞，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化，并加速DN的進(jìn)展。本文綜述了細(xì)胞焦亡在DN發(fā)生發(fā)展中的作用及分子調(diào)控機(jī)制，以期為臨床診療DN提供新思路。

［關(guān)鍵詞］細(xì)胞焦亡；糖尿病腎??；腎間質(zhì)纖維化；發(fā)病機(jī)制

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.022

Research Progress of Pyroptosis in Diabetes Nephropathy Pathogenesis and Development

Hu Xinxin1，Guo Zhaoan2**

1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan250014;2Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan250014

**Corresponding author：Guo Zhaoan，email：gza63@163.com

［Abstract］Diabetic nephropathy（DN） is a chronic immune-mediated inflammatory disorder characterized by persistent microinflammation throughout its pathogenesis.A significant contributor to this inflammatory response is pyroptosis，a pro-inflammatory form of programmed cell death.Pyroptosis encompasses two main pathways：the canonical caspase-1 inflammasome pathway and the noncanonical caspase-4/5/11 inflammasome pathway.Dysregulation of pyroptosis and the ensuing inflammatory reactions inflict damage upon renal intrinsic cells，ultimately resulting in renal interstitial fibrosis and hastening the progression of DN.This comprehensive article provides a systematic review of the involvement of pyroptosis in the pathogenesis and development of DN，shedding light on the molecular mechanisms that govern this intricate process.By elucidating these mechanisms，novel insights can be gained to enhance the clinical diagnosis and treatment of DN，paving the way for more effective therapeutic strategies.

［Key words］Pyroptosis；Diabetes nephropathy；Renal interstitial fibrosis；Pathogenesis

糖尿病腎?。―iabetes nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，以腎臟固有細(xì)胞丟失為特征。進(jìn)行性DN不僅是葡萄糖代謝紊亂的結(jié)果，還是慢性炎癥激活和間質(zhì)纖維化的結(jié)果［1］。高糖誘導(dǎo)的持續(xù)微炎癥狀態(tài)是DN進(jìn)展的關(guān)鍵因素。細(xì)胞焦亡是一種由削皮素家族（Gasdermin，GSDM）介導(dǎo)，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（Nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3，NLRP3）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族包含半胱氨酸蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域4（Nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor containing a caspase activating and recruitment domain 4，NLRC4）等炎癥小體調(diào)控，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）參與的一種程序性細(xì)胞死亡，主要表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大至胞膜破裂，DNA斷裂及染色質(zhì)凝聚，白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）、乳酸脫氫酶等細(xì)胞內(nèi)容物流出，激活核因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷，是DN微炎癥的重要原因之一［2］?，F(xiàn)就細(xì)胞焦亡在DN發(fā)病中的作用及分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為DN診療提供新思路。

1細(xì)胞焦亡機(jī)制

1.1經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑

炎癥小體的激活和GSDMD的裂解是經(jīng)典焦亡途徑的兩個(gè)重要過程。NOD樣受體、Toll樣受體、C型凝集素受體、視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體等模式識(shí)別受體受到病原相關(guān)分子模式及受損組織的損傷相關(guān)分子模式刺激后，與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain，ASC）、caspase-1前體組成炎癥小體，隨后caspase-1前體自裂解為活化的caspase-1?；罨腸aspase-1可切割GSDMD蛋白并激活無活性的前體IL-1β、IL-18轉(zhuǎn)化為成熟的IL-1β、IL-18，介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)GSDMD在Asp275（人）或Asp276（小鼠）處裂解成活性形式GSDMD-N和自抑制形式GSDMD-C，其中GSDMD-N通過識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的磷脂分子在細(xì)胞膜上形成直徑13～35nm的孔隙。破壞細(xì)胞膜的完整性，水和Ca2＋流入導(dǎo)致細(xì)胞膨脹解體，細(xì)胞內(nèi)容物如K＋、IL-1β等流出，炎癥因子的釋放刺激T細(xì)胞增殖并增加自然殺傷細(xì)胞的活性，招募免疫細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)［3］。

1.2非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑

與經(jīng)典途徑不同，脂多糖可直接與caspase（在人類為4和5，在大鼠為11）結(jié)合形成活化的caspase-4/5/11，后者將GSDMD裂解為GSDMD-N和GSDMD-C，GSDMD-N在細(xì)胞膜上形成孔隙誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，但caspase-4/5/11激活I(lǐng)L-1β和IL-18的效果弱于caspase-1［4］。同時(shí)，caspase-11和NLRP3炎癥小體可發(fā)生功能性串?dāng)_，這一過程由K＋外流介導(dǎo)。caspase-11活化后可裂解通道蛋白Pannexin-1誘導(dǎo)ATP釋放，從而激活嘌呤能離子通道型受體7，進(jìn)一步擴(kuò)大胞膜孔隙并促進(jìn)K＋外流［5］。而K＋外流被認(rèn)為是NLRP3的激動(dòng)劑之一，故活化的caspase-11可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的經(jīng)典焦亡途徑。在脂多糖和細(xì)菌mRNA同時(shí)存在的情況下，caspase-11前體支架結(jié)構(gòu)域與NLRP3的富含亮氨酸重復(fù)序列（Leucine rich repeat，LRR）、N端Pyrin結(jié)構(gòu)域（Pyrin domain，PYD）相互作用，可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的非經(jīng)典焦亡途徑。NLRP3炎癥小體的組裝需要caspase-11的激活，而caspase-11的激活需要NLRP3的參與，兩者相互作用及相互依賴的激活是它們功能互斥的基礎(chǔ)［6］。此外，GSDM家族的其他成員可作為非經(jīng)典焦亡途徑的潛在調(diào)節(jié)劑，如GSDMB（其N-末端本身并不誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡）通過直接結(jié)合caspase-4的募集結(jié)構(gòu)域促進(jìn)caspase-4活性，進(jìn)而加速GSDMD的裂解。與此同時(shí)，GSDMB還是caspase-4等多種半胱氨酸蛋白酶的底物，故GSDMB對(duì)非經(jīng)典焦亡途徑的促進(jìn)作用可通過負(fù)反饋機(jī)制終止［7］。這一機(jī)制發(fā)揮重要的機(jī)體保護(hù)作用。

1.3其他特殊焦亡途徑

在一定條件下，caspase-3/8亦可參與細(xì)胞焦亡的發(fā)生。如在化療藥物或腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）作用下，caspase-3可使GSDME在Asp270位點(diǎn)處裂解成GSDME-C和GSDME-N，后者在細(xì)胞膜上形成膜孔引發(fā)焦亡［8］。同樣在TNF-α作用下，程序性死亡配體1可激活caspase-8，并特異性裂解GSDMC，生成的GSDMC-N 使癌細(xì)胞由凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡，加速缺氧區(qū)域腫瘤壞死［9］。此外，耶爾森氏菌通過效應(yīng)蛋白YopJ乙?；饔靡种妻D(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1（Transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1）的表達(dá)，在沉默細(xì)胞因子表達(dá)的同時(shí)激活caspase-8，后者可切割GSDMD和GSDME，促使IL-1等炎癥因子的釋放和巨噬細(xì)胞焦亡［10］。雖然caspase-8切割GSDMD的位點(diǎn)與caspase-1相同，但其切割GSDMD的能力遠(yuǎn)低于caspase-1。上述研究表明caspase-8可切割包括GSDMC、GSDMD、GSDME在內(nèi)的多種下游效應(yīng)物，但是caspase-8如何在不同信號(hào)因子的作用下被激活，以及活化的caspase-8又是如何在不同病理狀態(tài)下發(fā)揮其內(nèi)在底物特異性有待進(jìn)一步研究。

2細(xì)胞焦亡與DN關(guān)系

正常的腎臟結(jié)構(gòu)和功能涉及幾種不同細(xì)胞類型的協(xié)調(diào)，如腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞等，上述細(xì)胞可通過合成炎癥因子、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積等引起腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞丟失和間質(zhì)纖維化參與DN進(jìn)展。細(xì)胞焦亡可保護(hù)機(jī)體免受病原微生物的感染，然而過度焦亡釋放大量炎癥因子導(dǎo)致多種自體炎癥和免疫性疾?。?1］。且大量促炎因子的釋放會(huì)增加腎臟血管通透性，進(jìn)一步增加尿蛋白排泄率。因此，通過調(diào)控腎臟固有細(xì)胞焦亡可能是治療DN的新靶點(diǎn)。

2.1腎小球內(nèi)皮細(xì)胞焦亡

腎小球內(nèi)皮細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過膜的第一道屏障直接與血液接觸，更容易受到血液循環(huán)物質(zhì)的影響。內(nèi)皮細(xì)胞受損反過來又可影響血流動(dòng)力學(xué)，并減少腎小管的血液供應(yīng)。在DN患者、2型糖尿病db/db小鼠及體外高糖誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中均觀察到NLRP3、caspase-1及炎癥因子的激活，表明在高糖條件下存在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞焦亡［12］。中性粒細(xì)胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular trap，NET）是由蛋白酶和水解酶組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以核內(nèi)或線粒體內(nèi)DNA為骨架，在免疫防御機(jī)制中起關(guān)鍵作用。NET在體內(nèi)外高糖環(huán)境下可促進(jìn)NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞焦亡并損害腎小球?yàn)V過屏障［13］。使用肽?；彼崦搧啺被?的抑制劑GSK484抑制組蛋白瓜氨酸化，可阻斷NET形成，降低NLRP3、IL-1β及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，改善炎癥小體活化和內(nèi)皮功能障礙［14］。但NET可反應(yīng)全身內(nèi)皮損傷和血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，故NET形成可能不是DN特異性的標(biāo)志物，雖然靶向抑制NET為DN及其他微血管疾病提供了新的治療策略，但未來仍需進(jìn)一步評(píng)估NET在不同組織細(xì)胞中的特異性，以更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床用藥。

2.2足細(xì)胞焦亡

足細(xì)胞是一種難以再生的終末分化細(xì)胞，足細(xì)胞丟失會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受損及蛋白尿的發(fā)生，故其損傷程度通常作為評(píng)估DN發(fā)展的指標(biāo)之一。高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞中caspase-4/11、GSDMD、IL-1β等表達(dá)升高，而足細(xì)胞標(biāo)志物nephrin和podocin蛋白表達(dá)降低，并可見足細(xì)胞足突融合或消失［15］。D-核糖在DN患者中表達(dá)升高，其誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end product，AGE）生成的能力顯著優(yōu)于葡萄糖。經(jīng)D-核糖誘導(dǎo)后，足細(xì)胞中NLRP3、caspase-1及IL-1β表達(dá)上調(diào)，其誘導(dǎo)足細(xì)胞焦亡的機(jī)制可能是通過調(diào)控AGE或AGE受體通路實(shí)現(xiàn)的［16］。此外，DN患者腎臟長期處于缺氧環(huán)境，可激活低氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）的表達(dá)。高糖、低氧環(huán)境下，HIF-1α與NLRP3在足細(xì)胞中共定位，GSDMD被切割引發(fā)足細(xì)胞焦亡，使用HIF-1α抑制劑可顯著改善這一現(xiàn)象［17］。上述研究表明DN足細(xì)胞焦亡可由多種因素激活，雖然其具體作用機(jī)制尚不明確，但靶向干預(yù)足細(xì)胞焦亡為延緩DN的進(jìn)展提供了新見解。

2.3系膜細(xì)胞焦亡

系膜細(xì)胞在維持腎小球基本結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮重要作用，長期高糖及炎癥狀態(tài)可刺激系膜細(xì)胞增生、肥大及細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，破壞腎小球結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化并加速DN進(jìn)展。高糖可通過調(diào)控NLRP3/caspase-1/IL-1β經(jīng)典通路促進(jìn)系膜細(xì)胞焦亡，表現(xiàn)為NLRP3、caspase-1、IL-1β表達(dá)上調(diào)，系膜細(xì)胞過度增殖及基底膜增厚［18］。其中NLRP3的激活是高糖通過調(diào)控反應(yīng)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）或硫氧還蛋白互作蛋白（Thioredoxin-interacting protein，TXNIP）通路實(shí)現(xiàn)的［19］。而NLRP3強(qiáng)效抑制劑MCC950（二芳基磺酰脲類藥物）可恢復(fù)NLRP3、caspase-1、IL-1β的過表達(dá)，并減輕腎小球基底膜厚度及足細(xì)胞損傷程度，減少系膜細(xì)胞纖維化標(biāo)志物（轉(zhuǎn)化生長因子-β1、纖連蛋白等）的產(chǎn)生［20］。NLRP3是微RNA miR-34c的作用靶點(diǎn)之一，長非編碼RNA lnc NEAT1可通過靶向miR-34c上調(diào)NLRP3、caspase-1及IL-1β的水平，促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞焦亡［21］。上述研究表明細(xì)胞焦亡參與了系膜細(xì)胞的增殖及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)了DN腎臟纖維化的進(jìn)展。

2.4腎小管上皮細(xì)胞焦亡

腎小管上皮細(xì)胞對(duì)有氧代謝的依賴性和高能量需求使其在高糖環(huán)境中更易受到代謝紊亂的影響，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和多種細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致間質(zhì)炎癥和纖維化。在DN患者及高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞HK-2中，組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶p300通過乙?；疕3K27促進(jìn)Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄，后者通過調(diào)節(jié)NLRP3 mRNA m6A甲基化促進(jìn)NLRP3炎癥小體的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞焦亡［22］。腫瘤超甲基化基因1（Hypermethylation in cancer 1，HIC1）在高糖條件下可抑制沉默調(diào)節(jié)蛋白1（Sirtuin1，SIRT1）的表達(dá)減少ROS的產(chǎn)生，而DN患者血清外泌體中的微RNA miR-4449作為HIC1的上游調(diào)節(jié)器在DN患者中被HK-2細(xì)胞攝取，通過結(jié)合HIC1的3′-非翻譯區(qū)激活氧化應(yīng)激［23］。ROS沉積可介導(dǎo)TXNIP/NLRP3通路上調(diào)HK-2細(xì)胞中caspase-1、GSDMD-N的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞焦亡［24］。同時(shí)高糖環(huán)境下HK-2細(xì)胞中脂肪酸代謝所需的酶和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)減少，線粒體脂肪酸氧化受抑制，促使線粒體產(chǎn)生ROS，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。糖基化表面受體CD36存在于腎小管上皮細(xì)胞質(zhì)膜和線粒體中，是B型清道夫受體家族的成員之一。高糖誘導(dǎo)的CD36過表達(dá)可通過滅活腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine-5′monophosphate-activated protein kinase，AMPK）抑制線粒體的脂肪酸氧化，使脂肪酸攝取與消耗失衡并增加了糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)線粒體ROS的產(chǎn)生，ROS可激活NLRP3炎癥小體和IL-1β等炎癥因子的釋放，加重HK-2細(xì)胞損傷［25］。

3小結(jié)

DN發(fā)病機(jī)制雖復(fù)雜多樣，但細(xì)胞焦亡及其導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)在DN進(jìn)展中占據(jù)重要地位，其中NLRP3/caspase-1/GSDMD信號(hào)軸是DN過程中細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵機(jī)制。然而目前的研究仍存在一定的局限性，如觸發(fā)細(xì)胞焦亡的特異性分子靶點(diǎn)及其與腎臟固有細(xì)胞焦亡的調(diào)控機(jī)制尚不明確，細(xì)胞焦亡與自噬、鐵死亡等其他細(xì)胞程序性死亡在DN中的相互關(guān)系有待進(jìn)一步確認(rèn)等。故今后應(yīng)進(jìn)一步開展細(xì)胞焦亡與DN關(guān)系的基礎(chǔ)研究，并將這些臨床前發(fā)現(xiàn)與疾病的活動(dòng)性和預(yù)后相聯(lián)系，為開發(fā)新型DN治療藥物奠定基礎(chǔ)。

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（2023-01-13收稿）