［摘要］學習記憶障礙是最常見的認知障礙，各年齡段均可發(fā)生，老年患者發(fā)病率更高，電針百會、神庭穴被廣泛應用于各種病因?qū)е碌膶W習記憶能力下降，效果顯著且安全，患者依從性良好。本文對百會、神庭穴行電針干預改善學習記憶的機制進行綜述，以發(fā)現(xiàn)可能存在的問題并提出相應的解決方法，從而推進針灸臨床與理論研究的進一步發(fā)展。

［關(guān)鍵詞］電針；百會；神庭；學習；記憶

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.03.022

Research Progress on Mechanisms of Electroacupunctureon Bai-hui and Shen-ting to Improve Learning and Memory Ability

Guo Xiaole1，2，Liu Xiaona1，Li Xuefeng1，Pan Ting1，Yang Weiwan1，Li Tao2，Wang Hongfeng1**

1Changchun University of Chinese Medicine，Changchun130117;2The Third Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun130000

**Corresponding author：Wang Hongfeng，email：ccwhf123@163.com

［Abstract］Learning and memory disorder is the most common cognitive disorder.The incidence rate of it in elderly patients is higher than it in other age population.Electroacupuncture Bai-hui and Shen-ting point is widely employed in order to increase the learning and memory ability which declined by various causes.It has significant effects，high safety and good patient compliance.This paper reviews research progress on mechanisms of Bai-hui and Shen-ting electroacupuncture intervention on improving learning and memory ability.So as to summarize the possible problems in the current research and put forward the corresponding solutions，and promote the further development of clinical and theoretical research on acupuncture and moxibustion.

［Key words］Electroacupuncture;Bai-hui point;Shen-ting point;Learning;Memory

學習記憶障礙是最常見的認知障礙類型，嚴重影響了病患的生活質(zhì)量，已成為當前醫(yī)學研究和干預的熱點問題。然而，目前尚缺乏針對學習記憶能力障礙的特效藥，電針療法因其高效便捷的特點被廣泛應用于針灸臨床中，督脈的百會、神庭穴是治療學習記憶能力下降應用頻次最高的兩個腧穴，也是局部取穴連接電針儀的首選對穴［1］。研究表明，電針百會、神庭穴對學習記憶能力具有正向作用。本文對電針干預百會、神庭穴改善學習記憶能力的潛在作用機制的研究進展作一綜述。

1調(diào)節(jié)突觸可塑性

突觸可塑性是指在一定條件下突觸的功能、形態(tài)和數(shù)目發(fā)生變化的能力，與學習記憶能力關(guān)系密切［2］。電針對于突觸可塑性具有正向促進作用。動物實驗研究表明電針百會、神庭穴通過抑制嘌呤受體P2X7R［3］。降低海馬CA1區(qū)內(nèi)源性酪氨酸激酶2（Janus-activated kinase 2，JAK2）和信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的水平和磷酸化水平［4］。上調(diào)含LIM結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶 1（LIM- domain containing protein kinase1，LIMK1）的磷酸化水平［5］。上調(diào)海馬區(qū)生長相關(guān)蛋白43（Growth-associated protein 43，GAP-43）的表達［6］。通過上述途徑促進海馬區(qū)突觸素和突觸后致密蛋白-95的表達，增加突觸囊泡數(shù)量，改善突觸的病理性微觀結(jié)構(gòu)，增強大鼠海馬CA3- CA1區(qū)突觸結(jié)構(gòu)可塑性和突觸傳遞效能［7］。進而顯著改善腦缺血再灌注損傷大鼠及血管性癡呆大鼠的學習記憶能力。

N- 甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）分布于突觸后膜，是前額葉在工作記憶、識別記憶等認知功能領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵，學習與記憶的細胞分子基礎(chǔ)是以NMDAR 介導的長時程增強（Long-term potentiation，LTP）為基礎(chǔ)的功能性突觸可塑性。NMDAR1 是 NMDAR 行使正常功能的必備亞基，NMDAR2B是NMDAR的關(guān)鍵調(diào)節(jié)亞基，與LTP及突觸可塑性密切關(guān)聯(lián)。電針百會、神庭穴通過促進前額葉組蛋白H3K9乙?；?、下調(diào)微RNA miR-219a，進而促進突觸可塑性相關(guān)蛋白NMDAR1和NMDAR2B表達增強，NMDAR離子通道電流增強，促進神經(jīng)元興奮性放電，促進突觸可塑性，改善血管性癡呆大鼠的學習記憶功能［8-9］。綜上所述，電針百會、神庭穴能夠多靶點增強海馬突觸可塑性及樹突棘的可塑性，進而改善學習記憶能力［10］。

2調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應

神經(jīng)炎癥是機體的一種自我保護機制，在炎癥過程中，被活化后的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞吞噬作用增強，通過釋放促炎因子和趨化因子清除受損或凋亡的神經(jīng)元，進而重塑腦功能。一定因素下，腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素1β（Interleukin 1 beta，IL-1β）等促炎因子的釋放隨著小膠質(zhì)細胞的過度活化而增加，而持續(xù)的神經(jīng)炎癥可導致神經(jīng)細胞變性壞死，導致大腦認知功能受損。電針百會、神庭穴通過阻斷相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路的活化進而抑制促炎因子的分泌，發(fā)揮抗炎作用。電針百會、神庭穴通過抑制小鼠前腦內(nèi)的炎癥反應實現(xiàn)神經(jīng)保護作用，改善學習記憶障礙［11］。通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞極化，抑制小膠質(zhì)細胞M1表型極化，促進M2表型極化，改善輕、中度阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）小鼠的學習記憶功能［12］。通過調(diào)控海馬區(qū)內(nèi)小膠質(zhì)細胞極化狀態(tài)，減少海馬區(qū)Aβ蛋白沉積，進而增強海馬區(qū)的功能活動、改善AD 模型小鼠APP/PS1的學習記憶能力［13］。調(diào)節(jié)松果體褪黑素合成限速酶-芳烷基胺-N -乙酰轉(zhuǎn)移酶表達，上調(diào)內(nèi)源性褪黑激素水平，抑制海馬CA1區(qū)星形膠質(zhì)細胞活化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，緩解神經(jīng)功能缺損，改善認知功能［14］。

3調(diào)節(jié)氧化應激反應

氧化應激反應可嚴重破壞腦細胞的結(jié)構(gòu)完整性，影響正常的生理功能。動物實驗研究從反應活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等自由基代謝異常的角度揭示了電針百會、神庭穴改善腦缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion， I/R）損傷大鼠的學習、記憶等基本認知功能的機制是通過提高抗氧化酶、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathion peroxidase，GSH-Px）的活性，減輕大鼠腦組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的蓄積，降低ROS對細胞結(jié)構(gòu)的破壞以發(fā)揮神經(jīng)保護作用［15］。電針百會、神庭穴還可以通過調(diào)控谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的表達改善海馬、前額葉氧化應激損傷，從而減輕血管性認知功能障礙［16］。

4調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平

乙酰膽堿（Acetyl choline，Ach）是中樞膽堿能系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，與學習記憶等認知功能密切相關(guān)。Ach含量減少，會導致學習、記憶功能障礙。持續(xù)4周的百會和神庭穴電針治療可以顯著改善5 × FAD AD模型小鼠的空間識別記憶和模式分離障礙，減少神經(jīng)元損失，改善AD小鼠的認知功能［17］。臨床研究表明，電針百會、神庭穴能夠改善AD患者認知功能，提高神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）和多巴胺（Dopamine，DA）水平［18］。

5調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達

一氧化氮（Nitro oxygen，NO）由血管內(nèi)皮細胞釋放，是調(diào)節(jié)血管生成所必需的氣體分子，促進毛細血管新生，其異常表達可導致腦卒中等腦病的發(fā)生。百會、神庭穴電針治療通過調(diào)控NO表達改善腦卒中大鼠的認知功能［19］。電針百會、神庭穴通過促進電壓依賴性鈣通道α-1d亞基（Calcium voltage-gated channel subunit alpha 1d，CACNα1d）的表達、抑制人鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)血影蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2（Calmodulin-regulated spectrin-associated protein 2，CAMSAP2）和γ-神經(jīng)突觸核蛋白（Synuclein-γ，SNCG）的表達，促進信號轉(zhuǎn)導，減輕腦組織損傷，改善腦卒中大鼠學習記憶能力［20］。

核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）所介導的神經(jīng)元細胞凋亡參與了腦卒中后的認知功能障礙［21］。電針百會和神庭穴，NF-κB通路下游的促凋亡靶基因Bax的表達顯著下降，缺血性腦組織NF-κB信號通路被抑制，進而抑制了腦細胞凋亡［22］。電針百會、神庭穴通過抑制JNK/ERK1/2途徑介導的細胞凋亡，增強缺血周圍區(qū)域細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）的活化，上調(diào)了抗凋亡蛋白Bcl-2/Bax在缺血周圍區(qū)域的比例，提高學習記憶能力［23］。綜上所述，電針百會、神庭穴通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因和蛋白的表達影響多條信號通路，進而抑制細胞凋亡，改善腦病后學習記憶障礙。

6調(diào)節(jié)相應腦區(qū)的功能活動

目前，腦功能成像技術(shù)的快速發(fā)展為全面客觀研究針刺即時、遠期作用的中樞機制提供了有利條件。功能磁共振 （Functional magnetic resonance imaging，fMRI）已被逐步應用到針刺治療認知功能障礙的作用機制研究［24］。針刺的即時作用可以順序、特異性地調(diào)節(jié)與學習記憶功能相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元活動，電針百會、神庭穴對默認模式網(wǎng)絡(luò)（Default mode network，DMN）具有廣泛調(diào)節(jié)作用，能夠高強度地激活顳葉、枕中回、額中回和楔前葉等的視覺、聽覺和記憶中樞，從神經(jīng)影像學的角度闡述了其對認知功能障礙的作用機理［25］。百會、神庭穴的電針治療能顯著改善非癡呆型血管性認知障礙（Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）患者的整體認知功能、記憶力和執(zhí)行功能［26］。通過對患者的影像學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，電針百會、神庭穴后，VCIND患者DMN的功能連接顯著增強，其中后扣帶回-左額中回及后扣帶回-右顳上回之間的功能連接與認知功能呈正相關(guān)。

連續(xù)針刺神庭、百會穴12周后，腦小血管病所致認知功能障礙患者局部腦區(qū)的自發(fā)活動增加，右側(cè)顳下回、左側(cè)枕中回、左側(cè)枕上回以及右側(cè)頂上回的低頻振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）值顯著增高［27］。動物實驗表明電針百會和神庭穴刺激可以激活大腦中動脈閉塞性認知障礙大鼠的海馬、扣帶回、感覺皮層和邊緣前皮層等與認知相關(guān)的腦區(qū)，提高學習記憶能力［28］。

電針百會、神庭穴可改善血管性認知障礙大鼠（Vascular cognitive impairment，VCI）或血管性癡呆（Vascular dementia，VD）大鼠的工作記憶， 延緩AD模型APP/PS1小鼠學習記憶功能的減退，其機制可能與增強海馬、前額葉皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)功能活動有關(guān)［29］。電針百會、神庭穴可以改善大腦中動脈閉塞（Middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠海馬及內(nèi)側(cè)前額葉等認知相關(guān)腦區(qū)及與認知間接相關(guān)腦區(qū)的葡萄糖代謝，促進神經(jīng)細胞正常能量轉(zhuǎn)換，提高學習記憶功能［30］。

7小結(jié)

綜上所述，電針百會、神庭穴改善學習記憶能力的作用機制可能是通過調(diào)節(jié)突觸可塑性、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥應答、氧化應激反應、神經(jīng)遞質(zhì)水平、相關(guān)基因表達及相應腦區(qū)的功能活動實現(xiàn)的。目前的臨床研究相對較少，更多集中在動物實驗研究上。部分研究中電針治療參數(shù)及療程設(shè)置各有不同，其量效關(guān)系需要進一步深入探索。從中醫(yī)角度來看，涉及到辨證論治的臨床研究較少，下一步應加強開展基于中醫(yī)辨證論治思想的臨床隨機對照試驗研究，明晰電針百會、神庭穴改善學習記憶能力的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，為針灸臨床應用提供確切的理論依據(jù)。

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（2023-02-10收稿）