曹芯誠(chéng) 陳園園 張可 張迅捷 楊琳 李志華

（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 1.新生兒科；2.臨床藥學(xué)部；3.兒科研究所，上海 201102）

1 前言

假性醛固酮減少癥（pseudohypoaldosteronism，PHA）又稱醛固酮不敏感綜合征，醛固酮水平增高，但因醛固酮抵抗而導(dǎo)致排鉀和排氫減少，臨床以高鉀血癥、代謝性酸中毒為特征，多伴有低鈉血癥。PHA 根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)特征可分為PHA Ⅰ型、PHA Ⅱ型和PHA Ⅲ型［1］。PHA Ⅱ型又稱戈登綜合征，為常染色體顯性遺傳，以高血鉀、高血氯及代謝性酸中毒和低腎素性高血壓為臨床特征。PHA Ⅲ型又稱繼發(fā)性PHA，常繼發(fā)于腎臟疾病，往往有腎功能不全。PHA Ⅰ型根據(jù)受累器官及基因變異分為腎型PHA Ⅰ和多臟器型PHA Ⅰ（systemic PHA type Ⅰ，sPHA Ⅰ）。腎型PHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳，是由腎臟醛固酮受體基因NR3C2突變導(dǎo)致腎小管對(duì)醛固酮不敏感，丟失鈉鹽，病變局限于腎臟，表現(xiàn)為低鈉、高鉀、脫水，但病情較輕，隨年齡增長(zhǎng)可自行緩解［2］。sPHA Ⅰ是由醛固酮發(fā)揮效應(yīng)的上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）基因突變所致，為常染色體隱性遺傳，發(fā)病率僅為1∶166 000［3］。由于ENaC 分布于多個(gè)臟器，因此多在新生兒期起病，表現(xiàn)為嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、低鈉血癥）和代謝性酸中毒，還可能合并呼吸系統(tǒng)（呼吸窘迫等）、消化系統(tǒng)（嘔吐、拒奶、腹瀉等）和循環(huán)系統(tǒng)（心律失常、休克等）等多系統(tǒng)受累［4］，治療困難，隨時(shí)可因電解質(zhì)紊亂而危及生命，需終身服藥。本文報(bào)道1例以嬰兒失鹽綜合征起病的新生兒sPHA Ⅰ型的多學(xué)科診治，為早期診斷、個(gè)體化治療及改善這類(lèi)患兒的長(zhǎng)期預(yù)后提供經(jīng)驗(yàn)。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒男，生后18 d，因發(fā)現(xiàn)反復(fù)血鉀升高10余天轉(zhuǎn)入我院?；純合档?胎第1產(chǎn)，剖宮產(chǎn)出生，胎齡38+6周，出生體重3 400 g。出生時(shí)羊水清，臍帶、胎盤(pán)未見(jiàn)異常，生后Apgar 評(píng)分1 min 10分、5 min 10分。患兒生后5 d出現(xiàn)吃奶欠佳，后逐漸加重，出現(xiàn)拒奶、嗜睡、呻吟，生后8 d 至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“休克、重癥肺炎、呼吸衰竭”收住入院。入院后禁食，并予氣管插管機(jī)械通氣、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染等治療，查血K+11.4 mmol/L（參考值：3.5～5.5 mmol/L），血Na+117 mmol/L（參考值：135～155 mmol/L），pH 7.145（參考值：7.35～7.45），堿剩余-10.1 mmol/L（參考值：-3～3 mmol/L），予補(bǔ)鈉、糾正酸中毒和血液凈化降鉀治療；血清皮質(zhì)醇45.27 μg/dL（參考值：上午4.26～24.85 μg/dL，下午2.9～17.3 μg/dL），予補(bǔ)充氫化可的松（生后8 d 至轉(zhuǎn)我院前，每12 h靜脈注射20 mg）和9α-氟氫可的松（生后8 d至轉(zhuǎn)我院前，每12 h口服0.1 mg）治療。經(jīng)治療后患兒呼吸平穩(wěn)、血K+正常（最低3.8 mmol/L），生后11 d 予配方奶喂養(yǎng)，開(kāi)奶5 d 達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后血K+再次升高（最高7.5 mmol/L），再次禁食。為求進(jìn)一步診治，在鼻導(dǎo)管吸氧下轉(zhuǎn)入我科?；純焊改妇】担墙H婚配，否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

入院體格檢查：鼻導(dǎo)管吸氧下，體溫36.5°C，心率122次/min，呼吸45次/min，血壓70/40 mmHg（平均壓50 mmHg），體重3 540 g。神志清楚，反應(yīng)可，全身皮膚紅潤(rùn)，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射正常。心律齊，有力，無(wú)雜音。雙肺呼吸音對(duì)稱。腹部軟，腸鳴音弱。四肢肌張力低，原始反射均未引出，正常男性外生殖器，無(wú)陰莖肥大，無(wú)色素沉著。

輔助檢查：血?dú)夥治鍪綤+7.0 mmol/L，Na+131 mmol/L， Cl-98 mmol/L （ 參考值： 96～106 mmol/L），pH 7.286，堿剩余-7.1 mmol/L。血肌酐18 μmol/L（參考值：13～33 μmol/L）。血串聯(lián)質(zhì)譜和尿串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)陰性。皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、17α-羥孕酮、游離甲狀腺素和促甲狀腺激素在正常范圍內(nèi)，醛固酮（＞1 000 pg/mL）升高、血管緊張素Ⅱ（278 pg/mL）升高、腎素（＞500 pg/mL）升高。B超提示頭顱、雙腎、雙腎上腺、輸尿管和膀胱無(wú)明顯異常，腎上腺增強(qiáng)CT 未見(jiàn)明顯異常，心電圖未見(jiàn)明顯異常。入院10 d 后外院家系全外顯子組測(cè)序（whole exome sequencing，WES）結(jié)果回報(bào)檢測(cè)到SCNN1A基因復(fù)合雜合變異c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)和c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)（NM_001038）。

3 多學(xué)科診療

3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診

該患兒因反復(fù)高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒入院，考慮嬰兒失鹽綜合征。嬰兒失鹽綜合征與鹽皮質(zhì)激素即醛固酮的分泌及效應(yīng)有關(guān)。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，各種腎上腺皮質(zhì)功能不全（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺發(fā)育不良及各種因素導(dǎo)致的腎上腺功能減退）可導(dǎo)致醛固酮分泌不足，不能保鈉排鉀，發(fā)生電解質(zhì)紊亂。而當(dāng)腎上腺皮質(zhì)功能正常，但終末器官對(duì)醛固酮不應(yīng)答也會(huì)引起低鈉高鉀，如PHA。此患兒外院首先考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥導(dǎo)致醛固酮合成不足，但外院查皮質(zhì)醇水平并不低，我院進(jìn)一步送檢激素檢查示醛固酮、血管緊張素Ⅱ、腎素明顯升高，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素在正常范圍內(nèi)，且腎上腺影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常增厚或發(fā)育不良，給予足劑量足療程的糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素替代治療后效果不佳，故除外真性醛固酮減少，應(yīng)考慮醛固酮發(fā)揮效應(yīng)異常，其中又包括腎性及腎外因素導(dǎo)致的失鹽。腎性因素是由于各種腎前性、腎性及腎后性因素導(dǎo)致急性或慢性腎功能不全，影響腎臟排泄鈉鉀功能，該患兒無(wú)腎臟基礎(chǔ)病史，雖病程中合并泌尿系感染，但多次監(jiān)測(cè)腎功能及泌尿系超聲結(jié)果正常，不支持該原因。腎外因素即PHA，考慮為以終末器官不應(yīng)答（醛固酮抵抗）為表型的遺傳代謝性疾病，具體分型需待基因結(jié)果進(jìn)一步明確。

3.2 內(nèi)分泌科會(huì)診

該患兒表現(xiàn)為激素替代無(wú)效的頑固性電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒，醛固酮顯著升高，考慮終末器官對(duì)醛固酮無(wú)反應(yīng)，PHA 可能性大?；純貉c持續(xù)偏低、血壓正常，不支持PHA Ⅱ型?；純耗I功能及腎臟結(jié)構(gòu)正常，雖有泌尿系感染但不足以引起嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，不支持PHA Ⅲ型，故首先考慮PHA Ⅰ型。該患兒生后起病早，臨床有反復(fù)高鉀血癥、失鹽和代謝性酸中毒，還合并脫水、呼吸困難等癥狀，sPHA Ⅰ型應(yīng)重點(diǎn)考慮，但需待基因報(bào)告明確分型。PHA 治療包括降鉀治療（減少鉀攝入和促進(jìn)鉀排出）、補(bǔ)充鈉鹽和糾酸等對(duì)癥支持治療。

3.3 遺傳代謝分子診斷中心會(huì)診

對(duì)于可治性遺傳病，WES 技術(shù)可以幫助制定精準(zhǔn)治療方案，以降低病死率、改善預(yù)后。該患兒WES結(jié)果顯示SCNN1A基因存在復(fù)合雜合變異，c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)來(lái)自父親，c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)來(lái)自母親，均未被既往文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合該患兒的臨床表型考慮為致病基因變異［5］。患兒明確診斷為sPHA Ⅰ型，為常染色體隱性遺傳，父母雙方均為攜帶者。sPHA Ⅰ型是由于分布于腎小管、呼吸道、皮膚等ENaC亞基基因突變所致［6］。ENaC 是由α、β、γ 亞基形成的多聚體，分別 由SCNN1A(12p13.31)、SCNN1B(16p12.1) 和SCNN1G(16p12.1)編碼［7］。sPHA Ⅰ型常表現(xiàn)為高鉀血癥、低鈉血癥、脫水和代謝性酸中毒，合并呼吸道感染、皮疹和膽汁淤積癥等［4］。

3.4 營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診

減少患兒鉀的攝入有利于維持血鉀水平穩(wěn)定，可考慮以低鉀配方奶粉喂養(yǎng)。常見(jiàn)的低鉀配方奶粉為慢性腎臟病患兒服用的低鉀低蛋白配方奶粉（即腎功能衰竭奶粉），每100 mL 奶液含鉀約22 mg，但同時(shí)其他營(yíng)養(yǎng)成分主要適用于腎功能衰竭嬰兒，不利于該患兒長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育。母乳含鉀偏低，如果沒(méi)有母乳，可適當(dāng)選擇含鉀偏低的普通一階段配方奶。

3.5 藥劑科會(huì)診

考慮患兒需要終身降鉀治療，利用聚磺苯乙烯鈉散（降鉀樹(shù)脂）降鉀治療是一種安全、有效、可行的方法。小兒降鉀樹(shù)脂的用法包括加入奶中口服和保留灌腸。然而，降鉀樹(shù)脂尚無(wú)新生兒推薦劑量，用藥期間需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，當(dāng)血K+降到4～5 mmol/L時(shí)應(yīng)考慮停藥。

3.6 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診斷思路總結(jié)

該患兒以嬰兒失鹽綜合征起病，血?dú)夥治鎏崾靖哜浹Y、低鈉血癥和代謝性酸中毒，醛固酮水平增高，下丘腦-垂體-腎上腺軸激素水平基本正常，不支持真性醛固酮減少?；純耗I臟結(jié)構(gòu)及功能正常，除外腎性因素導(dǎo)致醛固酮作用受限，考慮醛固酮受體或ENaC基因異常導(dǎo)致的假性醛固酮減少癥，WES 結(jié)果也證實(shí)該診斷，且明確分型為sPHA Ⅰ型。予降鉀樹(shù)脂降鉀、補(bǔ)充鈉鹽治療，并糾正酸中毒，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。嬰兒失鹽綜合征的鑒別診斷思路見(jiàn)圖1。患兒最終診斷為：新生兒sPHA Ⅰ型、電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、低鈉血癥）、代謝性酸中毒。

圖1 嬰兒失鹽綜合征鑒別診斷圖

4 住院經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸

患兒入院時(shí)存在頑固性電解質(zhì)紊亂，予禁食、輸注無(wú)鉀和含高鈉的靜脈營(yíng)養(yǎng)，并予以糾正酸中毒、呋塞米利尿和靜脈滴注胰島素降血鉀。經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌科和遺傳代謝分子診斷中心協(xié)診，結(jié)合WES結(jié)果，明確診斷患兒為sPHA Ⅰ型，逐漸減停糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素，予對(duì)癥補(bǔ)鈉和降鉀治療。降鉀治療包括減少鉀攝入和促進(jìn)鉀排出，然而，使用常規(guī)的促排鉀藥物如胰島素、呋塞米降鉀時(shí)血鉀水平波動(dòng)大；如果長(zhǎng)期依賴無(wú)鉀靜脈營(yíng)養(yǎng)患兒也無(wú)法出院回家，但含鉀較低的腎功能衰竭奶粉不能滿足患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育需求，因此經(jīng)過(guò)和藥劑科、內(nèi)分泌科及營(yíng)養(yǎng)科討論后予降鉀樹(shù)脂降血鉀治療。最初考慮到降鉀樹(shù)脂分子量大，不易溶解吸收，曾嘗試保留灌腸，但需每次用20 mL注射用水配置降鉀樹(shù)脂后經(jīng)直腸灌入并保留20 min，患兒耐受欠佳且降鉀樹(shù)脂易隨大便排出，具體藥量和藥效較難估計(jì)，故改為降鉀樹(shù)脂每日1 g/kg 分次隨奶液口服，每次先將降鉀樹(shù)脂溶于20 mL奶液中形成混懸液喂服保證藥物攝入，再繼續(xù)喂奶。同時(shí)給予患兒10% NaCl每日15～18 mmol/kg加入奶中口服，基本糾正低鈉血癥，但血鉀仍時(shí)有升高。由于含10% NaCl 的奶口味偏咸，患兒常出現(xiàn)拒奶情況，因此嘗試用枸櫞酸鈉來(lái)替代10%NaCl口服。使用枸櫞酸鈉治療后患兒血鉀也降至正常水平，降鉀樹(shù)脂的用量減少，考慮可能枸櫞酸鈉偏堿，而堿性環(huán)境也利于降鉀。最終患兒體重4 410 g，使用一階段配方奶880 mL/d，補(bǔ)鈉量為枸櫞酸鈉6.48 mmol/(kg·d)和10% NaCl 6.17 mmol/(kg·d)，降鉀樹(shù)脂2 g/d，電解質(zhì)水平保持穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

其他方面治療如下。（1）呼吸：患兒入院時(shí)有呼吸急促，予低流量鼻導(dǎo)管吸氧3 d；（2）感染：患兒住院期間1月齡時(shí)發(fā)生肺炎克雷伯桿菌尿路感染，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予頭孢吡肟抗感染后很快治愈。為了患兒出院后的長(zhǎng)期管理，出院前我們教會(huì)患兒父母計(jì)算每日口服的奶液及各種藥物中K+和Na+的含量并做好記錄，指導(dǎo)家長(zhǎng)帶患兒定期前往當(dāng)?shù)貗D幼保健院監(jiān)測(cè)血?dú)饧半娊赓|(zhì)，并根據(jù)隨訪結(jié)果調(diào)整藥物劑量。患兒出院返家后曾有1次呼吸道感染，隨訪至2023年5月時(shí)患兒4月齡，發(fā)育正常，抬頭穩(wěn)，咿呀學(xué)語(yǔ)，愛(ài)笑，體重達(dá)7.1 kg（P50～P75），每日奶量達(dá)1 050 mL，每日口服10%NaCl 21 mL、枸櫞酸鈉77 mL，奶及藥物中含鈉量合計(jì)17.6 mmol/(kg·d)；每日口服降鉀樹(shù)脂2.5 g，每周監(jiān)測(cè)1 次血?dú)怆娊赓|(zhì)，確保電解質(zhì)水平保持穩(wěn)定。

5 小結(jié)

本文報(bào)道了1例新生兒期以嬰兒失鹽綜合征起病的sPHA Ⅰ型，基于新生兒科初診的鑒別診斷，與內(nèi)分泌科、遺傳代謝分子診斷中心、營(yíng)養(yǎng)科和藥劑科開(kāi)展多學(xué)科診療合作進(jìn)行診斷和救治。新生兒期起病的嬰兒失鹽綜合征臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，需排查下丘腦-垂體-腎上腺軸功能（醛固酮、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎素、血管緊張素等）明確有無(wú)醛固酮產(chǎn)生不足，進(jìn)而排查腎臟疾病除外腎性因素導(dǎo)致醛固酮作用障礙，之后考慮醛固酮受體或ENaC異常導(dǎo)致醛固酮不敏感的原發(fā)性PHA，并借助基因檢測(cè)技術(shù)明確診斷及分型［8］。

sPHA Ⅰ型患兒易發(fā)生嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，治療上需口服鈉鹽促進(jìn)鈉鉀代謝，并輔以降鉀樹(shù)脂維持鉀離子在正常范圍內(nèi)，且需終身治療并定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，及時(shí)調(diào)整口服藥物劑量，充分告知家長(zhǎng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的必要性，教會(huì)家長(zhǎng)學(xué)會(huì)自我管理及隨訪就醫(yī)指征。研究報(bào)道，近50%的sPHA Ⅰ型患兒在長(zhǎng)期補(bǔ)鈉及口服降鉀樹(shù)脂下病情保持平穩(wěn)，約10%患兒死于因高鉀血癥出現(xiàn)的心律失常［9］。該患兒確診后，給予小劑量降鉀樹(shù)脂及口服枸櫞酸鈉和10% NaCl 治療，監(jiān)測(cè)血鉀和血鈉水平保持穩(wěn)定，達(dá)臨床痊愈出院，在門(mén)診長(zhǎng)期隨訪。sPHA Ⅰ型作為較少見(jiàn)的引起新生兒期嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的疾病，需在早期識(shí)別與診斷后盡早開(kāi)始降鉀補(bǔ)鈉及對(duì)癥治療，對(duì)于減輕多臟器損傷至關(guān)重要。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。