唐麗，田賽男，雷磊

湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

近年來排卵障礙性不孕發(fā)病率日漸增長[1-2]，為許多家庭帶去困擾，其發(fā)生常見于多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、未破裂卵泡黃素化綜合征等病機(jī)復(fù)雜的難治性疾病[2]，西醫(yī)治療以促排卵為主，主要應(yīng)用來曲唑及克羅米芬等藥物，但克羅米芬抵抗[3]及來曲唑無反應(yīng)等情況可能導(dǎo)致促排失敗，且應(yīng)用克羅米芬可能降低子宮內(nèi)膜容受性[4]，出現(xiàn)“高排低孕”的情況，影響妊娠結(jié)局?，F(xiàn)有較多研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療療效優(yōu)于單純的西醫(yī)促排治療[5-7]且單純應(yīng)用中醫(yī)治療效果良好[7-10]，由此可見中醫(yī)藥辨治在排卵障礙性不孕中療效可觀，合理進(jìn)行辨證論治可為更多家庭帶來繁衍后代的希望。雷磊教授是婦科主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，從事婦產(chǎn)科臨床、教學(xué)與科研工作30余年，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療女性不孕癥、月經(jīng)病、多囊卵巢綜合征、婦科腫瘤等婦產(chǎn)科疑難雜癥。本研究通過收集統(tǒng)計(jì)雷磊教授門診治療排卵障礙性不孕患者的處方用藥，總結(jié)雷磊教授治療排卵障礙性不孕的論治規(guī)律，以期為臨床醫(yī)家辨治排卵障礙性不孕癥拓展新思路。

資料與方法

1 處方來源

處方來源于2010年8月—2021年4月雷磊教授在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診出診處方。共收集得到216名患者，得到處方452首。經(jīng)篩選后納入160首處方。

2 處方篩選

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》排卵障礙性不孕的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡20～45歲；③就診時(shí)有懷孕意向但未孕，愿意接受雷磊教授以中藥內(nèi)治法為主的治療方案的患者；④用藥處方詳細(xì)、劑量明確、療效確切。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷不明確；②無具體藥物及劑量；③用藥處方藥物組成完全相同的處方；④接受雷磊教授治療前后進(jìn)行過其他可能影響治療結(jié)局的治療手段，如其他藥物、手術(shù)等；⑤排除因盆腔因素導(dǎo)致的不孕[7]：如輸卵管相關(guān)因素，生殖器畸形，宮腔粘連等；⑥排除合并染色體異常[9]與合并心臟、腎、肝等臟器功能異?；蚰δ墚惓；颊?；⑦排除因男方因素[11]導(dǎo)致不孕患者。

3 規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱

參考《中華人民共和國藥典》（2015版）規(guī)范中藥名稱，如“元寶草”統(tǒng)一規(guī)范為“劉寄奴”，“元胡”統(tǒng)一規(guī)范為“延胡索”，“棗皮”統(tǒng)一規(guī)范為“山茱萸”等；另外，由于藥物制法繁雜，為便于歸類，藥物錄入時(shí)未錄入相關(guān)制法，如“焦梔子”“炒梔子”等均錄為“梔子”。

4 數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)與分析

4.1 數(shù)據(jù)錄入 將篩選后的中藥處方錄入Microsoft Excel 2010進(jìn)行預(yù)處理，再將處理后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，錄入后由兩位研究者共同審核查對，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和真實(shí)性。

4.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 選擇統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中“方劑統(tǒng)計(jì)”功能，統(tǒng)計(jì)已構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)信息，包括藥物頻次、四氣統(tǒng)計(jì)、五味統(tǒng)計(jì)、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。

4.3 數(shù)據(jù)分析 ①選擇數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“組方分析-組方規(guī)律”功能，設(shè)置支持度為50、置信度為0.8，得到處方規(guī)律；②選擇數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“組方分析-新方分析”功能，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為4，得到核心組合及新處方。

結(jié) 果

1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

1.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 共納入160首處方，涉及中藥178味，頻次≥50以上的藥物有20味，藥物頻次位于前10的分別為石斛、蓮子、熟地黃、甘草、當(dāng)歸、山藥、黃芪、黨參、梔子、枸杞子，見表1。

表1 頻次≥50的藥物統(tǒng)計(jì)表

1.2 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 四氣統(tǒng)計(jì)中，以溫（1080/2901）、寒（929/2901）、平（802/2901）氣為主；五味統(tǒng)計(jì)中，以甘（1784/4266）、苦（1173/4266）、辛（817/4266）為主；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，肝經(jīng)（1651/6670）、腎經(jīng)（1228/6670）、脾經(jīng)（1056/6670）位居前三。見表2。

表2 處方用藥四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為50、置信度為0.8進(jìn)行分析，得到75條數(shù)據(jù)，包含17味中藥，頻次在65以上的藥物組合共17組，“石斛-蓮子”“熟地黃-山藥”“石斛-山藥”“石斛-熟地黃”“石斛-熟地黃-山藥”位居前五，見表3。再對以上藥物組合進(jìn)行分析，見表4。并對藥物組合之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行“網(wǎng)絡(luò)展示”，見圖1。

圖1 藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示

表3 頻次≥65的藥物組合統(tǒng)計(jì)表

表4 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.98）

3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

以改進(jìn)的互信息法的分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為8，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，提取出16組核心組合，見表5。進(jìn)一步演化出8個(gè)新處方，見表6，新處方的網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 新處方的網(wǎng)絡(luò)展示

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

討 論

1 概述

排卵障礙性不孕屬中醫(yī)“不孕癥”范疇，其病因多以腎虛為本，血瘀、肝郁、痰濕導(dǎo)致沖任失調(diào)為標(biāo)[12]，也有脾腎不足、肝腎虧虛者[13]，病機(jī)責(zé)于腎-天癸-沖任-胞宮軸調(diào)節(jié)失衡，致腎之陰陽轉(zhuǎn)化失調(diào)，重陰不能轉(zhuǎn)陽，“的候”不至[14]。中醫(yī)治療有中藥內(nèi)服、外敷、保留灌腸及針灸治療等等。雷磊教授臨證時(shí)多以肝脾腎不足、沖任失調(diào)辨證，考慮患者用藥依從性及經(jīng)濟(jì)條件，多于卵泡期治以補(bǔ)益肝腎、健脾調(diào)沖之法，臨床療效可觀。

2 雷磊教授治療排卵障礙性不孕用藥性味歸經(jīng)的分析

從數(shù)據(jù)分析的結(jié)果可見：雷磊教授在治療排卵障礙性不孕時(shí)，使用溫性藥物1080次，寒性藥物929次，平性藥物802次，涼、熱性藥物僅90次。由此可見，其使用溫寒藥物的次數(shù)相當(dāng)，涼、熱性藥物少用。溫?zé)釋訇枺疀鰧訇?，腎主一身之陰陽，又腎主生殖，腎之陰陽轉(zhuǎn)化失調(diào)，氤氳之候無法形成，故雷磊教授在臨證時(shí)用藥“法于陰陽”，注意陰陽調(diào)和平衡，不用大熱之品，避免耗傷陰液，亦不過用寒涼，避免阻遏陽氣，根據(jù)患者體質(zhì)辨證，酌情用藥，如此則陰液充足，卵泡得以長養(yǎng)，且陽氣運(yùn)行通暢，推動卵泡順利排出。

藥味方面，以甘、苦、辛味為主，甘味藥“能補(bǔ)能緩能和”，其中和之性與四氣之意相應(yīng)，取“陰平陽秘，精神乃治”之效，又以補(bǔ)為主，促進(jìn)卵泡的發(fā)育成熟，為正常排卵提供物質(zhì)基礎(chǔ)；苦味藥能堅(jiān)陰液，腎陰不足，則熱伏沖任，苦味藥瀉火存陰，與甘味藥同用，補(bǔ)養(yǎng)陰液的同時(shí)固護(hù)陰液防止其流失，相輔相成，以達(dá)塞流澄源之效。此外，苦味藥能泄能通，辛味藥能散能行，兩者配伍使用，則氣血通暢，為優(yōu)勢卵泡的順利排出鋪橋搭路，掃除障礙。而酸、澀味藥以收斂固澀為主，不利于卵泡排出，故臨床少用。

中藥歸經(jīng)以肝、腎、脾為主，肝藏血、腎藏精，肝腎同源，一損俱損，一榮俱榮，腎精為生殖之根本，故肝腎虛損則無以成泡，雷磊教授臨床用藥多予調(diào)補(bǔ)肝腎為主，肝體陰而用陽，肝血充足則其主疏泄功能正常，氣機(jī)通暢；腎主一身之陰陽，腎精充，精化氣，腎氣能推動生命活動的正常運(yùn)行；脾為后天之本，氣血生化之源，在提供物質(zhì)基礎(chǔ)的同時(shí)固攝精血等物質(zhì)行其道，保障排卵等功能活動的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。肝脾腎三者的功能正常，則沖任對氣血、陰精的蓄藏有度，輸送功能正常，則任脈通，太沖脈盛，故能有子。

3 雷磊教授治療排卵障礙性不孕用藥及組方規(guī)律的分析

用藥頻次結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示雷磊教授治療排卵障礙性不孕處方中共涉及178味中藥，頻次排在前10的分別為：石斛（補(bǔ)陰藥）、蓮子（固精縮尿止帶藥）、熟地黃（補(bǔ)血藥）、甘草（補(bǔ)氣藥）、當(dāng)歸（補(bǔ)血藥）、山藥（補(bǔ)氣藥）、黃芪（補(bǔ)氣藥）、黨參（補(bǔ)氣藥）、焦梔子（清熱瀉火藥）、枸杞子（補(bǔ)陰藥）。前十名中補(bǔ)益類藥物占比80%，其中滋養(yǎng)陰血藥物占比40%，補(bǔ)氣藥占比40%，排卵障礙性不孕主要病機(jī)為腎之陰陽轉(zhuǎn)化失調(diào)，重陰不能轉(zhuǎn)陽，雷磊教授臨證用藥時(shí)，不是直接應(yīng)用補(bǔ)陽藥物補(bǔ)充陽氣，而是補(bǔ)充陰血等轉(zhuǎn)化的基本物質(zhì)，以滋其源，源不斷則泉流不竭，再予以補(bǔ)氣藥物推動陰陽轉(zhuǎn)換的過程，激發(fā)機(jī)體陰陽轉(zhuǎn)化的發(fā)生，如此更加順應(yīng)自然，促進(jìn)正常排卵。

根據(jù)本研究“基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析雷磊教授臨床治療排卵障礙性不孕癥的組方規(guī)律結(jié)果”可知，常用藥物組合有75對，主要是補(bǔ)益脾腎類、補(bǔ)氣養(yǎng)陰類藥物的配伍應(yīng)用。藥對“石斛-蓮子”是排卵障礙性不孕癥治療方劑中頻率出現(xiàn)最高的組合，其中石斛素有人間仙草之美稱，能益胃生津，滋陰清熱。《本草綱目》載其：“補(bǔ)五臟虛勞羸瘦，強(qiáng)陰益精，久服，厚腸胃，補(bǔ)內(nèi)絕不足”?，F(xiàn)代研究表明鮮石斛聯(lián)合促卵湯劑治療能改善卵泡發(fā)育不良不孕癥的妊娠率[15]，且石斛湯聯(lián)合促排卵藥治療PCOS不孕癥可減少促排藥物的應(yīng)用[16]，并提高妊娠率，其可能機(jī)制為通過滋養(yǎng)陰液，使卵泡正常發(fā)育，且陰液充足給子宮內(nèi)膜這塊“土地”提供了足夠的養(yǎng)分，使其達(dá)到納胎攝胎養(yǎng)胎的水平；蓮子在中國民俗中象征“早生貴子”“多子多?！敝?，蓮蓬形似卵巢，蓮子形似卵泡，用蓮子補(bǔ)養(yǎng)卵泡，取中醫(yī)象思維之以形補(bǔ)形之意，蓮子既能補(bǔ)脾益腎，又能固澀，補(bǔ)澀兼施，雖澀，但其性味甘平溫和，澀以益腎固精為主，防止津液的流失，而力不足以影響正常卵泡的排出之勢，與石斛配伍使用，開源節(jié)流，使津液更加充足，且兩者配伍，健脾益腎力優(yōu)，先后天相互資助，則卵泡發(fā)育正常，內(nèi)膜得以長養(yǎng)，泡膜同治，受孕幾率大大增加。

此外，雷磊教授在治療排卵障礙性不孕癥患者時(shí)，考慮到備孕的特殊階段，用藥時(shí)多采用藥食兩用之品，如石斛、山藥、蓮子、枸杞子等，取其溫和之性，且作為食品，本身又有益養(yǎng)脾胃之用，養(yǎng)胃氣以扶正氣；并避免使用峻下、滑利、破血及有毒之品，以及可能導(dǎo)致胎兒畸形或影響胚胎發(fā)育的藥物，這一點(diǎn)所有醫(yī)生臨證時(shí)需牢記于心。

4 基于熵聚類的核心組合與新處方分析

本研究基于復(fù)雜熵聚類分析得出核心藥物組合16組，前五分別為續(xù)斷-補(bǔ)骨脂-白術(shù)、連翹-熟地黃-地錦草、熟地黃-地錦草-柴胡、澤蘭-桃仁-石斛、蓮子-山茱萸-牡丹皮；本研究基于熵層次聚類獲得新處方八首，前四分別為續(xù)斷-補(bǔ)骨脂-白術(shù)-肉蓯蓉、連翹-熟地黃-地錦草-金銀花-重樓、熟地黃-地錦草-柴胡-山藥、澤蘭-桃仁-石斛-赤芍-蓮子心-紅花。

從研究結(jié)果可知，基于熵聚類的核心組合皆為雷磊教授治療排卵障礙性不孕高頻用藥組合，可認(rèn)為是其治療該疾病的核心處方，并由基于熵層次聚類獲得的新處方推導(dǎo)分析出其治療排卵障礙性不孕的基本組方大致由下面3類方加減化裁而來。①補(bǔ)腎健脾類。腎為先天之本，腎主生殖，藏精，《靈樞·決氣》有言：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精?！笨梢娔I在生殖中的重要地位，腎氣受損，沖任虛衰，胞脈失養(yǎng)，無力推動成孕；腎陽不足，溫煦之力失常，胞脈虛寒，不能攝精成孕；腎陰損耗，物質(zhì)基礎(chǔ)匱乏，且陰虛易生內(nèi)熱，熱伏沖任，血海不寧，無法凝精成孕。而脾為后天之本，氣血生化之源，為生殖等生命活動提供足夠的能量儲備，故治療排卵障礙性不孕，以補(bǔ)腎健脾為主，代表方劑有毓麟珠、溫胞飲、養(yǎng)精種玉湯等合四君子湯加減。②清熱解毒、調(diào)補(bǔ)沖任類?！傲鶜饨詮幕鸹薄拔逯具^極化火”，肝體陰而用陽，藏血而主疏泄，而女子經(jīng)帶產(chǎn)乳數(shù)傷于血，故常有余于氣而不足于血，氣壅而滯，滯而化郁，郁久化火，則熱毒內(nèi)生，且女子經(jīng)期產(chǎn)后，血室大開，又因其特殊的生理結(jié)構(gòu)，易感濕熱毒邪。熱毒蘊(yùn)結(jié)于卵巢，影響卵泡的產(chǎn)生與排出；蘊(yùn)結(jié)于輸卵管，影響卵泡的運(yùn)輸；蘊(yùn)結(jié)于胞宮，影響卵泡的著床；蘊(yùn)結(jié)于沖任，則沖脈精血失于充盛，任脈妊養(yǎng)功能失職，故難于受孕。對于排卵障礙性不孕辨證有熱的患者，宜清熱解毒，調(diào)補(bǔ)沖任，攻補(bǔ)兼施，驅(qū)邪而不傷正，代表方劑有清熱調(diào)血湯、調(diào)肝湯等加減。需注意某些清熱解毒藥具有散結(jié)之效如連翹，還有一些有小毒，如重樓，應(yīng)用這些藥物時(shí)藥量不宜過大，可于月經(jīng)期或卵泡期使用，排卵后應(yīng)避免使用，使用前應(yīng)先排除妊娠可能。③理氣活血類。排卵障礙性不孕患者通常伴隨有月經(jīng)后期、閉經(jīng)等月經(jīng)異常情況，此類組方一般為助孕前調(diào)理用藥，幫助恢復(fù)月經(jīng)，務(wù)必排除妊娠后應(yīng)用。且需牢記“備孕”的特殊階段，勿用破血?jiǎng)友⒑臍馍庵?。活血藥?yīng)用丹參、紅花、益母草等活血調(diào)經(jīng)藥，或丹皮、赤芍類活血涼血藥，而非破血逐瘀類藥物；理氣藥物應(yīng)用香附、玫瑰花等芳香行氣之品，而非破氣耗氣散氣類藥物，且香附為“氣病之總司，女科之主帥”，為婦科調(diào)經(jīng)之要藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其揮發(fā)油有雌激素樣作用，能促進(jìn)卵泡發(fā)育，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生，達(dá)到泡膜同調(diào)的效果。此類組方代表方劑為香附歸芎湯、調(diào)經(jīng)種玉湯等。此外，在排卵前助孕用藥中可酌加玫瑰花、三七花等花類藥物[17]以通達(dá)胞宮脈絡(luò)，促進(jìn)卵泡的正常排出。

小 結(jié)

本研究通過收集統(tǒng)計(jì)雷磊教授門診治療排卵障礙性不孕患者的處方用藥，總結(jié)雷磊教授治療排卵障礙性不孕的論治規(guī)律、治則治法：雷磊教授臨證治療排卵障礙性不孕癥時(shí)多以肝脾腎不足、沖任失調(diào)辨證，治以補(bǔ)益肝腎、健脾調(diào)沖之法。對于排卵障礙導(dǎo)致的閉經(jīng)或月經(jīng)后期患者，予以理氣活血類藥物調(diào)經(jīng)后再予助孕，用藥前需排除妊娠。遣方用藥方面以補(bǔ)益藥物為主，注意“陰平陽秘”“以平為期”，且充分考慮到患者“備孕”的特殊階段，用藥時(shí)多采用藥食兩用之品，并避免使用峻下、滑利、破血、耗氣及有毒之品，以及可能導(dǎo)致胎兒畸形或影響胚胎發(fā)育的藥物，在保證療效的同時(shí)保證醫(yī)療安全。本研究不足之處在于：①中藥制法不同可能影響整個(gè)組方的療效，本研究為便于統(tǒng)計(jì)未錄入中藥制法，可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，可進(jìn)一步展開研究；②有較多病例資料因隨訪失敗而丟失，要建立健全病例資料信息系統(tǒng)，方便今后隨訪。

本研究結(jié)果有望能為臨床醫(yī)家治療排卵障礙性不孕癥的提供新思路，可進(jìn)一步通過文獻(xiàn)檢索納入更多醫(yī)家診斷明確且有效治療的醫(yī)案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以使結(jié)果對臨床的指導(dǎo)意義更大，更好地服務(wù)于臨床。