劉宇飛，朱炬，劉娜，任艷蘋(píng)，孫曉慧，田麗，張哲成

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種選擇性侵犯上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌無(wú)力、萎縮、肌束顫動(dòng)、延髓麻痹和錐體束征［1］，累及呼吸肌可直接影響呼吸功能，呼吸衰竭是導(dǎo)致死亡的直接原因。目前對(duì)于其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也無(wú)特效治療辦法。受ALS的異質(zhì)性及不同表型的影響，5%～10%的ALS患者生存可超過(guò)10年，但大多僅為3～5 年。由于該病早期識(shí)別困難，診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征、電生理檢查及排除診斷，故容易出現(xiàn)誤診、誤治［2］。本研究通過(guò)分析110例ALS患者的臨床特點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)ALS 的認(rèn)識(shí)和積極治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年1月—2022年10月于天津市第三中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院的ALS患者資料，選取具有完整病歷記錄的110 例作為研究對(duì)象。依據(jù)修正后EI Escorial 標(biāo)準(zhǔn)診斷［3］，診斷級(jí)別分別為確診、擬診及可能的ALS。110例患者中，男62 例，女48 例，男女比例1.3∶1，起病年齡24～80 歲，中位起病年齡60歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方案

所有納入研究的ALS患者均完成ALS臨床信息登記，包括基本信息、起病部位、診斷過(guò)程、修訂版ALS 功能評(píng)分（ALS functional rating scale revised，ALSFRS-R）、電生理及肺功能檢查結(jié)果。利用ΔFS 來(lái)評(píng)估疾病進(jìn)展速率，ΔFS=（48-ALSFRS-R得分）/診斷延遲時(shí)間（月）。本研究依據(jù)ALS患者首次就診時(shí)的疾病進(jìn)展特點(diǎn)分成快速進(jìn)展型（ΔFS≥1.0 分/月）、中速進(jìn)展型（0.5 分/月≤ΔFS＜1.0 分/月）和慢速進(jìn)展型（ΔFS＜0.5 分/月）［4］。診斷延遲時(shí)間指發(fā)病至首次確診ALS時(shí)間。

1.3 隨訪(fǎng)

每3～6 個(gè)月由我科ALS 專(zhuān)病醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)或門(mén)診隨訪(fǎng)，記錄患者病情變化、無(wú)創(chuàng)正壓通氣（non invasive positive pressure ventilation，NIPPV）、胃管、經(jīng)皮胃造瘺術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）的應(yīng)用及利魯唑治療情況等。隨訪(fǎng)至2023年3月1日，患者死亡或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸視為終點(diǎn)事件。如果患者失訪(fǎng)、非自然病程死亡和超過(guò)觀(guān)察時(shí)間仍存活，視為截尾數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線(xiàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 起病部位

ALS 患者中，肢體起病者90 例（81.8%），球部起病者20 例（18.2%）。肢體起病者中，單上肢起病者50 例（45.5%），單下肢起病者26 例（23.6%），雙上肢起病者5 例（4.5%），雙下肢起病者9 例（8.2%）。球部起病患者的中位年齡大于肢體起病患者［63歲vs.60歲，Z=2.030，P＜0.05］。

2.2 診斷情況

110 例患者確診58 例（52.7%），擬診35 例（31.8%），可能17例（15.5%）。患者總體診斷延遲時(shí)間12（7，20）個(gè)月，女性中位診斷延遲時(shí)間長(zhǎng)于男性（15 個(gè)月vs.12 個(gè)月，Z=2.030，P＜0.05）。球部與肢體的診斷延遲時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.5 個(gè)月vs.12個(gè)月，Z=0.206，P=0.830）。球部起病者的確診及擬診的比例［90%（18/20）］高于肢體起病者［83%（75/90），χ2=2.098，P＜0.05］。男性的確診及擬診比例［87%（52/62）］與女性［85%（41/48）］比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.011，P＞0.05）。

2.3 誤診情況

本組共74 例（81.3%）存在院前誤診，誤診間期為11（7，17）個(gè)月。其中男35例，女39例，誤診較多的為頸椎病24 例（32.4%）和腰椎病17 例（23.0%），其次為腦血管病11例（14.8%）。

2.4 不同疾病進(jìn)展速度的ALS患者的臨床特點(diǎn)

110 例患者ALSFRS-R 評(píng)分為39（36，45）分，ΔFS 為0.6（0.3，1.0）分/月。不同進(jìn)展速度的ALS 患者起病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，快速進(jìn)展型患者起病年齡大于中速及慢速進(jìn)展型（P＜0.01）。慢速進(jìn)展型診斷延遲時(shí)間長(zhǎng)于快速及中速進(jìn)展型（P＜0.01），不同疾病進(jìn)展速度患者的性別、起病部位及診斷級(jí)別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of clinical parameters between ALS patients with different rates of disease progression表1 不同進(jìn)展速度的ALS患者臨床參數(shù)比較

2.5 肌電圖及肺功能檢查結(jié)果

所有患者均在顱段、頸段、胸段及腰骶段4個(gè)不同節(jié)段進(jìn)行肌電圖檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，66 例（60.0%）肌電圖提示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害節(jié)段大于臨床受累節(jié)段，24 例（21.8%）肌電圖提示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害節(jié)段與臨床受累節(jié)段完全相符，8 例（7.3%）患者部分相符，余12 例（10.9%）肌電圖提示節(jié)段數(shù)小于臨床受累節(jié)段。與臨床診斷相比，行肌電圖檢查后共9例（8.2%）患者診斷級(jí)別有所提升（2 例由擬診變?yōu)榇_診，2例由可能變?yōu)榇_診，5例由可能變?yōu)閿M診）。

在所有患者中，5 例患者因病情無(wú)法配合肺功能檢查，15例患者檢查結(jié)果缺失。余90例患者首次行肺功能檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，29例肺通氣功能正?；蛐獾劳夤δ苷系K，45 例為限制性功能障礙（輕度31.1%，中度17.8%，中重度24.4%，重度26.7%），9例為阻塞性通氣功能障礙，7 例為混合性通氣功能障礙。其中FVC＜70%者16例（17.8%）。

2.6 隨訪(fǎng)情況

截至隨訪(fǎng)結(jié)束，110 例患者中死亡50 例（45.5%），失訪(fǎng)13 例，存活47 例，中位生存時(shí)間44.0個(gè)月。47例存活患者中6例行NIPPV，4例鼻飼流質(zhì)飲食，未見(jiàn)行PEG 的患者。94 例（85.6%）患者出院后口服利魯唑治療。Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，起病年齡≥60歲者的中位生存時(shí)間短于60歲以下者（36 個(gè)月vs.50 個(gè)月，Log-rankχ2=6.481，P＜0.05），快速進(jìn)展型患者的生存時(shí)間短于中速及慢速進(jìn)展型（27個(gè)月vs.32個(gè)月vs.65個(gè)月，Log-rankχ2=21.820，P＜0.01），見(jiàn)圖1、2。

Fig.1 Survival curves of ALS patients at different ages圖1 不同年齡ALS患者的生存曲線(xiàn)

Fig.2 Survival curves of ALS patients with different rates of disease progression圖2 不同進(jìn)展速度ALS患者的生存曲線(xiàn)

3 討論

本研究110 例ALS 患者中男女比例為1.3∶1，低于美國(guó)2022年的數(shù)據(jù)（1.73∶1）及我國(guó)樊東升團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果（1.7∶1）［6］。歐洲近年來(lái)研究數(shù)據(jù)顯示患者男女比例下降為1.2∶1［7］。男性由于重體力勞作、吸煙等不良生活方式，以及與女性性激素水平的差異使得男女發(fā)病率存在明顯不同；但近年來(lái)這種差異逐漸縮小，一方面可能與女性職業(yè)暴露機(jī)會(huì)的增多，使得生活及工作環(huán)境與男性無(wú)異；再者反映女性對(duì)于其自身健康狀況的重視使得就診率較前提高，且絕經(jīng)后的女性發(fā)生ALS 的風(fēng)險(xiǎn)與男性無(wú)明顯差異［8］。本研究中的ALS患者平均起病年齡較我國(guó)先前多中心調(diào)查研究［9］的52.4 歲大，更接近韓國(guó)2021年的研究［10］報(bào)告。對(duì)于起病年齡的增長(zhǎng)，推測(cè)與生活水平、醫(yī)療條件等社會(huì)因素的提高及地域差異相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病及高脂血癥為ALS的保護(hù)因素［11］。近年來(lái)ALS的高發(fā)病率也可能在一定程度上推遲了其發(fā)病年齡［12］，但80歲以后其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)［13］。

球部起病的ALS 一直都被認(rèn)為與起病年齡晚，女性占比高及預(yù)后差相關(guān)［10］，較肢體起病ALS 患者生存期可縮短約24 個(gè)月［14］。診斷延遲時(shí)間的延長(zhǎng)與高齡、合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、首診非神經(jīng)科、肢體起病型等因素相關(guān)［15］。國(guó)外流行病學(xué)顯示，ALS平均診斷延遲時(shí)間從20 世紀(jì)90 年代的12～24 個(gè)月［16］縮短至21 世紀(jì)初的10～16 個(gè)月［17］。本研究中位診斷延遲時(shí)間為12 個(gè)月，與美國(guó)ALS 患者（11.5個(gè)月）［18］及我國(guó)西北地區(qū)的報(bào)道（11 個(gè)月）接近［19］。不同起病部位的診斷延遲時(shí)間并無(wú)差異，與國(guó)外研究結(jié)論相符［20］，但也有結(jié)果發(fā)現(xiàn)球部起病者可明顯縮短診斷延遲時(shí)間［17］。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)女性患者的診斷延遲時(shí)間長(zhǎng)于男性，與韓國(guó)先前報(bào)道相符［10］，但較歐洲的統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在差異［20］，推測(cè)這種差異與入組患者的疾病進(jìn)展速度、誤診情況、對(duì)疾病的重視程度、種族及地域等多因素相關(guān)。對(duì)于診斷級(jí)別為擬診及可能的患者，往往預(yù)示著其較長(zhǎng)的生存期。本研究結(jié)果提示球部起病的患者在診斷級(jí)別上高于肢體起病者，更加印證其進(jìn)展迅速、不良預(yù)后的特點(diǎn)。

ALS 由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，早期癥狀不典型等特點(diǎn)，造成了其較高的誤診率，既往國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)顯示其誤診率為13%～72%［21-22］。超過(guò)50%的患者首診是骨科，一定程度上造成了診斷的延遲及誤診的發(fā)生［17］。ALS院前誤診與起病部位關(guān)系密切，以單上肢及雙側(cè)上肢起病者，最常見(jiàn)的誤診疾病是頸椎病，以球部合并上肢、上下肢或四肢同時(shí)起病者最常誤診為腦血管病，以單一球部起病者則易被診斷為咽喉部疾病。5.8%～16.9%的患者因?yàn)檎`診而接受了不必要的手術(shù)治療［21，23-24］；而手術(shù)又會(huì)造成其疾病進(jìn)展速度的短期加快［22］。因此提高對(duì)該病的深刻認(rèn)識(shí)，避免診療措施失當(dāng)，以達(dá)到對(duì)患者早期診斷及早期治療的目的。

在缺乏可靠的生物標(biāo)志物的情況下，ALS 的診斷仍然依靠電生理檢查，這一方面可以證實(shí)臨床受累節(jié)段的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，同時(shí)還可發(fā)現(xiàn)臨床未累及區(qū)域的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，Awaji標(biāo)準(zhǔn)的提出提升了對(duì)于A(yíng)LS診斷的敏感性［25］。上單位受累的節(jié)段數(shù)目對(duì)于生存期的預(yù)測(cè)沒(méi)有幫助，而通過(guò)臨床查體及電生理證實(shí)的不少于三段的下單位受累預(yù)示著更短的生存期［26］。筆者發(fā)現(xiàn)81.8%的患者電生理檢查確認(rèn)的下單位受累節(jié)段數(shù)大于等于臨床評(píng)估的結(jié)果，8.2%的患者經(jīng)電診斷評(píng)估后，診斷級(jí)別較前提升。Shayya等［27］同樣發(fā)現(xiàn)，通過(guò)Awaji標(biāo)準(zhǔn)使得16.4%的患者在疾病早期診斷級(jí)別較前提升。因此正確評(píng)估下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷，可以幫助早期診斷、臨床分型、判斷預(yù)后，對(duì)臨床及科研均存在重大意義。

ALS 累及呼吸肌可直接影響呼吸功能，由呼吸道感染、吸入性肺炎或支氣管阻塞引起的低通氣伴隨低氧血癥和高碳酸血癥是ALS患者最常見(jiàn)的死亡原因［28］。通氣功能檢測(cè)具有便捷、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，是反映ALS 患者生存和疾病進(jìn)展的指標(biāo)，被廣泛用于臨床決策中。本研究結(jié)果同樣證實(shí)了ALS患者主要以限制性通氣功能障礙為主。有學(xué)者認(rèn)為ALS患者出現(xiàn)阻塞性肺通氣功能障礙是由于隨著病情進(jìn)展反復(fù)出現(xiàn)的肺部感染以及嗆咳、誤吸和咳嗽無(wú)力引起分泌物清除困難所致［29］。隨著疾病的進(jìn)展，ALS 患者也會(huì)出現(xiàn)混合性通氣功能障礙。球麻痹會(huì)使得面部肌肉無(wú)力、呼吸肌無(wú)力程度更重而無(wú)法配合完成肺功能檢測(cè)，所以球部受累明顯的患者反而無(wú)法納入研究，進(jìn)而推斷ALS患者呼吸肌受累，呼吸功能實(shí)際的異常發(fā)生率應(yīng)該更高。雖然NIPPV對(duì)于延長(zhǎng)ALS患者存活時(shí)間，減慢呼吸功能惡化速度具有積極作用，但目前我國(guó)ALS 患者對(duì)于NIPPV 的使用率僅10%，遠(yuǎn)低于歐洲、美國(guó)及日本［6，30］。本研究隨訪(fǎng)的現(xiàn)存患者中也僅有12.7%應(yīng)用NIPPV，而單就肺功能提示符合無(wú)創(chuàng)通氣指征者近18%，足以證明NIPPV應(yīng)用率的不足。PEG作為一種公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)不良的矯正方法，可有效延長(zhǎng)ALS患者生存時(shí)間，但近30%患者拒絕接受［31］，而在我國(guó)這項(xiàng)技術(shù)尚未普及，造成患者接受能力差，因此對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)一步研究及推廣勢(shì)在必行。而目前延緩ALS進(jìn)展的主要藥物利魯唑由于費(fèi)用高昂、購(gòu)買(mǎi)不便等原因使患者的使用率偏低，我國(guó)不同地區(qū)應(yīng)用利魯唑的治療率波動(dòng)在13.8%～22.3%［18，32］。 Chen 等［12］研究發(fā)現(xiàn)2015—2018 年利魯唑的使用率是2005—2009 年間的2.5倍。我院納入研究患者中服藥率為85.6%，這與人們對(duì)疾病不斷提升的接受度與認(rèn)知度，醫(yī)務(wù)人員對(duì)于疾病的健康宣教力度密不可分。

ALS 的預(yù)后受多種因素的影響，歐洲多中心研究通過(guò)起病部位、起病年齡、診斷級(jí)別、診斷延遲時(shí)間、疾病進(jìn)展率、額顳葉癡呆、肺功能等變量建模而評(píng)估預(yù)后［33］。本研究結(jié)果示起病年齡＜60 歲ALS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于起病年齡≥60 歲者，起病年齡為ALS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)病年齡越大，生存時(shí)間越短，在國(guó)內(nèi)外諸多研究中均得到相同結(jié)論［34］。通常認(rèn)為球部起病患者預(yù)后較差，但除外孤立性球部表型的ALS［6，35］。也有研究發(fā)現(xiàn)肢體起病伴有吞咽障礙的患者同樣預(yù)后不佳［36］，推測(cè)球部受累影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況而非起病部位的差異直接影響預(yù)后。筆者將在日后研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的同時(shí)，也將是否存在球部受累而非球部起病納入分析。本研究還發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展速率影響生存時(shí)間，診斷延遲時(shí)間和首診時(shí)ALSFRS-R 評(píng)分均影響生存時(shí)間，兩者計(jì)算得到的ΔFS 能更好地評(píng)估疾病發(fā)展和預(yù)后，進(jìn)展快的患者往往預(yù)后更差［4］。筆者在對(duì)ΔFS 值進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)快速進(jìn)展型的起病年齡更高，診斷延遲時(shí)間更短，出現(xiàn)不良結(jié)局的概率更高，反映了這些因素之間的交互關(guān)聯(lián)。Westeneng等［33］研究結(jié)果顯示診斷延遲時(shí)間越短，預(yù)后越差，可能與診斷延遲時(shí)間反映疾病進(jìn)展率相關(guān)。

綜上所述，本研究患者中以男性、肢體起病者占比較大，起病中位年齡60歲。球部起病者比肢體起病者的起病年齡要大，確診及擬診比例也要高。快速進(jìn)展型患者以起病年齡大，診斷延遲時(shí)間短為特點(diǎn)。ALS由于診斷難度大，誤診率較高，最容易被誤診為頸椎病、腰椎病而延誤診療。因此強(qiáng)化及提升臨床醫(yī)生對(duì)ALS 的認(rèn)識(shí)是非常必要的，有利于實(shí)現(xiàn)ALS患者早期診斷及合理治療。