鄧 玲，古家美，王 芳，杜紫明，吳小延（通信作者）

（中山大學(xué)腫瘤防治中心分子診斷科 廣東 廣州 510060）

上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（epithelioid glioblastoma，EGBM）是2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)引入的一種罕見(jiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）亞型。該腫瘤實(shí)體主要由具有豐富細(xì)胞質(zhì)、偏心細(xì)胞核和突出核仁的上皮樣細(xì)胞組成[1]，好發(fā)于兒童及青年人，亦可見(jiàn)于成人，惡性程度高，預(yù)后極差。因?yàn)镋GBM缺乏特定的免疫組織化學(xué)或分子病理學(xué)標(biāo)記，診斷可能很困難。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型患者的研究較為少見(jiàn)，而著重針對(duì)該腫瘤在影像學(xué)表現(xiàn)的研究更是罕見(jiàn)。本文回顧性分析于中山大學(xué)腫瘤防治中心經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的8例上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型患者的影像學(xué)表現(xiàn)，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2023年1月于中山大學(xué)腫瘤防治中心經(jīng)手術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果證實(shí)為上皮樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型的患者8例，其中男3例，女5例，男女比例為1:1.6；年齡15～70歲，平均年齡（36.50±18.51）歲；臨床主要表現(xiàn)均為頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐，8例患者均行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃+增強(qiáng)掃描。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；②患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法確定為上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；②臨床資料不完整者。

1.2 方法

采用的磁共振掃描儀包括：德國(guó)西門(mén)子1.5T超導(dǎo)核磁共振Magnetom Aera，聯(lián)影uMR790（上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司），德國(guó)西門(mén)子3.0T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)MAGNETOM Trio Tim。

1.3 圖像分析

對(duì)所有患者的腫瘤部位、水腫情況、邊界、大小以及是否存在囊變、鈣化、出血、壞死、占位效應(yīng)，是否存在強(qiáng)化以及強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析，掃描操作步驟嚴(yán)格按儀器的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所有影像學(xué)的結(jié)果判讀由兩名獨(dú)立的影像學(xué)醫(yī)師進(jìn)行圖像分析，且對(duì)于不同的判斷結(jié)果經(jīng)共同討論達(dá)成一致。

2 結(jié)果

所有患者病歷摘要如下：例1患者，男性，70歲，因“右側(cè)頭痛1月”于 2018年2月入中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。患者在外院診斷右側(cè)顳頂葉占位，在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院顱腦MRI平掃+增強(qiáng)顯示，右側(cè)顳頂葉見(jiàn)異常信號(hào)，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈混雜高信號(hào)，見(jiàn)出血及片狀水腫，增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化。右側(cè)大腦半球硬腦膜、殘腔周?chē)浤X膜增厚并明顯強(qiáng)化，右側(cè)腦室輕微受壓變窄，中線(xiàn)結(jié)構(gòu)輕微左偏。結(jié)合患者病史體征及檢查結(jié)果，行神經(jīng)導(dǎo)航輔助下右顳葉占位顯微切除手術(shù)。例2患者，女性，31歲，因“出現(xiàn)以右顳葉為主的間歇性頭痛發(fā)作，期間無(wú)伴嘔吐、抽搐，可自行緩解，六個(gè)月后加重”于2018年5月至中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診?；颊咴谕庠涸\斷右側(cè)顳葉占位，于中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院顱腦MRI平掃+增強(qiáng)顯示，右側(cè)顳葉見(jiàn)一腫塊，邊界尚清，見(jiàn)囊變區(qū)及不均勻壞死區(qū)，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，DWI呈稍高信號(hào)，有片狀水腫，增強(qiáng)掃描后病灶明顯強(qiáng)化。右側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，幕上中線(xiàn)結(jié)構(gòu)稍左移。結(jié)合患者病史體征及檢查結(jié)果，行神經(jīng)導(dǎo)航輔助右顳葉占位顯微切除手術(shù)+顱骨修補(bǔ)術(shù)+顱內(nèi)壓探頭置入術(shù)。例3患者，女性，40歲，因“頭痛伴有頭暈、嘔吐、四肢麻木無(wú)力10天余”于2021年7月至中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診，患者在外院診斷雙側(cè)額葉胼胝體前部占位，在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院顱腦MRI平掃+增強(qiáng)顯示，雙側(cè)額葉胼胝體膝部見(jiàn)不規(guī)則腫物影，T1WI、T2WI呈等稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描不均與明顯強(qiáng)化，見(jiàn)片狀水腫區(qū)。大腦中線(xiàn)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)移位。結(jié)合患者病史體征及檢查結(jié)果，行神經(jīng)導(dǎo)航+黃熒光輔助下雙側(cè)額葉胼胝體膠質(zhì)瘤顯微切除+硬腦膜修補(bǔ)+顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)傳感器置入術(shù)（圖1）。例4患者，女性，45歲，在外院進(jìn)行右額葉腫物切除術(shù)后一周，因“出現(xiàn)左側(cè)肢體進(jìn)行性乏力，伴頭暈頭痛”于2022年5月至中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診，來(lái)院時(shí)顱腦MRI平掃+增強(qiáng)顯示，右側(cè)額葉腦組織水腫明顯，見(jiàn)異常信號(hào)灶，T1WI低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化，累及大腦鐮。右側(cè)額顳部硬膜下見(jiàn)不規(guī)則片狀、類(lèi)結(jié)節(jié)灶、DWI高信號(hào)，增強(qiáng)后見(jiàn)強(qiáng)化，右側(cè)大腦半球硬腦膜稍增厚并強(qiáng)化。大腦中線(xiàn)結(jié)構(gòu)向左移位。結(jié)合患者病史體征及檢查結(jié)果，行熒光色鈉輔助下右額葉占位病變顯微切除術(shù)手術(shù)（圖2）。例5患者，男性，50歲，因“突發(fā)嘔吐、無(wú)法言語(yǔ)”，于2019年11月在外院進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病理示：上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級(jí)）。術(shù)后患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行替莫唑胺化療一個(gè)療程，后于2019年12月在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行IMRT放療，DT：GTV 60 Gy/30次，CTV156 Gy/30次，CTV250 Gy/30次，替莫唑胺同期化療。2020年9月MRI顯示：術(shù)區(qū)見(jiàn)不規(guī)則殘腔，T1WI低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描殘腔大部分呈線(xiàn)樣強(qiáng)化，殘腔額葉邊緣見(jiàn)多發(fā)斑片狀強(qiáng)化灶，邊界不清。胼胝體部見(jiàn)一結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)灶，T1WI稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，鄰近右側(cè)腦室體部受壓變形，上述病灶周?chē)?jiàn)片狀水腫帶。中線(xiàn)結(jié)構(gòu)向右側(cè)移位?；颊哂?020年11月在外院行復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除術(shù)。后用達(dá)拉非尼+曲美替尼 +安羅替尼+替莫唑胺治療（圖3）。例6患者，女性，17歲，因“間斷性頭暈、頭痛伴惡心、嘔吐及意識(shí)障礙”于2021年3月入中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。來(lái)院時(shí)對(duì)病理進(jìn)行會(huì)診，需要鑒別上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果顯示：術(shù)區(qū)見(jiàn)不規(guī)則囊狀影，邊界清，T1WI呈低混雜信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，T2WI水抑制呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描術(shù)區(qū)邊緣明顯強(qiáng)化，鄰近腦膜輕度增厚并明顯強(qiáng)化，術(shù)區(qū)周?chē)X實(shí)質(zhì)見(jiàn)片狀水腫區(qū)。鄰近硬膜下腔可見(jiàn)積液，各腦室及腦池大小、形態(tài)未見(jiàn)異常，中線(xiàn)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯移位。綜合診斷為上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級(jí)）（圖4）。例7患者，女性，22歲，因“惡心、嘔吐”于2021年11月入中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊咴谕庠涸\斷上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤且IMRT放療，DT：GTV 60 Gy/30次，CTV 50 Gy/30 次，替莫唑胺同期化療120 mg qd。來(lái)中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院繼續(xù)行術(shù)后輔助化療，影像學(xué)結(jié)果顯示：術(shù)區(qū)見(jiàn)殘腔，邊界欠清，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描后殘腔內(nèi)部未見(jiàn)強(qiáng)化，殘腔邊緣見(jiàn)條片狀不規(guī)則強(qiáng)化；殘腔周?chē)X組織內(nèi)見(jiàn)多個(gè)斑點(diǎn)及類(lèi)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶，殘腔周?chē)?jiàn)片狀水腫。右側(cè)額顳頂部腦膜稍增厚，強(qiáng)化明顯（圖5）。例8患者，男性，19歲，因左腦占位在外院進(jìn)行手術(shù)，于2022年9月入中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。行影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示：術(shù)區(qū)見(jiàn)不規(guī)則殘腔，T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)掃描邊緣強(qiáng)化。殘腔邊緣另見(jiàn)數(shù)個(gè)不規(guī)則斑片影，邊界欠清，T1WI等、稍低信號(hào)，部分內(nèi)見(jiàn)少許片絮狀高信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，DWI等、稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描見(jiàn)斑片狀稍明顯強(qiáng)化，周?chē)?jiàn)少許斑片水腫信號(hào)。中線(xiàn)結(jié)構(gòu)無(wú)移位，幕下結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常。最終診斷為上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級(jí)）（圖6）。

圖1 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例3患者的影像學(xué)特征圖

圖2 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例4患者的影像學(xué)特征圖

圖3 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例5患者的影像學(xué)特征圖

圖4 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例6患者的影像學(xué)特征圖

圖5 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例7患者的影像學(xué)特征圖

圖6 上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型例8患者的影像學(xué)特征圖

3 討論

EGBM是一種罕見(jiàn)且極具侵襲性的GBM變體。Kepes等1982年首次對(duì)其進(jìn)行了描述，并在2016年的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中被建議作為一種新的組織學(xué)亞型[1-2]。然而，EGBM的影像學(xué)、組織學(xué)和分子病理特征尚未明確定義[3-4]。本組病例中位年齡為35.5歲，最小發(fā)病年齡僅15歲，女性居多，男女發(fā)病情況無(wú)明顯差異。臨床表現(xiàn)與腫瘤發(fā)生的部分相關(guān)，主要以頭痛、頭暈、惡心、嘔吐為主，病情進(jìn)展快，臨床癥狀重。研究表明，EGBM（50%）常伴有BRAF密碼子600突變（V600E）[5-6]。BRAF V600E突變是BRAF基因的主要突變位點(diǎn)，位于染色體7q34。BRAF是編碼細(xì)胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸的一種激酶，通過(guò)突變的BRAF蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖以及抗細(xì)胞凋亡。本組所有病例分子病理特征均表達(dá)BRAF V600E突變。文獻(xiàn)報(bào)道，EGBM由原發(fā)性GBM或與其組織學(xué)特征重疊的共存病變（如PXA）轉(zhuǎn)變而來(lái)[7]。在這種情況下，組織學(xué)和免疫組織化學(xué)對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的鑒別診斷極其困難。因此，分子表征對(duì)鑒別診斷這些腫瘤有很大幫助。

據(jù)報(bào)道，EGBM約占所有GBM的3%[8-9]。與通常在老年人中診斷出的傳統(tǒng)GBM不同[10]，本研究表明EGBM傾向于發(fā)生在兒童和年輕人中。兒童及年輕人組占所有EGBM的87.5%，而老年人組僅占12.5%。診斷時(shí)所有患者的中位年齡為35.5歲，這顯然比傳統(tǒng)的GBM患者年輕，診斷時(shí)的中位年齡為65歲[10]。此外，從腫瘤部位來(lái)看，EGBM主要位于大腦葉，尤其是額葉和顳葉。少數(shù)病例位于丘腦[4,9]、下丘腦[4]、側(cè)腦室[3,11]、小腦[12-13]和脊髓[3]也有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中，1例病變位于額葉，1例病變位于顳葉，1例病變位于顳頂葉，2 例病變位于額葉及頂葉，1例病變位于額葉及胼胝體，1例病變位于頂葉及左側(cè)腦室三角區(qū)。

盡管EGBM通常被認(rèn)為是原發(fā)性/新發(fā)病變，但已有文獻(xiàn)報(bào)道許多EGBM具有先前或共存的較低級(jí)別成分的病例[7,13-17]。迄今為止發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)低級(jí)別病變是多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA，WHO 2級(jí)），少數(shù)是低級(jí)別彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤樣病變[7,15]。推測(cè)這些獨(dú)特的病理特征可能與分子異質(zhì)性有關(guān)。在術(shù)前，發(fā)生于大腦半球的病變即使不能精確診斷，但基本上都能考慮到腫瘤性病變甚至高級(jí)別膠質(zhì)瘤。本組中1例患者在外院的診斷結(jié)果是多形性黃色星形細(xì)胞瘤，WHO 2級(jí)，但該患者術(shù)后僅2個(gè)月，腫瘤于原位復(fù)發(fā)，后在影像學(xué)上病灶邊界清晰，不規(guī)則囊狀影，T1WI呈低混雜信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描術(shù)區(qū)邊緣明顯強(qiáng)化，為高級(jí)別腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)。先前有文獻(xiàn)報(bào)道[18]，多形性黃色細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)為EGBM的病例，且多形性黃色細(xì)胞瘤中常出現(xiàn)B-raf基因V600E突變，本病例最后經(jīng)手術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)證實(shí)為上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型。說(shuō)明高級(jí)別膠質(zhì)瘤的本質(zhì)合并低級(jí)別影像學(xué)表現(xiàn)，且表明影像學(xué)對(duì)于非典型表現(xiàn)的鑒別診斷具有一定的參考價(jià)值。

在影像學(xué)上，發(fā)生于雙側(cè)大腦半球的病灶分布彌漫且散在，邊界模糊。而發(fā)生于中線(xiàn)結(jié)構(gòu)的病灶邊界大多較為清楚，本研究8例病例均伴有不同程度占位效應(yīng)，腫瘤信號(hào)以T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)為主，DWI序列為高信號(hào)，提示水分子擴(kuò)散受限。2例病例有出血現(xiàn)象，根據(jù)之前的研究可能與EGBM毛細(xì)血管增殖、腫瘤細(xì)胞易侵犯毛細(xì)血管有關(guān)[19]。1例病例波譜分析顯示腫瘤區(qū)域NAA峰明顯下降，這與以往常規(guī)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤的影像學(xué)表現(xiàn)相同。瘤周水腫均明顯，這可能與大腦半球結(jié)構(gòu)質(zhì)地疏松及其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式有關(guān)。本病生長(zhǎng)位置較表淺，呈囊實(shí)性或?qū)嵭?，邊界清晰，這與本研究結(jié)果有出入?？赡艿脑蚴菢颖玖慷疾淮?，結(jié)果可能存在一定的偏倚；二是既往研究包括所有的EGBM，而本研究只針對(duì)BRAF V600E突變型的EGBM，于不同突變，該腫瘤是否存在差異或存在怎樣的差異有待進(jìn)一步研究。

本研究存在局限性，是針對(duì)在單一機(jī)構(gòu)接受治療的相對(duì)較小的患者群體進(jìn)行的。盡管如此，該研究反映了該人群中上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型影像學(xué)真實(shí)檢測(cè)程度。

綜上所述，上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴BRAF V600E突變型惡性程度高，預(yù)后差。MRI顯示邊界清楚或欠清，病變呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，周?chē)?jiàn)片狀水腫帶，增強(qiáng)掃描顯示不規(guī)則強(qiáng)化，可見(jiàn)囊性變、出血、鈣化。其特征性影像學(xué)不明顯，因此，充分了解本病的典型和不典型臨床與影像學(xué)特征，有助于提高對(duì)本病的診斷與鑒別診斷水平。明確診斷仍需結(jié)合病理、免疫組織化學(xué)或基因檢測(cè)結(jié)果。