劉潤(rùn)潤(rùn)，孫愛(ài)清，于小鈞，賀夢(mèng)媛，謝和兵，高 鵬，叢竹鳳, *

肉豆蔻化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

劉潤(rùn)潤(rùn)1，孫愛(ài)清2，于小鈞1，賀夢(mèng)媛1，謝和兵3，高 鵬4*，叢竹鳳1, 2*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250117 3. 西藏神猴藥業(yè)有限責(zé)任公司，西藏 日喀則 330006 4.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥物研究院，山東 濟(jì)南 250355

肉豆蔻是常用藥食同源中藥，具有溫中行氣、澀腸止瀉的功效，主要包括木脂素類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)和多酚類(lèi)等化學(xué)成分，具有調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)、抗癌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、抗氧化等藥理作用。通過(guò)對(duì)肉豆蔻化學(xué)成分、藥理作用、毒性和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）理念，從植物親緣、采收時(shí)期和炮制方法、藥效、藥性、配伍、化學(xué)成分可測(cè)性等方面對(duì)肉豆蔻的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，初步預(yù)測(cè)去氫二異丁香酚、肉豆蔻醚、安五脂素、甲氧基丁香酚、欖香素、丁香酚和α-蒎烯等為其可能的Q-Marker，為肉豆蔻質(zhì)量評(píng)價(jià)和藥品研發(fā)提供參考。

肉豆蔻；質(zhì)量標(biāo)志物；去氫二異丁香酚；肉豆蔻醚；安五脂素；甲氧基丁香酚；欖香素；丁香酚；α-蒎烯

肉豆蔻是肉豆蔻科植物肉豆蔻Houtt的干燥種仁，始載于《雷公炮炙論》[1]，性辛、溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)。肉豆蔻具溫中行氣、澀腸止瀉之功效，可用于脾胃虛寒、久瀉不止、脘腹脹痛、食少?lài)I吐[2]。近年來(lái)，大量研究者對(duì)肉豆蔻化學(xué)成分與臨床應(yīng)用進(jìn)行研究，但現(xiàn)行質(zhì)量控制指標(biāo)僅為揮發(fā)油和去氫二異丁香酚，且揮發(fā)油為含量測(cè)定項(xiàng)，未明確化學(xué)成分，質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)仍有待商榷。為確保中藥質(zhì)優(yōu)效佳，劉昌孝院士[3-6]針對(duì)中藥生物屬性、制造過(guò)程及配伍理論等自身醫(yī)藥體系的特點(diǎn)，提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念，有利于建立中藥全過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，確保其規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。本文對(duì)肉豆蔻的化學(xué)成分、藥理作用、毒性及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，對(duì)其Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為肉豆蔻的質(zhì)量控制和品質(zhì)評(píng)價(jià)提供參考。

1 化學(xué)成分

肉豆蔻含有多種化學(xué)成分，包括木脂素、揮發(fā)油、多酚類(lèi)和其他類(lèi)成分，目前研究集中于木脂素類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)成分。

1.1 木脂素

肉豆蔻中木脂素結(jié)構(gòu)類(lèi)型多樣，主要有二芐基丁烷類(lèi)（1～9）、芳基萘類(lèi)（10～12）、四氫呋喃類(lèi)（13～27）、苯駢呋喃類(lèi)（28～45）和8--4型新木脂素類(lèi)（46～58）、二芳基丙烷類(lèi)（59～63）、非環(huán)丙醇新木脂素類(lèi)（64）和其他類(lèi)（65～69），其中去氫二異丁香酚（32）[7]具有多種藥理活性。化合物信息及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1和圖1。

1.2 揮發(fā)油

揮發(fā)油是肉豆蔻的主要生物活性成分，以苯丙素類(lèi)（70～94）、單萜類(lèi)（95～151）和倍半萜類(lèi)（152～176）為主[27]，其中肉豆蔻醚（81）約占揮發(fā)油總量的12.45%，為主要成分[28]。脂肪酸酯類(lèi)（177～192）、脂肪酸類(lèi)（193～201）、烷烴類(lèi)（202～214）及其他類(lèi)（215～239）等，化合物信息及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表2和圖2。

表1 肉豆蔻中木脂素類(lèi)成分

Table 1 Lignans in Myristicae Semen

編號(hào)化合物文獻(xiàn)編號(hào)化合物文獻(xiàn) 1(8R,8′S)-7-(3,4-亞甲基二氧苯基)-8-甲基-8′-亞甲基二羥基–7′-(3′,4′-亞甲二氧基苯基)-丁醇 819甘密樹(shù)皮素A14 20肉豆蔻素C114 2(8R,8′S)-7′-(3′,4′-亞甲基二氧苯基)-8,8′-二甲基-7-(3,4-二羥基苯基)-丁烷 821verrucosin14 22四氫呋喃愈創(chuàng)木酚B14 3消旋-甲基二氫愈創(chuàng)木酸 823肉豆蔻素B15 47-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7′-(3′,4′-亞甲基二氧基苯)-8,8′-木脂素-7-甲基醚 824肉豆蔻素A215 25(?)-(7S,7′R,8S,8′R)-4,4′-二羥基-3,5,3′-三甲氧基-7,7′-環(huán)氧木脂素16 5(8R,8′S)-7-(3,4-亞甲基二氧苯基)-8-甲基-8′-羥基甲基-7′-(3′,4′-亞甲基二甲基苯基)-丁醇 8 26肉豆蔻素B316 6肉豆蔻醇A 927肉豆蔻素B116 7楨楠素A 928(7R,8R)-7,8-二氫-7-(3,4-二羥基苯基)-3′-甲氧基-8-甲基-1′-(E-丙烯基)苯駢呋喃13 8安五脂素 9 9內(nèi)消旋-二氫愈創(chuàng)木酸1029肉豆蔻酚A15 10(＋)-myrisfragransin1130fragnasol A15 11(＋)-二甲基吡喃肉豆蔻素1131fragnasol C15 12愈創(chuàng)木脂素1232去氫二異丁香酚17 13machilin F 9335′-甲氧基去氫二異丁香油酚17 14nectandrin B10342,3-二氫-7-甲氧基-3-甲基-2-[3,4-(亞甲基二氧基)-5-甲氧苯基]-5-丙烯基苯駢呋喃17 15(7S,8′R,7′R)-4,4′-二羥基-3,3′-二甲氧基-7′,9-環(huán)氧基苯胺13 16(7S,8S,7′R,8′S)-4,5′-二羥基-3,3′-二甲氧基-7,7′-環(huán)氧基木脂素1335利卡靈B17 36accuminatin18 17花葉松苷醇14377-甲氧基-3-甲基-5-(E)-丙烯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3-二氫苯駢呋喃18 18日本楠脂素14

續(xù)表1

1.3 多酚類(lèi)

肉豆蔻中的多酚類(lèi)包括酚酸類(lèi)（240～242）和黃酮類(lèi)（243～248），已從中分離出鄰苯二甲酸（240）[12]、原兒茶酸（242）[51]等化合物。具體化合物信息及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表3和圖3。

1.4 其他類(lèi)

除上述成分外，肉豆蔻還含有二苯基烷烴類(lèi)(1,2)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2- propanediol[13]、馬拉巴酮B和C[52]，甾體類(lèi)化合物如β-谷甾醇[53]，其他成分皮蠅磷[44]等。

2 藥理作用

肉豆蔻不僅在消化系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮效用，還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和心腦血管、降血糖、抗癌、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用，活性成分主要為木脂素類(lèi)、苯丙素類(lèi)及揮發(fā)油類(lèi)。

2.1 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

肉豆蔻在消化系統(tǒng)疾病中主要發(fā)揮保肝護(hù)腸、抗胃潰瘍及止瀉等作用，活性成分為木脂素類(lèi)和苯丙素類(lèi)等，代表性成分為安五脂素（8）、nectandrin B（14）、甲氧基丁香酚（94）、肉豆蔻醚等，具體作用機(jī)制見(jiàn)圖4。

2.1.1 保肝 肉豆蔻可治療化學(xué)性肝損傷。肉豆蔻提取物及肉豆蔻木脂素（58）可通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）通路，減弱氧化應(yīng)激，改善硫代乙酰胺引起的小鼠肝損傷[54]。肉豆蔻醇提物通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶α（adenosine monophosphate activated protein kinase α，AMPKα）磷酸化，抑制脂肪酸合成酶及調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，從而減少體內(nèi)外脂肪酸合成，緩解脂毒性大鼠肝細(xì)胞損傷[55]。Poorbagher等[56]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻酚類(lèi)化合物可降低-天門(mén)冬酰胺酶致肝毒性小鼠的肝酶活性、炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化活性，改善肝細(xì)胞崩解和空泡化等現(xiàn)象。安五脂素通過(guò)抑制c-Jun氨基末端蛋白激酶的磷酸化、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的活化，降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸轉(zhuǎn)移酶活性，減輕順鉑誘導(dǎo)的小鼠肝損傷[57]。nectandrin B可增強(qiáng)叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的肝損傷小鼠的ERK磷酸化水平，激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）抗氧化通路，改善肝細(xì)胞氧化損傷[58]。甲氧基丁香酚通過(guò)抑制促肝纖維化基因mRNA和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路表達(dá)，減緩四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝損傷[59]。綜上，肉豆蔻提取物、木脂素類(lèi)和苯丙素類(lèi)可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、肝臟炎癥、脂肪堆積及肝纖維化來(lái)保護(hù)肝臟。

圖1 肉豆蔻中木脂素類(lèi)成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 肉豆蔻中揮發(fā)油類(lèi)成分

Table 2 Classification of volatile oils in Myristicae Semen

編號(hào)化合物文獻(xiàn)編號(hào)化合物文獻(xiàn) 702-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯酚12862,3-二氫-2-甲氧苯并呋喃32 713-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2-丙二醇1287細(xì)辛醚33 72反式-3,4-二甲氧基肉桂酸1288異萎葉酚34 73(2R)-3-(5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl)-1,2-propanediol1389異丁香酚34 90反式-o-甲基異丁香酚34 74(2R)-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-1,2-propanediol1391反式-異欖香脂素34 75(2R)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2-丙二醇16922-甲氧基-3-(2-丙烯基)-苯酚35 763-甲氧基-4,5-亞甲二氧基肉桂酸1693甲基胡椒酚36 77胡椒基丙酮2894甲氧基丁香酚37 78黃樟醚2995α-水芹烯28 79甲基丁香酚2996β-側(cè)柏烯28 80反式甲基異丁香酚2997α-蒎烯29 81肉豆蔻醚2998β-蒎烯29 82欖香素29993-蒈烯29 83丁香酚29100松油烯-4-醇30 84胡椒醇30101香檜烯31 85異香蘭素31102(＋)-4-蒈烯31

續(xù)表2

編號(hào)化合物文獻(xiàn)編號(hào)化合物文獻(xiàn) 103鄰傘花烴31144順式-3-甲基-6-異丙基-2-環(huán)己烯-1-醇40 1044-甲基-1-異丙基-雙環(huán)[3.1.0]-己烷雙脫氫衍生物31145(＋)-檸檬烯41 1462-茨醇41 105莰烯31147茴香腦41 106桉葉油素31148(S)-順式-馬鞭草烯醇41 107龍腦31149δ-樟腦41 108香橙醇31150馬芐烯酮41 109芳樟醇32151薄荷-2-烯-1-醇(順-對(duì))42 110反式-對(duì)-薄荷烷-2-烯-1-醇32152β-檀香烯30 1112,6-二甲基-2,6-辛二烯32153β-欖香烯31 112γ-焦烯32154(?)-匙葉桉葉油烯醇31 113醋酸異胡薄荷醇33155愈創(chuàng)木醇32 114β-水芹烯34156蓽澄茄苦素33 115對(duì)-聚傘花烴34157γ-杜松烯34 1168-羥基-對(duì)-傘花烴34158杜松烯34 1171-萜品烯醇34159反式-α-金合歡烯34 118β-萜品醇34160左旋匙葉桉葉油烯醇34 119小茴香烯34161反式-α-佛手柑油烯34 120反式-α-羅勒烯34162吉馬烯D34 1211,3,8-對(duì)-薄荷三烯34163α-古巴烯37 122波斯菊萜34164α-蓽澄茄烯38 1233-甲基莰尼醇34165α-蛇麻烯39 124反式-胡椒醇34166可巴烯40 125異麝香草酚34167β-蓽澄茄苦素40 126對(duì)-薄荷烷-1,4-二烯-7-醇34168β-沒(méi)藥烯40 1274-亞甲基-1-(1-甲基乙基)-環(huán)己烯35169β-杜松烯40 128對(duì)-薄荷烷-1-烯-8-醇35170naphthalene,1,2,4a,5,6,8a-hexahydro-4,7-dimeth-yl-1-(1-methylethyl)41 129偽檸檬烯37 130bicyclo[2.2.1]hept-2-ene,1,7,7-trimethyl38171naphthalene,1,2,3,4,4a,7-hexahydro-1,6-dimeth-yl-4-(1-methylethyl)41 131右旋桃金娘烯醇38 132α-側(cè)柏烯38172去氫白菖烯41 1334-松油醇39173氧化石竹烯41 134(E)-異檸檬烯39174δ-蓽澄茄烯43 1351,4-桉葉素39175順-丁香烯43 1361,8-桉葉素39176(Z,E)-α-金合歡烯44 137香茅醇39177香草酸16 138葑醇39178肉豆蔻酸27 139松香芹醇39179肉豆蔻酸甲酯28 140α-松油烯40180α-萜品醇乙酯31 141檸檬烯40181順式香葉醇乙酸酯31 142反式-1-甲基-4-異丙基-2-環(huán)己烯-1-醇401822-氨基苯甲酸-3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇酯32 143順式-1-甲基-4-異丙基-2-環(huán)己烯-1-醇40183龍腦乙酯34

續(xù)表2

2.1.2 護(hù)腸 肉豆蔻護(hù)腸功能主要表現(xiàn)為緩解腸道痙攣和保護(hù)腸黏膜。Prashant等[60]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻水提物可阻斷乙酰膽堿受體和組胺受體松弛豚鼠的離體回腸，緩解腸痙攣。肉豆蔻揮發(fā)油通過(guò)抑制腸組織白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和NF-κB p65蛋白表達(dá)，降低炎癥水平，從而改善放射性腸炎小鼠的腸黏膜損傷[61]。肉豆蔻醚可上調(diào)直腸灌注乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠的Nrf2及血紅素加氧酶-1的水平，降低結(jié)腸髓過(guò)氧化物酶活性及mRNA表達(dá)，通過(guò)抗氧化、抗炎活性治療潰瘍性結(jié)腸炎及其黏膜損傷[62]。綜上，肉豆蔻揮發(fā)油及苯丙素類(lèi)成分通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子和抗氧化酶的活性保護(hù)腸道。

2.1.3 抗胃潰瘍 肉豆蔻中馬拉巴酮B和馬拉巴酮C可通過(guò)上調(diào)黏蛋白含量，提高前列腺素E2水平，增加表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和環(huán)氧合酶表達(dá)，促進(jìn)吲哚美辛誘導(dǎo)的胃潰瘍小鼠傷口愈合[52]。Sattar等[63]研究推測(cè)肉豆蔻中改善乙醇致胃潰瘍小鼠的主要活性成分為黃酮類(lèi)化合物，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。以上表明肉豆蔻通過(guò)增加血管愈合相關(guān)激素和抗氧化改善胃部損傷。

圖2 肉豆蔻中揮發(fā)油成分化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 肉豆蔻中多酚類(lèi)成分

Table 3 Classification of polyphenols in Myristicae Semen

編號(hào)化合物文獻(xiàn)編號(hào)化合物文獻(xiàn) 240鄰苯二甲酸122457,3′,4′-三羥基黃酮16 241virolane222467-羥基色原酮16 242原兒茶酸512475,7-diacetyl chrysin48 243紫鉚因16248異甘草素51 244硫磺菊素16

圖3 肉豆蔻中多酚類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖4 肉豆蔻對(duì)消化系統(tǒng)的藥理作用機(jī)制

2.1.4 止瀉 肉豆蔻的原油懸浮液和石油醚提取物可分別通過(guò)增加豚鼠腸道張力和抑制回腸收縮發(fā)揮止瀉作用[64]。

2.2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

肉豆蔻具有抗癡呆、抗抑郁、抗帕金森和抗癲癇等藥理作用，主要以苯丙素類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)成分發(fā)揮作用。

2.2.1 抗癡呆 肉豆蔻醇提物具有較高的體外抗丁酰膽堿酯酶的活性和金屬螯合能力，減緩H2O2誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻PC12細(xì)胞神經(jīng)元氧化損傷，預(yù)防阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），其物質(zhì)基礎(chǔ)可能為三肉豆蔻酸甘油酯（191）和5,7- diacetyl chrysin（247）[48]。安五脂素防治AD的機(jī)制為通過(guò)降低p21、p27蛋白表達(dá)、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）及蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等的磷酸化水平，從而提高小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞及海馬神經(jīng)元的生存率[65-66]。肉豆蔻提取物可增強(qiáng)大鼠海馬組織抗衰老因子Klotho水平，降低PI3K和Akt等磷酸化，改善慢性腦低灌注大鼠的空間認(rèn)知能力，預(yù)防血管性癡呆[67]。肉豆蔻中甲基丁香酚（79）、丁香酚（83）、肉豆蔻酸（178）和β-谷甾醇經(jīng)鑒定，可抑制東莨菪堿誘導(dǎo)的失憶大鼠體內(nèi)外乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）活性，從而治療癡呆和AD[68]。綜上，肉豆蔻及其活性成分通過(guò)增強(qiáng)抗氧化抗炎能力，調(diào)節(jié)膽堿酯酶活性預(yù)防癡呆。

2.2.2 抗抑郁 肉豆蔻正己烷提取物可通過(guò)增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體（5-HT2A/2C、5-HT3及5-HT1A等）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的釋放，降低小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間發(fā)揮抗抑郁活性，其原因可能是肉豆蔻醚抑制單胺氧化酶活性[69]。肉豆蔻揮發(fā)油抗抑郁機(jī)制為提高小鼠腦內(nèi)5-HT、多巴胺、NE的含量[70]。王銳等[33]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物可顯著改善慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁大鼠的自主活動(dòng)狀況，其抗抑郁活性成分可能為肉豆蔻醚、黃樟醚（78）等。李明慧等[71]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻抗抑郁機(jī)制可能為β-谷甾醇下調(diào)AchE和一氧化氮合酶的水平。綜上，肉豆蔻揮發(fā)油等主要通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌途徑來(lái)抗抑郁。

2.2.3 抗帕金森病 肉豆蔻中的安五脂素通過(guò)激活新生大鼠中腦中PPARγ和提高精氨酸酶-1表達(dá)水平為多巴胺能神經(jīng)提供保護(hù)作用，防止炎癥變性，進(jìn)而改善帕金森病[72]。

2.2.4 抗癲癇 肉豆蔻乙醇提取物可通過(guò)減少戊四氮誘導(dǎo)癲癇小鼠的神經(jīng)元損失，改善膠質(zhì)細(xì)胞活化，其抗癲癇物質(zhì)基礎(chǔ)可能為肉豆蔻酸、欖香素（82）和肉豆蔻醚[73]。具體機(jī)制見(jiàn)圖5。

2.3 對(duì)心腦血管的作用

2.3.1 血液系統(tǒng)藥理學(xué)活性 肉豆蔻中-(7, 8)-7-acetoxy-3,4,3,5-tetramethoxy-8--4-neolignan（55）可通過(guò)降低5-HT、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的釋放，抑制血栓素B2的形成，增加環(huán)磷酸腺苷水平，減弱細(xì)胞內(nèi)Ca2+交換，從整體上抑制凝血酶和血小板活化因子誘導(dǎo)的血小板聚集，從而預(yù)防心血管疾病和腦卒中[23]。長(zhǎng)期服用肉豆蔻醇提物可促進(jìn)大鼠紅細(xì)胞和血小板的生成，對(duì)肝酶活性、尿素氮和肌酐水平無(wú)影響，可預(yù)防貧血、血小板減少等疾病[74]。

2.3.2 調(diào)血脂 肉豆蔻可通過(guò)提高抗氧化酶及其受體的活性來(lái)調(diào)節(jié)血脂水平。不含黃樟醚的肉豆蔻醇提物可提高PPARα和PPARγ活性，降低血糖和三酰甘油水平，從而對(duì)2型糖尿病大鼠的高脂血癥起治療作用[75]。肉豆蔻揮發(fā)油可增加高膽固醇血癥大鼠超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽的活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平[76]。

圖5 肉豆蔻對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用機(jī)制

2.3.3 保護(hù)心臟 肉豆蔻揮發(fā)油可通過(guò)提高心肌組織SOD含量，減少丙二醛含量，抗脂質(zhì)過(guò)氧化保護(hù)大鼠缺血再灌注離體心臟；也可通過(guò)增加冠脈流量和負(fù)性傳導(dǎo)等改善心律失常[77-79]。

2.4 降血糖

肉豆蔻可調(diào)節(jié)血糖水平，預(yù)防心血管疾病。肉豆蔻通過(guò)激活GATA結(jié)合蛋白3/肝X受體α通路，上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族A亞家族成員1基因的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外排和抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病[80]。Yoshioka等[24]研究發(fā)現(xiàn)肉豆蔻提取物的正己烷部位可顯著降低ig葡萄糖溶液小鼠的血糖水平，其活性成分為肉豆蔻醚、-2-(4-allyl- 2,6-dimethoxy-phenoxy)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-propan-1-ol（ADDP，56）、(7,8)-2-(4-allyl-2,6- dimethoxyphenoxy)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propan-1-ol（ADTP，57）和利卡靈B（35），均可促進(jìn)大鼠骨骼肌L6細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的易位，從而抑制餐后高血糖，其中ADDP和ADTP的混合物可通過(guò)促進(jìn)AMPK磷酸化發(fā)揮作用。利卡靈B通過(guò)激活PPARγ，上調(diào)胰島素受體底物1、Akt和PI3K的磷酸化水平，作用于胰島素信號(hào)通路，從而改善分化細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；誘導(dǎo)小鼠前脂肪3T3-L1細(xì)胞分化，增加三酰甘油的積累，促進(jìn)脂聯(lián)素分泌，從而改善體內(nèi)血糖血脂，治療糖尿病[81]。綜上，肉豆蔻降血糖的機(jī)制涉及提高抗炎能力、改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)胰島素通路和促進(jìn)脂質(zhì)代謝等。

2.5 抗癌

肉豆蔻通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路、ATP水平、DNA復(fù)制或改變線(xiàn)粒體功能等途徑抑制癌細(xì)胞增殖。肉豆蔻醚可通過(guò)下調(diào)靶向表皮生長(zhǎng)因子受體/ERK信號(hào)通路抑制體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[82]；體外實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)人結(jié)腸癌HCT116和LOVO細(xì)胞具有抗增殖作用，其機(jī)制為下調(diào)絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/ERK信號(hào)通路[83]；Seneme等[84]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻醚還可通過(guò)結(jié)合多藥耐藥蛋白P-糖蛋白，協(xié)同化療藥物發(fā)揮抗癌作用。甲氧基丁香酚可通過(guò)上調(diào)p53/p21通路，損傷線(xiàn)粒體功能，進(jìn)而抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)[85]。去氫二異丁香酚可通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA的復(fù)制與生長(zhǎng)，使細(xì)胞周期滯留，誘發(fā)自噬效應(yīng)等抗結(jié)腸癌[86]。Chumkaew等[19]研究表明myticaganal C（40）對(duì)口腔癌和小細(xì)胞肺癌具有顯著療效，myticaganal A和B（38、39）及myrisfrageal A和B（41、42）對(duì)以上2種癌及乳腺癌具有中等細(xì)胞毒性，4者對(duì)口腔癌的半抑制濃度（median inhibition concentration，IC50）分別為17.9、20.3、20.6、15.9 μmol/L，對(duì)小細(xì)胞肺癌的IC50分別為24.4、45.6、29.7、27.3 μmol/L，對(duì)乳腺癌的IC50分別為17.1、22.7、21.4、14.3 μmol/L。

2.6 抗炎鎮(zhèn)痛作用

肉豆蔻主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，往往會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病[87]，肉豆蔻醇提物可增強(qiáng)鯉魚(yú)免疫應(yīng)答[88]。宗偉英等[89]發(fā)現(xiàn)肉豆蔻醇提物還可通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）活性，降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平，從而改善痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎。肉豆蔻中1-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)-propane（59）[26]及利卡靈B[20]可抑制小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞一氧化氮的生成，從而降低炎性介質(zhì)刺激水平。肉豆蔻醚可降低RAW264.7細(xì)胞中TNF-α、粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-1α等細(xì)胞因子水平，通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣水平抑制一氧化氮的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用[90]。Checker等[91]研究發(fā)現(xiàn)肉豆蔻木脂素類(lèi)成分可增加哺乳動(dòng)物脾細(xì)胞中伴刀豆球蛋白A刺激的淋巴細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)免疫反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)。安五脂素可通過(guò)抑制PI3K/Akt通路，呈劑量相關(guān)性抑制一氧化氮的產(chǎn)生，改善小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[66]。Qiburi等[92]發(fā)現(xiàn)去氫二異丁香酚可通過(guò)下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎因子和提高抗氧化基因的表達(dá)治療神經(jīng)炎癥。在鎮(zhèn)痛方面，肉豆蔻主要通過(guò)抑制慢性炎性疼痛模型小鼠中神經(jīng)激肽1受體、環(huán)氧合酶-2及P物質(zhì)減緩注射完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的腫脹、機(jī)械性和高溫誘發(fā)痛[93]。肉豆蔻中生物堿類(lèi)成分可顯著緩解乙酸所致小鼠內(nèi)臟疼痛[94]。

2.7 抗菌

肉豆蔻提取物、苯丙素類(lèi)等是肉豆蔻抗菌作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。肉豆蔻氯仿提取物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、白色念珠菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度分別為1.56、25和3.12 μg/mL[95]。肉豆蔻提取物（欖香素、肉豆蔻醚、甲氧基丁香酚等）可作為外排泵抑制劑抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[96]。肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)細(xì)菌的抑制效果優(yōu)于真菌，抑菌效果如下：金黃色葡萄球菌＞大腸桿菌＞枯草桿菌＞釀酒酵母菌＞黃曲霉[97]。肉豆蔻醚、丁香酚、α-蒎烯（97）對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、志賀氏菌、霍亂弧菌均有一定的抑菌活性，肉豆蔻醚、丁香酚還具有抗傷寒桿菌活性[98]。丁香酚可通過(guò)改變奇異假單胞菌細(xì)胞膜的完整性發(fā)揮殺菌作用[99]，還可通過(guò)下調(diào)半胱氨酸和蛋氨酸代謝-核糖同型半胱氨酸酶基因、上調(diào)精氨酸和脯氨酸代謝-乙酰-γ-谷氨酰磷酸脫氫酶基因抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性[100]。

2.8 抗氧化

2.9 其他

此外，肉豆蔻正己烷提取物可抑制黑色素生成[105]，肉豆蔻醚和甲基丁香酚可通過(guò)抑制下丘腦神經(jīng)肽Y mRNA表達(dá)來(lái)增強(qiáng)大鼠食欲[106]，利卡靈B可抗寄生蟲(chóng)[107]，肉豆蔻還具有壯陽(yáng)、防齲齒、調(diào)節(jié)脂肪代謝[108]、防輻射[109]、保腎[110]、保護(hù)男性生育能力[111]等功能。

3 毒性研究

隨著對(duì)肉豆蔻藥理作用的深入研究，其毒性與不良反應(yīng)也引起廣泛關(guān)注?！吨兴幋筠o典》中肉豆蔻的毒性成分為肉豆蔻醚和欖香素，具有致幻作用。Duarte等[112]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)一次性攝入18～28 g肉豆蔻，患者可出現(xiàn)焦慮、譫語(yǔ)、幻覺(jué)等神經(jīng)系統(tǒng)異常的中毒行為，其機(jī)制可能為肉豆蔻醚和欖香素代謝為具有興奮神經(jīng)系統(tǒng)作用的3-甲氧基-4,5-甲氧基-5-苯乙胺。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠吸入肉豆蔻精油0.5 mL抑制其運(yùn)動(dòng)能力率可達(dá)68.62%，對(duì)吸入肉豆蔻精油1 mL的小鼠2.0 h后進(jìn)行活性成分鑒定得知，肉豆蔻醚、4-松油醇（133）和黃樟醚血藥濃度可達(dá)7.1、6.28和1.28 g/mL，含量較高，故推測(cè)以上成分具有毒性[113]。除此之外，肉豆蔻醚代謝生成可與-乙酰半胱氨酸共價(jià)結(jié)合的1-羥基肉豆醚，在250 μmol/L時(shí)表現(xiàn)為對(duì)小鼠原代肝細(xì)胞顯著的細(xì)胞毒性[114]。Demetriades等[115]發(fā)現(xiàn)服用50 g肉豆蔻后患者出現(xiàn)心跳過(guò)速、心悸、口干、面部潮紅等心血管異常癥狀，可能是由于類(lèi)似血清素激動(dòng)劑的丁香酚、異丁香酚（89）、黃樟醚和芳樟醇（109）發(fā)揮作用。目前對(duì)于肉豆蔻毒性反應(yīng)的臨床研究較少，從藥食同源安全性角度出發(fā)可在后續(xù)研究中加強(qiáng)對(duì)該方面的研究。

4 臨床應(yīng)用

肉豆蔻在臨床上廣泛應(yīng)用，古今方劑中多與性味辛溫，主入胃、大腸經(jīng)的中藥（丁香、補(bǔ)骨脂等）進(jìn)行配伍，用于消化系統(tǒng)疾病的治療。但隨著現(xiàn)代藥理作用的拓展，現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑不僅劑型多樣，其也用于神經(jīng)系統(tǒng)及心血管疾病的治療，主要與性味苦酸平的訶子、廣棗配伍。

4.1 在古代方劑中的臨床應(yīng)用

肉豆蔻的臨床應(yīng)用在《圣濟(jì)總錄》《內(nèi)科摘要》《普濟(jì)方》《局方》等本草典籍中均有記載。配伍溫補(bǔ)藥，如補(bǔ)骨脂，可以脾腎雙補(bǔ)、化濕止瀉；配伍溫陽(yáng)散寒藥，如附子，可以溫中健脾、固腸止瀉。主要用于治療久瀉不止、虛寒氣滯、脘腹脹痛、食少?lài)I吐等癥狀。本草典籍記載的肉豆蔻在古代方劑中的部分臨床應(yīng)用見(jiàn)表4。

表4 肉豆蔻在古代方劑中的臨床應(yīng)用

Table 4 Clinical applications of Myristicae Semen in ancient prescriptions

出處配伍藥物功能與主治 《圣濟(jì)總錄》附子治脾臟久冷、滑瀉不止 半夏、茱萸、巴豆治留飲宿食不消 《內(nèi)科摘要》五味子、吳茱萸、生姜等治脾胃虛弱、大便不實(shí)、飲食不思 《普濟(jì)方》縮砂、羊肝治休息痢、羸瘦 《局方》丁香、甘草、白面治一切冷氣、心腹脹滿(mǎn)、胸膈痞滯、噦逆嘔吐、泄瀉虛滑等 《圣惠方》附子、白石脂治婦人白帶下、腹內(nèi)冷痛 藿香治小兒霍亂不止 人參、厚樸、生姜、粟米治霍亂嘔吐不止

4.2 在現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑中的應(yīng)用

含肉豆蔻的傳統(tǒng)中成藥劑型主要有丸劑、膏劑、散劑等，現(xiàn)代主要有片劑、沖劑、顆粒劑等?！缎ＷD人良方》收錄的四神丸，肉豆蔻為臣藥，具有溫脾暖胃、澀腸止瀉之功，助君藥補(bǔ)骨脂溫腎暖脾、固澀止瀉。四神片收載于《中國(guó)藥典》2020年版，其聯(lián)合蘭美沙拉嗪可治療潰瘍性結(jié)腸炎[116]，與雙歧三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)用治療慢性功能性便秘[117]，與匹維溴銨聯(lián)合可治療腸易激綜合征[118]。在民族用藥方面，肉豆蔻粉劑臍敷可用于治療骨科患者術(shù)后腹脹便秘[119]；藏醫(yī)含肉豆蔻的煳兒灸聯(lián)合油脂涂擦可用于治療神經(jīng)性嘔吐[120]；金訶愈心沖劑可用于治療血栓和冠心病[121]。此外，肉豆蔻復(fù)方制劑在臨床上可用于治療心臟疾病，巴亞瑪?shù)萚122]對(duì)30例竇性心動(dòng)過(guò)緩患者進(jìn)行口服肉豆蔻五味丸治療，結(jié)果顯示治療組總有效率為66.67%，心律失常療效較好。索朗平措[123]使用三味肉豆蔻湯劑治療50例隆思型心絞痛患者，其中40例治愈，8例好轉(zhuǎn)，2例無(wú)效，總有效率高達(dá)96%，尤其對(duì)情緒緊張和過(guò)勞誘因的心絞痛療效顯著。經(jīng)藥智網(wǎng)檢索含肉豆蔻的中成藥方劑共155種，對(duì)處方藥物（頻次≥10）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。由圖6可見(jiàn)，在臨床應(yīng)用中成藥處方中，與肉豆蔻高頻配伍的藥材有丁香、木香、紅花、訶子和沉香等。

5 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

5.1 植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性

肉豆蔻科植物全球約16屬380余種，在我國(guó)有3屬15種，產(chǎn)自臺(tái)灣、廣東、海南等地區(qū)，尤以云南南部為主[124]。目前已從中分離出木脂素、揮發(fā)油、多酚等化學(xué)成分，揮發(fā)油作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣的主要次生代謝產(chǎn)物，具有抗癌、抗炎鎮(zhèn)痛等多種藥理活性，可為Q-Marker的篩選提供參考。苯丙素類(lèi)化合物肉豆蔻醚、欖香素和黃樟醚含量較高[27]，是肉豆蔻的主要藥效成分。徐楊斌等[39]通過(guò)氣相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜法分析英國(guó)、中國(guó)云南和印尼3個(gè)產(chǎn)地肉豆蔻油中的揮發(fā)性成分，結(jié)果表明不同產(chǎn)地成分組成無(wú)較大差別，主要為肉豆蔻醚和α-蒎烯等化合物，但云南肉豆蔻油中1,8-桉葉素含量較高。此外，揮發(fā)油成分在其混偽品中也具有明顯差異。王遠(yuǎn)志等[125]采用氣相色譜-質(zhì)譜測(cè)定肉豆蔻與長(zhǎng)形肉豆蔻中的揮發(fā)油成分，二者生品成分差異顯著，前者α-蒎烯含量遠(yuǎn)高于后者，黃樟醚含量遠(yuǎn)低于后者，含量差異可應(yīng)用于其真?zhèn)舞b別。綜上，苯丙素類(lèi)成分肉豆蔻醚、欖香素、黃樟醚和揮發(fā)油成分α-蒎烯、1,8-桉葉素在不同地區(qū)和不同品種肉豆蔻中的含量差別較大，具有特異性，可作為其Q-Marker的參考。

圖6 含肉豆蔻的中成藥處方中高頻用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

5.2 不同采收時(shí)期和炮制方法

中藥采收時(shí)期及炮制工藝等因素影響其化學(xué)成分與療效，可為其質(zhì)量控制提供一定參考。林杰等[126]采用氣相色譜-質(zhì)譜法對(duì)春冬2季采收的肉豆蔻揮發(fā)性成分進(jìn)行對(duì)比分析，二者組成差異顯著，前者含雙戊烯（141），常作香料；而后者含右旋萜二烯（145）、甲基丁香酚及肉豆蔻醚，更適宜藥用。藥材加工方法也會(huì)影響品質(zhì)優(yōu)劣，肉豆蔻常用煨法、炒法及制霜進(jìn)行炮制。煨制和炒制后α-蒎烯等相對(duì)含量顯著提高[127]，而麩煨和制霜后去氫二異丁香酚[128]和毒性成分黃樟醚[129]、肉豆蔻醚[130]等顯著降低。綜上，表明生態(tài)因子與炮制工藝可影響肉豆蔻中木脂素類(lèi)、苯丙素類(lèi)及萜烯類(lèi)成分。去氫二異丁香酚、甲基丁香酚、肉豆蔻醚、黃樟醚、雙戊烯、右旋萜二烯和α-蒎烯等，可為其資源利用和質(zhì)量控制提供參考，作為Q-Marker的來(lái)源。

5.3 成分與功效相關(guān)性

基于化學(xué)成分的多樣性，中藥的藥理作用多元化，結(jié)合肉豆蔻的成分與功效進(jìn)行Q-Marker的預(yù)測(cè)分析。肉豆蔻傳統(tǒng)功效為溫中行氣、澀腸止瀉，中醫(yī)常用溫中理氣治療脾胃虛寒的病證。肉豆蔻中木脂素類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)成分具有止瀉功效[131]。脾胃虛寒可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎和胃潰瘍，肉豆蔻醚可抗結(jié)腸炎[62]，馬拉巴酮B和C可抗胃潰瘍[52]。因此，可考慮將以上3種成分作為肉豆蔻Q-Marker的參考。

現(xiàn)代研究表明，肉豆蔻具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等藥理作用，尤其是木脂素類(lèi)安五脂素、苯丙素類(lèi)丁香酚、肉豆蔻醚具有多種生物活性。肉豆蔻中的安五脂素[65-66]、丁香酚[68]、β-谷甾醇[71]、肉豆蔻醚[69]及欖香素[73]等通過(guò)不同作用機(jī)制治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。甲氧基丁香酚[85]、去氫二異丁香酚[86]，肉豆蔻醚[83-84]等可對(duì)多種癌細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。利卡靈B[20]、安五脂素[66]、肉豆蔻醚[90]等可作為抗炎鎮(zhèn)痛的物質(zhì)基礎(chǔ)。丁香酚、肉豆蔻醚、α-蒎烯[98]等為肉豆蔻的主要抗菌化合物。去氫二異丁香酚和馬拉巴酮B[104]等具有顯著抗氧化活性。安五脂素[58]和甲氧基丁香酚[59]等可作為保肝藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。以上化學(xué)成分與肉豆蔻擴(kuò)展功效息息相關(guān)，綜上，木脂素類(lèi)去氫二異丁香酚、安五脂素、利卡靈B，苯丙素類(lèi)肉豆蔻醚、甲氧基丁香酚、丁香酚、欖香素和α-蒎烯等可作為Q-Marker的參考。

5.4 傳統(tǒng)藥性

四氣五味作為中藥藥性的重要組成部分，性味合參從不同角度反映并指導(dǎo)藥物配伍應(yīng)用，可作為Q-Marker的參考依據(jù)。肉豆蔻性辛溫，根據(jù)中藥藥性理論，辛味藥歸肝、脾、肺和胃，主發(fā)散、行氣血，其化學(xué)成分主要為揮發(fā)油[132-133]。溫性是反映藥物作用性質(zhì)的重要概念之一，在《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草衍義》《本草品匯精要》中皆有提到，揮發(fā)油、木脂素等成分是溫性藥物的化學(xué)成分[134]。因此，肉豆蔻中揮發(fā)油、木脂素類(lèi)等成分可為其Q-Marker的選擇提供參考。

5.5 復(fù)方配伍環(huán)境

肉豆蔻基于不同配伍環(huán)境發(fā)揮不同療效，治療相關(guān)疾病。蒙古族和藏族驗(yàn)方中，肉豆蔻中的欖香素、肉豆蔻醚可治療心血管系統(tǒng)疾病[135]。蒙藥額爾敦-烏日勒復(fù)方中肉豆蔻中的肉豆蔻醚具有抗炎作用，去氫二異丁香酚具有抗炎抗氧化活性，可用于缺血性腦卒中后神經(jīng)損傷的恢復(fù)[136]。八味沉香散系藏族驗(yàn)方，始載于《四部醫(yī)典》，由沉香、肉豆蔻、廣棗等8味藥組成，方中肉豆蔻具有調(diào)節(jié)心腦血管系統(tǒng)的功效[137]。含肉豆蔻的中成藥如腸舒止瀉膠囊、九味沉香膠囊、止瀉保童沖劑和四神片等用于治療消化系統(tǒng)疾病，與其傳統(tǒng)功效一致。肉豆蔻與補(bǔ)骨脂配伍可促進(jìn)肉豆蔻中去氫二異丁香酚的溶出，提高肉豆蔻辛溫的療效，常作為溫腎暖脾、澀腸止瀉藥對(duì)[138-139]。仁增加等[140]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接等技術(shù)，分析藏藥五味肉豆蔻方干預(yù)新型冠狀病毒肺炎的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)肉豆蔻中的β-谷甾醇和myrrhanol C可能是其關(guān)鍵活性成分。因此，在復(fù)方配伍環(huán)境中，欖香素、肉豆蔻醚、去氫二異丁香酚和myrrhanol C主要發(fā)揮溫中行氣、澀腸止瀉等功用，與現(xiàn)代藥理學(xué)調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、抗炎、抗氧化研究一致，可將上述成分作為肉豆蔻相關(guān)復(fù)方的Q-Marker。

5.6 化學(xué)成分可測(cè)性

Q-Marker的基本條件包括可定性鑒別和定量測(cè)定。目前可通過(guò)薄層鑒別法、高效液相色譜法及指紋圖譜的建立等方法對(duì)肉豆蔻化學(xué)成分進(jìn)行分析，為可測(cè)性的Q-Marker提供參考依據(jù)?！吨袊?guó)藥典》2020年版規(guī)定了肉豆蔻中揮發(fā)油和去氫二異丁香酚的含量測(cè)定方法及其限度要求，其中以揮發(fā)油測(cè)定法甲法測(cè)定，規(guī)定揮發(fā)油不得少于6.0%；采用反相高效液相色譜法測(cè)定去氫二異丁香酚，規(guī)定干燥品中去氫二異丁香酚不得少于0.10%[2]。

揮發(fā)油是肉豆蔻的主要活性成分，約占其成分總質(zhì)量的8%～15%。黃樟醚、甲基丁香酚、欖香素、肉豆蔻醚等苯丙素類(lèi)化合物占肉豆蔻精油總峰面積的6.2%[106]。采用氣相色譜-質(zhì)譜法定性分析肉豆蔻中揮發(fā)油成分，共分離得到80個(gè)化學(xué)成分，匹配度達(dá)87%的有63個(gè)[27]。賈天柱等[130]利用薄層掃描法測(cè)定出生品肉豆蔻中肉豆蔻醚和黃樟醚占揮發(fā)油含量的26.25%和3.52%。李力等[36]和趙祥升等[141]采用氣相法定量測(cè)定肉豆蔻成分，結(jié)果顯示含量較高的揮發(fā)油成分為松油烯-4-醇（100）和β-蒎烯（98），苯丙素類(lèi)成分含量由高到低為欖香素、肉豆蔻醚、異丁香酚、丁香酚。王晶等[15]通過(guò)超高效液相色譜-四極桿飛行質(zhì)譜技術(shù)鑒定得補(bǔ)骨脂-肉豆蔻藥對(duì)入血成分中有10個(gè)來(lái)源于肉豆蔻，包含去氫二異丁香酚和肉豆蔻酚A（29）等。李志平等[142]采用一測(cè)多評(píng)法測(cè)定九味沉香膠囊中的安五脂素和去氫二異丁香酚的含量。

肉豆蔻醚、欖香素、黃樟醚、丁香酚等苯丙素類(lèi)成分具有毒性[108]，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，不利于其抗抑郁、抗癌及抗氧化等藥理作用的發(fā)揮。因此應(yīng)考慮化學(xué)成分的安全性，黃樟醚大小鼠的半數(shù)致死量為1950、2350 mg/kg，肉豆蔻醚與之相當(dāng)[143]，但控制用量在10 g以下一般不會(huì)引起不良反應(yīng)。上述成分的藥理活性可代表肉豆蔻的主要適應(yīng)證與生物活性，毒性可控，且均可定性定量分析，故可作為肉豆蔻質(zhì)量的反映指標(biāo)。因此，肉豆蔻醚、黃樟醚、松油烯-4-醇、β-蒎烯、欖香素、異丁香酚、丁香酚、安五脂素、肉豆蔻酚A及去氫二異丁香酚可作為肉豆蔻的潛在Q-Marker。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

肉豆蔻為歷史悠久的藥食同源中藥，含有木脂素、揮發(fā)油等多種化學(xué)成分，療效豐富，應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大?，F(xiàn)代學(xué)者對(duì)其木脂素類(lèi)和苯丙素類(lèi)成分開(kāi)展了一系列研究，但肉豆蔻醚等活性成分的毒性作用不容小覷。隨其種類(lèi)增多，藥材質(zhì)量參差不齊，臨床療效也存在一定差異，加之毒效兼具，目前單一測(cè)定指標(biāo)已無(wú)法滿(mǎn)足其質(zhì)量控制需求。本文在對(duì)肉豆蔻化學(xué)成分、藥理作用、毒性研究及臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，以Q-Marker為指導(dǎo)，進(jìn)行了植物親緣學(xué)和化學(xué)成分特有性、不同采收時(shí)期和炮制方法、成分與功效相關(guān)性、傳統(tǒng)藥性、復(fù)方配伍環(huán)境及化學(xué)成分可測(cè)性等分析。選取肉豆蔻特有的、可測(cè)定的、含量較高的藥效活性成分，結(jié)合毒性研究篩選影響傳統(tǒng)藥性及復(fù)方配伍的有效成分，結(jié)果表明，肉豆蔻中的木脂素類(lèi)、苯丙素類(lèi)成分是其發(fā)揮臨床療效的代表性成分。故推測(cè)肉豆蔻內(nèi)去氫二異丁香酚、肉豆蔻醚、安五脂素、甲氧基丁香酚、欖香素、丁香酚及α-蒎烯等成分可作為肉豆蔻的潛在Q-Marker，見(jiàn)圖7。

圖7 肉豆蔻Q-Marker預(yù)測(cè)分析

肉豆蔻自古被譽(yù)為治療虛寒性瀉利之要藥，但目前對(duì)其“止瀉”單體活性成分及作用機(jī)制研究尚有欠缺，可結(jié)合腸道菌群與止瀉中藥具有雙向調(diào)節(jié)的機(jī)制，對(duì)該療效進(jìn)行針對(duì)性研究。其次，主要成分肉豆蔻醚、欖香素、丁香酚等苯丙素類(lèi)不僅具有廣泛的藥理活性，也會(huì)產(chǎn)生幻覺(jué)等中毒反應(yīng)。與上述成分結(jié)構(gòu)相關(guān)的黃樟醚和甲基丁香酚等已被定義為遺傳毒性致癌物，故推測(cè)成分結(jié)構(gòu)與藥效、毒性間存在聯(lián)系，但上述成分致癌性及基因毒性尚不明確，缺乏結(jié)構(gòu)毒性研究和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，有待深入探究。現(xiàn)代肉豆蔻研究主要集中于化學(xué)成分的提取分離，其單體成分研究以木脂素和揮發(fā)性成分為主，但定量測(cè)定方法仍有待提升，且不同產(chǎn)地基原對(duì)比研究較少，肉豆蔻內(nèi)黃酮等其他成分的研究也有待補(bǔ)充?；谄滟|(zhì)量控制和臨床療效等方面的研究探索，更多的生物活性成分可作為其Q-Marker的備選，為肉豆蔻的質(zhì)量控制體系提供參考，積極推進(jìn)其應(yīng)用與發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical composition and pharmacological effects ofand predictive analysis on its quality marker

LIU Run-run1, SUN Ai-qing2, YU Xiao-jun1, HE Meng-yuan1, XIE He-bing3, GAO Peng4, CONG Zhu-feng1,2

1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. The Affiliated Cancer Hospital, Shandong First Medical University, Jinan 250117, China 3. Tibet God Monkey Pharmaceutical Co., Ltd., Shigatse 330006, China 4. Institute of Pharmaceutical Research, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

Roudoukou () is a commonly used medicine and food homologous traditional Chinese medicine, which has the effects of warming the middle and moving, astringing the intestines and checking diarrhea. Its chemical components mainly include lignans, volatile oils and polyphenols.has the pharmacological effects of regulating the digestive system, anti-cancer, anti-inflammatory and analgesic, antibacterial and antioxidant, etc. This paper reviews its chemical constituents, pharmacological effects, toxicity studies and clinical applications. According to the concept of quality marker (Q-Marker) of traditional Chinese medicine, Q-Markers ofwas predicted from plant affinity, collecting periods and processing methods, efficacy, medicinal properties, compatibility, and chemical component measurability. It was preliminarily predicted that dehydrodiisoeugenol, myristicin, macelignan, methoxyeugenol, elementin, eugenol and α-pinene were the possible Q-Marker, to provid a reference for the quality evaluation and drug development of.

; quality marker; dehydrodiisoeugenol; myristicin; macelignan; methoxyeugenol; elementin; eugenol; α-pinene

R285

A

0253 - 2670(2023)14 - 4682 - 19

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.029

2022-12-02

中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)：二十味肉豆蔻丸品質(zhì)提升及二次開(kāi)發(fā)研究（YDZX2021083-04）

劉潤(rùn)潤(rùn)（1999—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿W(xué)。E-mail: liurunrun2022@163.com

高 鵬（1978—），教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥創(chuàng)新藥物現(xiàn)代研究。E-mail: gaopeng@sdutcm.edu.cn

叢竹鳳（1978—），醫(yī)學(xué)碩士，副主任藥師，執(zhí)業(yè)藥師，從事創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究。E-mail: congzhufeng@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]