程璐璐,曲軍,陸峰

近年來心房顫動(AF)的發(fā)病率呈顯著上升趨勢,據(jù)一項納入3項隊列研究的模型分析預(yù)測,至2050年東亞地區(qū)AF患者總數(shù)將超過80萬人[1]。目前中國成年人中AF患病率為0.4%～1.4%,年齡≥60歲者患病率升至1.8%[2-3]。AF造成的心源性腦栓塞臨床上致殘率高,由AF導(dǎo)致的心力衰竭等疾病也嚴(yán)重影響患者的存活率。目前西醫(yī)治療AF主要以復(fù)律、抗凝為主,但由于抗心律失常、抗凝藥物存在諸多不良反應(yīng),通過加用中藥可一定程度上改善這些問題,并提高臨床療效。本研究總結(jié)了近幾年西醫(yī)應(yīng)用藥物治療AF的進(jìn)展及不足之處,并討論中西醫(yī)結(jié)合治療AF的優(yōu)勢所在。

1 西藥治療AF的現(xiàn)狀

2020年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)表的最新版《心房顫動診斷和管理指南》中提倡施行抗凝預(yù)防卒中、優(yōu)化癥狀控制、危險因素管理三位一體的診療理念?？鼓A(yù)防卒中是指為預(yù)防AF繼發(fā)血栓事件的發(fā)生,通過房顫卒中風(fēng)險評估(CHA2DS2-VASc)、出血風(fēng)險評分(HAS-BLED)指導(dǎo)抗凝藥物應(yīng)用;癥狀控制是指通過藥物、手術(shù)方式進(jìn)行節(jié)律、心室率的控制;危險因素管理是強(qiáng)調(diào)要對心血管合并疾病、危險因素進(jìn)行管理。由此可見,抗凝、抗心律失常藥物在西醫(yī)治療AF中有重要作用,但此類藥物也存在諸多不良反應(yīng)事件和應(yīng)用禁忌。

目前對AF患者節(jié)律控制的策略主要有抗心律失常藥物、電復(fù)律及射頻消融術(shù)等,但通過藥物進(jìn)行節(jié)律控制仍占較大比例,這些藥物對維持竇性心律,改善患者癥狀作用良好。但有證據(jù)表明,盡管抗心律失常藥物減少了AF的復(fù)發(fā),但會增加不良反應(yīng)發(fā)生率,部分抗心律失常藥物甚至?xí)黾踊颊叩娜虿∷缆?。一項發(fā)布于2012年的薈萃分析顯示,胺碘酮的不良反應(yīng)發(fā)生率高,常見的不良反應(yīng)有甲狀腺毒性(6.0%),胃腸道、皮膚、眼部并發(fā)癥(2.74%),心動過緩(1.22%),肺毒性(0.7%)[4]。學(xué)者Valembois等[5]匯總了59項RCT研究,包含了超過2萬名服用抗心律失常藥物的AF患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用索他洛爾者全因病死率較不服用或安慰劑組的2倍(RR=2.23,95%CI1.03～4.81);服用奎尼丁的患者病死風(fēng)險也較高(RR=2.01,95%CI0.84～4.77);中度確定性證據(jù)顯示與安慰劑比較,美托洛爾(RR=2.02,95%CI0.37～11.05)和胺碘酮(RR=1.66,95%CI0.55～4.99)的相對病死風(fēng)險也顯著升高。同時該研究發(fā)現(xiàn)服用奎尼丁或美托洛爾的患者較不服用或安慰劑組發(fā)生心律失常的風(fēng)險更高。研究也指出在接受抗心律失常藥物治療的參與者中,仍有43%～67%出現(xiàn)AF復(fù)發(fā)。

臨床上控制AF患者心室率的藥物主要有β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、洋地黃類藥物等[6]。單用或者合用上述藥物可有效將心室率控制在110 次/min內(nèi),但應(yīng)用β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑時需警惕各類慢性心律失常如嚴(yán)重的竇性心動過緩及高度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生;同時合并嚴(yán)重心力衰竭患者在應(yīng)用中也會受到限制。洋地黃類藥物在AF合并心力衰竭患者治療中常被用做一線治療方案。但該藥物治療濃度窗窄,過量時會有諸多不良反應(yīng),常見的如頻發(fā)室早、短陣室速以及Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯等,惡心、嘔吐及視覺異常也時有發(fā)生[7]。

除控制節(jié)律、心室率外,抗凝治療亦貫穿AF治療全過程,可有效減少卒中的發(fā)生,但相應(yīng)的也會帶來一定的出血風(fēng)險及其他不良反應(yīng)。華法林是AF患者抗凝最常選用的藥物之一,通過抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成來發(fā)揮抗凝作用。Lip等[8]研究發(fā)現(xiàn),與白種人相比,亞洲患者因華法林誘導(dǎo)的顱內(nèi)出血(ICH)導(dǎo)致的病死率更高(62%),使用華法林的卒中/全身性栓塞(主要療效終點(diǎn))、缺血性卒中和出血性卒中的發(fā)生率更高。除顱內(nèi)出血外,胃腸道出血也是口服抗凝藥的常見并發(fā)癥。2015年發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會雜志》的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),利伐沙班較華法林發(fā)生消化道大出血或非大出血的發(fā)生率都顯著升高(3.61/100例年對2.60/100例年,RR=1.42,95%CI1.22～1.66)[9]。但也有研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥較華法林有更高的安全性。GARFIELD-AF研究發(fā)現(xiàn),以國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.0～3.0為目標(biāo)范圍,僅約40%的患者治療窗內(nèi)時間(TTR)>65%,說明約60%的患者在服用華法林治療期間不能獲得有效抗凝效果,而較低的TTR會導(dǎo)致較高的卒中發(fā)生率及全因病死率[10]。服用華法林TTR低的問題可能隨著新型口服抗凝藥在臨床的推廣而被解決,但新型口服抗凝藥較高的價格可能讓部分患者難以接受。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療AF的進(jìn)展

近年來諸多研究證實與單純應(yīng)用抗心律失常藥物比較,在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療能更好地控制心室率、降低臨床不良反應(yīng)發(fā)生率。Burashnikov等[11]研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)心顆?？梢种菩姆窟x擇性鈉通道電流,從而安全、有效地抑制AF。最新研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)心顆粒可通過抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)線粒體功能,改善心房重構(gòu)降低2型糖尿病誘發(fā)AF的發(fā)生率[12]。國內(nèi)劉幼根等[13]學(xué)者發(fā)現(xiàn),在常規(guī)治療上加用穩(wěn)心顆粒2個月后,AF患者E峰、A峰及E/A均有明顯提高,同時左房直降較對照組顯著縮小,提示穩(wěn)心顆粒有可能改善AF患者的左房重構(gòu)。庹田等[14]設(shè)計對照試驗,在常規(guī)抗AF治療的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用參松養(yǎng)心膠囊的治療組竇性心律維持率為93.48%,高于對照組的78.26%(P=0.036)。李紅[15]研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯加減聯(lián)合厄貝沙坦可降低AF患者的熱休克蛋白27(HSP27)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平,改善心肌缺血癥狀,提高臨床療效。竇新宇等[16]設(shè)計的臨床對照實驗證實了在AF基礎(chǔ)治療上加載注射用益氣復(fù)脈(凍干)可有效降低心室率,減輕臨床癥狀,且并未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)。從上述研究中可以看出,聯(lián)用中藥治療AF在有效性得到顯著提升的同時,可以減少西藥的用量,進(jìn)一步保證臨床用藥的安全,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

應(yīng)用中藥協(xié)同抗凝有助于INR達(dá)標(biāo)、預(yù)防血栓栓塞事件發(fā)生。Wang等[17]于2017年發(fā)布的一項薈萃分析顯示,中藥聯(lián)合華法林在預(yù)防總血栓栓塞事件方面優(yōu)于單獨(dú)使用華法林,風(fēng)險降低68%(RR=0.32,95%CI0.13～0.78)而不增加總出血風(fēng)險(RR=0.71,95%CI0.29～1.72)。現(xiàn)代藥理及臨床試驗表明,多種中藥及復(fù)方均可發(fā)揮抗凝抗栓作用:丹參中的有效成分可使華法林血藥濃度上升,與華法林聯(lián)合使用后可加強(qiáng)抗凝的效果[18]。王觀華等[19]研究發(fā)現(xiàn),參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合華法林治療12周后,加用參松養(yǎng)心膠囊組INR為(1.73±0.92),優(yōu)于單用華法林組的(1.41±0.52)。馬騰龍等[20]研究發(fā)現(xiàn),通過丹參川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班治療后,患者血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)較單純應(yīng)用利伐沙班時延長,且未顯示出更高的出血風(fēng)險。Hung等[21]一項隊列研究納入了2 026例AF患者,研究表明應(yīng)用中醫(yī)治療者較非中醫(yī)治療者的新發(fā)缺血性腦卒中風(fēng)險更低,且1年內(nèi)的住院時間更短。

中藥在干預(yù)AF合并的心血管疾病和危險因素、改善總體預(yù)后方面也存在優(yōu)勢。王燕飛等[22]在AF合并心力衰竭的老年患者發(fā)現(xiàn),在胺碘酮治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆?？墒棺笮氖疑溲?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)較治療前顯著升高,同時觀察到左心室舒張末期內(nèi)徑較治療前縮小,提示穩(wěn)心顆粒可以改善AF合并心力衰竭患者的左心室功能。李棟[23]的研究將單用胺碘酮與加用芪藶強(qiáng)心膠囊來治療老年陣發(fā)性AF合并慢性心力衰竭的患者進(jìn)行分組比較,結(jié)果顯示加用芪藶強(qiáng)心膠囊組患者癥狀明顯改善,且未影響正常肝腎功能。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展,房顫射頻消融術(shù)(RFCA)較傳統(tǒng)抗心律失常藥物顯示出其優(yōu)越性,但也存在復(fù)發(fā)率高、費(fèi)用昂貴、不良反應(yīng)等問題,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),加用中藥制劑不僅能降低RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率,還可減少傳統(tǒng)抗心律失常藥物應(yīng)用產(chǎn)生的不良反應(yīng)。周紀(jì)寧等[24]研究發(fā)現(xiàn),參松養(yǎng)心膠囊在降低RFCA術(shù)后的早期復(fù)發(fā)上療效顯著,且可以降低靜息心室率并縮小左房內(nèi)徑。王芳芳等[25]研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)心顆粒在改善心功能、降低復(fù)發(fā)率上有顯著效果。目前有多項有關(guān)中藥制劑對RFCA術(shù)后影響的大型臨床試驗正在開展“房顫”中,相信未來可為中藥應(yīng)用于RFCA術(shù)后的研究提供可靠的數(shù)據(jù)參考。

3 中醫(yī)治療AF的分析與展望

中醫(yī)古籍中并未記載“房顫”這一名稱,但目前可考的諸多古籍所載“心悸”“怔忡”多可與之相對應(yīng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》書中首次記錄并指出了“驚”與“氣亂”的相關(guān)性,漢代張機(jī)所著《傷寒論》中提出了“心悸”這一病名,并創(chuàng)“炙甘草湯”這一要方,闡明其病因為氣血虛弱,陰陽受損,無力推動心脈正常運(yùn)行。朱丹溪認(rèn)為“痰飲”“氣血內(nèi)虛”是心悸的兩大原因,李杲在《蘭室秘藏》中指出因“膈上浮火”“氣亂”而導(dǎo)致心悸,《醫(yī)林改錯》中記錄了王清任應(yīng)用化瘀之法治療心悸的經(jīng)驗,清末張錫純則在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上提出“清痰”“養(yǎng)心”并用的原則。古代醫(yī)家對于“心悸”的認(rèn)識總體集中在心脾氣血虧虛、瘀血阻絡(luò)、痰濁水飲內(nèi)停這幾方面?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在古代醫(yī)家的經(jīng)驗上加以總結(jié)發(fā)展,認(rèn)為AF多為“本虛標(biāo)實”,標(biāo)實在體內(nèi)錯雜不得解,損及其本而加重病情,治療也多依據(jù)此原則,再分析不同的證型辨證論治。張辛欣等[26]分析AF中醫(yī)用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)顯示,炙甘草配伍麥冬的支持率高達(dá)61.39%,丹參與炙甘草的置信率達(dá)61.91%,可見以益氣養(yǎng)陰原則為本,兼顧活血的原則已成為諸多現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者的用藥共識。

雖然中藥飲片在我國的使用時間悠長,但目前對其具體有效成分及主要作用機(jī)制認(rèn)識仍有不足之處。近年來學(xué)者們開始通過基礎(chǔ)性研究來闡明某些中藥有效成分在動物或人體中發(fā)揮作用的具體機(jī)制。如新近幾項研究表明,參松養(yǎng)心膠囊對心肌ICa-L和Ito等離子通道有抑制作用,還可降低炎性因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,改善心房重構(gòu)和心肌功能,從而發(fā)揮明顯的抗心律失常作用且致心率失常不良作用較小[27-28]。另外有研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)心顆粒可抑制心房選擇性鈉通道電流,從而安全、有效地減少AF發(fā)生[29]。最新研究證實,穩(wěn)心顆?？赏ㄟ^抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)線粒體功能,改善心房重構(gòu),可降低2型糖尿病誘發(fā)AF的發(fā)生率[12]。

綜上所述,關(guān)于中藥制劑有效成分的基礎(chǔ)研究數(shù)量仍較少,仍有大量的中藥作用機(jī)制未明確。所以目前來看,中醫(yī)中藥是AF治療的一個有效補(bǔ)充,但隨著研究的深入,會有更多前瞻性、大樣本的研究結(jié)果為中醫(yī)藥治療AF提供更確切的臨床證據(jù)。最后我們也相信,中西醫(yī)結(jié)合治療的顯著優(yōu)勢也會得到越來越多臨床醫(yī)師的認(rèn)可。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。