毛慧慧,洪磊

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是內(nèi)分泌系統(tǒng)中常見的疾病,而甲巰咪唑是治療甲亢的主要藥物之一,但可引起粒細(xì)胞缺乏、肝損傷、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性血管炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中粒細(xì)胞缺乏患者由于機(jī)體的防御機(jī)能下降容易繼發(fā)感染,嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿毒癥、多臟器功能不全、甲亢危象、甚至死亡。本文報(bào)道1例臨床藥師參與甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺合并感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程,探討對(duì)該類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn),為建立該類藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式提供參考。

1 病例概況

患者,女,40歲,主因“怕熱、消瘦1年,發(fā)熱、咽痛1 d”于2020年10月4日入院?；颊?020年10月2日無明顯誘因出現(xiàn)怕熱,伴多汗、易饑,并出現(xiàn)消瘦,1年來體質(zhì)量減輕6.5 kg,伴活動(dòng)后氣喘、心悸,初未重視未診治,上述癥狀進(jìn)行性加重?；颊?020年9月5日就診于我院門診,查甲狀腺功能提示:游離三碘甲狀原氨酸(FT3)12.58 ng/L,游離甲狀腺素(FT4)4.12 ng/dl,促甲狀腺激素(TSH)0.0020 μIU/ml,抗甲狀腺球蛋白抗體231.7 kIU/L,甲狀腺過氧化物酶抗體>600.0 kIU/L, 促甲狀腺素受體抗體36.89 IU/L;血常規(guī)提示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.45×109/L,中性粒細(xì)胞2.99×109/L,血小板239×109/L,C反應(yīng)蛋白0.51 mg/L,考慮“彌漫性毒性甲狀腺腫”,予口服“甲巰咪唑10 mg,每天3次,普萘洛爾緩釋片40 mg,每天1次”,癥狀較前好轉(zhuǎn)。2020年9月23日患者于門診復(fù)查甲狀腺功能提示:FT35.57 ng/L,FT42.38 ng/dl,TSH 0.0010 μIU/ml;血常規(guī)提示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.53×109/L, 中性粒細(xì)胞2.16×109/L,血小板211×109/L;肝功能提示正常?；颊?020年10月3日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫達(dá)39.0 ℃,伴咽痛,伴畏冷、寒戰(zhàn),無咳嗽、咯痰,無鼻塞、流涕,無頭暈、頭痛等不適,急診血常規(guī)提示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.54×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.02×109/L,中性粒細(xì)胞比率3.70%, C反應(yīng)蛋白144.30 mg/L,降鈣素原8.78 ng/ml,肝功能提示:總膽紅素37.7 μmol/L,直接膽紅素17.4 μmol/L,遂由急診擬“彌漫性毒性甲狀腺腫;藥物性粒細(xì)胞缺乏;膽汁淤積性肝炎”收入院。體格檢查:T 37.1 ℃,P 106 次/min,R 21 次/min,BP 115/75 mmHg,神志清楚,急性病容,平車入院。咽充血,雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大,有充血,可見膿性分泌物。甲狀腺Ⅱ度腫大,質(zhì)軟,表面光滑,未及結(jié)節(jié),無壓痛,未聞及血管雜音。呼吸急促,雙肺叩診呈清音,雙肺呼吸音粗,其余部位檢查未見明顯異常。

治療過程:患者入院后考慮診斷為彌漫性毒性甲狀腺腫、粒細(xì)胞缺乏、急性化膿性扁桃體炎,立即停用甲巰咪唑,治療上給予升白、抗感染、控制心室率、阻斷甲狀腺激素毒性作用、保肝等治療:(1)給予粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)300 μg,每天1次升白細(xì)胞治療;(2)先后予阿莫西林克拉維酸鉀、亞胺培南西司他丁、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療;(3)給予普萘洛爾控制心室率、氫化可的松抑制T4向T3轉(zhuǎn)換,阻滯甲狀腺激素釋放。同時(shí)給予復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸保肝退黃對(duì)癥治療,經(jīng)過治療后患者未再發(fā)熱,癥狀緩解,粒細(xì)胞升至正常水平,炎性指標(biāo)明顯下降,感染控制,病情好轉(zhuǎn),于2020年10月27日辦理出院,擇期行131I治療。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 升白細(xì)胞治療 本例患者1月前服用甲巰咪唑10 mg,每天3次,服藥前血常規(guī)正常,服用甲巰咪唑34 d后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏。臨床藥師查閱文獻(xiàn)顯示甲巰咪唑所致粒細(xì)胞缺乏通常發(fā)生在給藥后30～90 d內(nèi),特別發(fā)生在用藥2周～2個(gè)月內(nèi)[1]。故本例患者服用甲巰咪唑發(fā)生粒缺的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。同時(shí)患者無服用其他藥物,粒細(xì)胞缺乏不能通過并用藥物和疾病進(jìn)展來解釋,臨床藥師考慮患者粒細(xì)胞缺乏與服用甲巰咪唑相關(guān)。

參考《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能亢進(jìn)癥》[2],G-CSF可促進(jìn)骨髓恢復(fù)。G-CSF通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,還可直接作用于前體細(xì)胞,使其更易增殖分化為中性粒細(xì)胞。該患者2020年10月3日血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞0.02×109/L,粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏,故入院后臨床藥師建議使用G-CSF升白細(xì)胞。使用G-CSF過程中臨床藥師提醒密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平,注意有無過敏反應(yīng)、骨痛等不良反應(yīng)。經(jīng)上述升白細(xì)胞治療,患者粒細(xì)胞升至正常水平。

2.2 抗感染藥物治療 中性粒細(xì)胞缺乏患者由于免疫功能低下,炎癥相關(guān)臨床癥狀和體征常不明顯,病原菌及感染灶也不明確,發(fā)熱可能是感染的唯一征象?；颊呷朐汉笥邪l(fā)熱、咽痛表現(xiàn),查體扁桃體腫大伴膿性分泌物,故考慮急性化膿性扁桃體炎,予阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療,入院第3～5天體溫恢復(fù)正常,降鈣素原較前下降,咽痛較前好轉(zhuǎn)。入院第6天患者體溫回升,最高體溫38.0 ℃,入院第8天最高體溫仍39.0 ℃,粒細(xì)胞仍嚴(yán)重缺乏,故除扁桃體外的其他部位嚴(yán)重感染不能排除;考慮患者粒細(xì)胞缺乏已持續(xù)>7 d,屬于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的高?；颊?同時(shí)患者仍發(fā)熱,且合并未控制的甲亢危象前期,病情危重,目前無藥敏結(jié)果,臨床藥師建議將阿莫西林克拉維酸鉀改為亞胺培南西司他丁鈉加強(qiáng)抗感染治療。研究顯示,與無粒細(xì)胞減少的患者相比,粒細(xì)胞減少的患者更常出現(xiàn)亞胺培南西司他丁相關(guān)的惡心嘔吐,因此在使用亞胺培南西司他丁鈉期間需關(guān)注患者有無惡心或嘔吐癥狀[3]?；颊呤褂脕啺放嗄衔魉舅♀c3 d后,體溫恢復(fù)正常,入院第14天,中性粒細(xì)胞2.89×109/L,患者無發(fā)熱,有抗生素降階梯指征,故臨床藥師建議將亞胺培南西司他丁鈉改為哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療,注意患者有無出血表現(xiàn),密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。入院第18天,患者無咽痛、發(fā)熱,中性粒細(xì)胞正常,予考慮停用抗菌藥物,密切關(guān)注患者生命體征?；颊呓?jīng)上述抗感染治療,炎性指標(biāo)明顯下降至正常,感染得到有效控制。

2.3 抗甲亢藥物治療 患者入院后反復(fù)發(fā)熱,咽痛明顯,合并感染,伴心悸、喘息,心電監(jiān)護(hù)仍示心動(dòng)過速,心率>102 次/min(5分),生化示膽紅素升高,有黃疸表現(xiàn)(20分),有感染誘因(10分),故甲亢危象評(píng)分為35分,達(dá)甲亢危象前期,因懷疑甲巰咪唑相關(guān)性粒細(xì)胞缺乏癥可能,故臨床藥師建議停用甲巰咪唑,不建議換用丙硫氧嘧啶治療?？紤]當(dāng)前患者甲狀腺功能較高,且存在嚴(yán)重感染征象,將增加誘發(fā)甲亢危象的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于不能服用硫脲類藥物的患者,臨床藥師建議在普萘洛爾40 mg,每天2次的基礎(chǔ)上加用氫化可的松100 mg,每天2次抑制T4向T3轉(zhuǎn)化,此外糖皮質(zhì)激素本身還有促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞向外周釋放從而升高粒細(xì)胞的作用[4];必要時(shí)可予碘溶液抑制甲狀腺激素的釋放、膽汁酸螯合劑考來烯胺減少甲狀腺激素的肝腸循環(huán),同時(shí)監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、血糖、甲狀腺功能。患者經(jīng)上述抗甲亢治療,甲狀腺功能得到良好控制,降低了甲亢危象的風(fēng)險(xiǎn),為接下來的131I治療奠定基礎(chǔ)。

3 討 論

抗甲狀腺藥物主要為磺脲類藥物,在我國(guó)主要應(yīng)用的是甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。粒細(xì)胞缺乏癥是硫脲類藥物治療的一種罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng),發(fā)生率為0.1%～0.5%,通常發(fā)生于治療的最初2～3個(gè)月內(nèi)[5-6]。甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏是劑量依賴性的。一項(xiàng)研究表明,在與起始劑量每天15 mg甲巰咪唑相比,每天30 mg甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏更為常見[7]。除了甲巰咪唑,丙硫氧嘧啶也會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏,如果患者在使用兩者之一時(shí)發(fā)生了粒細(xì)胞缺乏,則不建議使用另一種藥物,因?yàn)槎叽嬖诮徊娣磻?yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。在使用硫脲類藥物前,患者需進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)以明確藥物的不良反應(yīng),如白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L,不宜起始硫脲類藥物治療;同時(shí)臨床藥師應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的早期粒缺征象,如發(fā)熱、咽痛、全身不適或其他感染等,并建議一旦出現(xiàn)上述征象應(yīng)立即檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類計(jì)數(shù),并在獲得結(jié)果前停用該藥。在使用硫脲類藥物后,初期每1～2周檢查血常規(guī),如在用藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L,應(yīng)考慮為硫脲類藥物相關(guān)性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng),并立即終止用藥。文獻(xiàn)報(bào)道[9-10],粒細(xì)胞缺乏通常在數(shù)日后才能恢復(fù),但也可能更長(zhǎng),這與粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重程度相關(guān),因此在此過程中臨床藥師需密切監(jiān)測(cè)患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平。本例患者通過G-CSF升白治療14 d后粒細(xì)胞恢復(fù)正常,符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

肝損傷是硫脲類藥物治療的另一不良反應(yīng)。甲巰咪唑引起的肝損傷通常由膽汁淤積性功能障礙引起,而丙硫氧嘧啶可引起暴發(fā)性肝壞死[11]。在使用硫脲類藥物前,患者需檢查基礎(chǔ)肝功能以明確是否為藥物不良反應(yīng),如基線轉(zhuǎn)氨酶 3～5倍正常值上限,應(yīng)避免使用硫脲類藥物;同時(shí)臨床藥師應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的肝功能障礙證據(jù),如黃疸、深色尿、淺色糞便、腹痛、厭食、惡心等,一旦出現(xiàn)上述表象應(yīng)立即停用甲巰咪唑/丙硫氧嘧啶行肝功能監(jiān)測(cè)。在服用硫脲類藥物后,初期每2～4周檢查肝功能,若肝功能異?；蚋喂δ墚惓＜又?應(yīng)考慮為硫脲類藥物相關(guān)性肝損傷的不良反應(yīng)。如轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升或轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限,應(yīng)考慮停用硫脲類藥物;停藥后,需每周監(jiān)測(cè)肝功能水平,直至恢復(fù)正常。本例患者服用甲巰咪唑后同時(shí)出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏和膽汁淤積性肝損傷,臨床藥師建議停用甲巰咪唑,并加以升白、保肝、抗感染等治療,待粒細(xì)胞、肝功能恢復(fù)正常水平后建議行131I治療或手術(shù)治療。

中性粒細(xì)胞缺乏患者是感染的高危人群,常見的感染部位是肺、上呼吸道、肛周和血液,致病菌以革蘭陰性桿菌為主,病原譜因感染部位和危險(xiǎn)因素不同存在差異。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者,應(yīng)評(píng)估危險(xiǎn)分層和耐藥因素后,盡快使用抗菌藥物初始經(jīng)驗(yàn)性治療,而不必等待微生物學(xué)的結(jié)果,其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌[12]。而高?；颊?根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020版)》[12],經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)使用能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物,故本例患者改用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療。住院期間應(yīng)提醒患者及醫(yī)護(hù)人員做好院感防控工作,防止出現(xiàn)新的感染:如教會(huì)患者“七步洗手法”,做好消毒隔離;日常戴好口罩并做好自身清潔工作;單間病房并控制固定陪護(hù)人員,謝絕探視。

以上可見,保障藥物治療方案的有效性和安全性是臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)內(nèi)容。在本文抗感染藥物治療過程中,面對(duì)粒缺伴感染的特殊患者,臨床藥師通過綜合評(píng)估患者、細(xì)菌、抗菌藥物等多方面的因素,經(jīng)驗(yàn)性采用阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療;同時(shí)考慮患者可能出現(xiàn)的多重感染,通過評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層調(diào)整使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療,保障了臨床用藥的有效性。在使用甲巰咪唑治療過程中,臨床藥師綜合評(píng)估了甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng),建議停用甲巰咪唑并避免交叉使用丙硫氧嘧啶,同時(shí)利用藥學(xué)專業(yè)特長(zhǎng)多途徑阻斷甲狀腺毒癥,保障了臨床用藥的安全性。

綜上所述,臨床藥師通過參與粒細(xì)胞缺乏伴感染患者的個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù),保障了臨床用藥的有效、安全、合理,為建立該類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式提供了一定的參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。