朱會(huì)明 ，張華 ，王敏，劉義安

1 蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院，蘇州市第五人民醫(yī)院 江蘇蘇州 215000

2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，肝腎病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201203

3 江蘇省蘇州市高新區(qū)人民醫(yī)院 江蘇蘇州 215000

原發(fā)性肝癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，主要以肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）為主，其占比為75%～85%。因其起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，而晚期平均生存率約3～6個(gè)月，且＜30歲的人群亦不少見[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肝細(xì)胞癌治療主要手術(shù)、介入、放療、化療及靶向治療等方式，因其起病隱匿，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后并發(fā)癥較多，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。中醫(yī)藥在治療肝細(xì)胞癌及其術(shù)后并發(fā)癥治療有獨(dú)到之處，多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合肝細(xì)胞癌介入或者靶向治療等方法均可以提高肝細(xì)胞癌總體生存率[2]。腸道菌群是人體腸道微生物系統(tǒng)重要組成部分，通過(guò)腸肝軸在肝臟生理和病理方面發(fā)揮重要作用，諸多研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)影響腸道屏障功能、增加肝臟炎癥、抑制抗腫瘤等方式促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生及發(fā)展[3]。隨著對(duì)腸肝軸不斷認(rèn)識(shí)，以腸道菌群為治療切入點(diǎn)的方法不斷被重視，目前西醫(yī)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在代謝性疾病、膽道疾病、肝硬化、肝衰竭、肝移植等疾病方面取得較大治療進(jìn)展，但是仍存在不足之處，且對(duì)于肝細(xì)胞癌患者腸道菌群干預(yù)與治療研究較少[4-5]。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)方面有較大的優(yōu)勢(shì)，故本文就中醫(yī)藥在肝細(xì)胞癌患者腸道菌群中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床肝細(xì)胞癌預(yù)防及治療提供思路。

中醫(yī)學(xué)對(duì)肝細(xì)胞癌及其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)肝細(xì)胞癌的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)病名多以癥狀命名，肝細(xì)胞癌隨著發(fā)病階段不同表現(xiàn)癥狀迥異，故不能僅用單一病名與其對(duì)應(yīng)。根據(jù)歷代中醫(yī)古籍記載大致歸屬于“肥氣”“肝積”“脾積”“臌脹”“癥瘕”等疾病范疇，并對(duì)其致病特點(diǎn)及發(fā)病癥狀早有描述，如《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“肝脈……微急為肥氣，在脅下若覆杯”。《圣濟(jì)總錄》曰“積氣在腹中，久不瘥，牢固推之不移者，癥也……按之其狀如杯盤”?！吨T病源候論》曰：“診得肝積，脈弦而細(xì)，兩脅下痛……身無(wú)膏澤，喜轉(zhuǎn)筋，爪甲枯黑，春瘦秋劇，其色青”[6]。

2 腸肝學(xué)說(shuō)中醫(yī)認(rèn)識(shí)和肝細(xì)胞癌中醫(yī)病因病機(jī)

現(xiàn)代研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腸肝軸影響腸道屏障功能、激活機(jī)體免疫反應(yīng)等因素促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展[7]。根據(jù)腸肝軸病理生理關(guān)系，中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為腸肝學(xué)說(shuō)與中醫(yī)學(xué)“肝脾相關(guān)”理論相關(guān)聯(lián)，認(rèn)為腸肝學(xué)說(shuō)中的“腸”與“脾”類同。在生理上，肝脾兩臟在調(diào)暢氣血功能方面關(guān)系密切。如《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論篇》曰： “五臟相通，移皆有次。五臟有病，則各傳其所不勝”。在病理上，肝脾兩臟互為傳變。如《難經(jīng)·七十七難》云：“見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣，無(wú)令得受肝之邪”。黃元御《四圣心源.卷三.脈法解》中云：“木生于水而長(zhǎng)于土，土氣沖和，則肝隨脾升，膽隨胃降，木榮而不郁。土弱而不能達(dá)木，則木氣郁塞，肝病下陷而膽病上逆”。此外，有學(xué)者認(rèn)為“肝與大腸相通”理論與腸肝軸學(xué)說(shuō)相吻合。如《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》明確指出“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也”。亦有學(xué)者指出肝和大腸在解剖及表里經(jīng)絡(luò)方面兩者雖未有直接聯(lián)系，但在臟腑氣機(jī)開闔方面相通。如《董氏奇穴》 中記載“肝與大腸相通，由六經(jīng)開闔樞理論推衍而來(lái)，實(shí)乃臟腑氣化相通”[8-10]。

歷代醫(yī)家對(duì)肝細(xì)胞癌中醫(yī)病因病機(jī)與肝脾大腸關(guān)系亦闡述頗多。如《靈樞·百病始生》曰：“卒然多食飲則腸滿，起居不節(jié)、用力過(guò)度，則絡(luò)脈傷……腸胃之絡(luò)傷，則血溢于腸外，腸外有寒，汁沫與血相摶，則并合凝聚不得散而積成矣”。《卷十九·積聚候》曰：“ 由臟腑為寒氣所乘，脾胃虛冷，故不消化，留為宿食也”?！毒矶るs證謨·積聚》曰 “若饑飽無(wú)倫，飲食迭進(jìn)，以致陽(yáng)明胃氣一有所逆，則陰寒之氣得以乘之，而脾不及化，故余滯未消，乃并腸外汁沫搏聚不散，漸成癥積矣”。《證治匯補(bǔ)》云：“積之始生，因起居不時(shí)，憂恚過(guò)度，飲食失節(jié)，脾胃虧損，邪正相搏，結(jié)于腹中，或因內(nèi)傷外感氣郁誤補(bǔ)而致”[11-12]。

腸道菌群失調(diào)引起肝細(xì)胞癌的作用機(jī)制

腸道菌群和腸道是一個(gè)相互依賴的微生態(tài)系統(tǒng)。在生理狀態(tài)下，腸道及其微生物群構(gòu)成一個(gè)機(jī)體對(duì)抗外源性抗原的保護(hù)性屏障。當(dāng)腸道菌群組成、種類、數(shù)量、定位等改變時(shí)腸道微生態(tài)穩(wěn)定性將被打破，腸道微生物的細(xì)菌產(chǎn)物及代謝物通過(guò)腸肝軸作用于肝臟如增加肝臟炎癥、抑制抗腫瘤等，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生，而肝臟亦通過(guò)分泌膽汁酸及氨基酸作用于腸道菌群，進(jìn)一步影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)。

1 腸粘膜屏障和腸道菌群失調(diào)

1.1 腸粘膜屏障構(gòu)成 正常情況下，腸粘膜外有一層黏液層，它具有將腸道菌群分層的作用，粘液一方面從物理上將微生物群與上皮細(xì)胞分離，從而避免對(duì)其產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)。另一方面，為微生物菌株提供了一個(gè)附著的庇護(hù)所，避免被蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)沖走。那些不能與粘液層結(jié)合的細(xì)菌可以通過(guò)粘液相互作用進(jìn)行附著。粘膜下方是腸粘膜，其主要由上皮細(xì)胞通過(guò)彼此緊密連接形成腸道屏障，并通過(guò)釋放可溶性介質(zhì)（免疫球蛋白A和抗菌肽）協(xié)同作用進(jìn)一步加強(qiáng)屏障保護(hù)功能。此外，在腸粘膜損傷情況下，由腸系膜淋巴結(jié)構(gòu)成的腸血管屏障亦起到防火墻作用，以避免微生物進(jìn)入全身血液循環(huán)[13-14]。

1.2 腸道菌群失調(diào) ①當(dāng)因飲食、環(huán)境等因素致腸粘膜損傷時(shí)，如高脂飲食、濫用抗生素、大量酒精等造成腸道粘液減少引起腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、粘膜層厚度減少、腸道通透性增加從而影響肝臟炎癥性疾病的進(jìn)展以及HCC的進(jìn)展[15]。②當(dāng)腸道菌群組成、數(shù)量、菌群移位等微生物穩(wěn)態(tài)紊亂可以導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生，有關(guān)研究表明通過(guò)對(duì)健康者與受試者糞便進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)果表明肝細(xì)胞癌患者雙歧桿菌數(shù)量較少，而類桿菌、瘤胃球菌、腸球菌、柱狀弧菌和示波螺旋體的豐度增加，從而使腸道屏障破壞、肝臟炎癥增加，促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生[16]。此外，幽門螺桿菌通過(guò)腸道易位遷移到HCC腫瘤組織以抑制抗腫瘤免疫并激活NF-kB（ 核轉(zhuǎn)錄因子）信號(hào)以促進(jìn)癌變[17]。

2 免疫反應(yīng)與代謝產(chǎn)物

2.1 免疫反應(yīng) 腸道免疫系統(tǒng)反應(yīng)是腸道菌群與宿主之間的潤(rùn)滑劑。該免疫系統(tǒng)在攻擊致病性抗原同時(shí)保護(hù)有益菌群生長(zhǎng)[18]。腸道免疫反應(yīng)在維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定性方面具有重要作用。它是機(jī)體抵抗外源性致病因子破壞的第一道免疫防線。外源性致病因素如病毒感染、酒精等導(dǎo)致腸道菌群失衡，以致腸道菌群及其代謝產(chǎn)物入血并由門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟。肝臟會(huì)自動(dòng)暴露于來(lái)自腸道的多種毒性因子以及腸道細(xì)菌中，作為人體重要免疫器官，它的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)將被激活[19]。目前越來(lái)越多研究表明病原體相關(guān)分子模式（ pathogen－associated molecular patterns，PAMP ）和損傷相關(guān)分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMP）是腸道菌群導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展重要的免疫機(jī)制。PAMP可直接作用于肝細(xì)胞或肝固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如枯否細(xì)胞或星狀細(xì)胞。現(xiàn)代研究表明革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜成分脂多糖和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)胞壁成分脂磷壁酸分別與 toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）4和TLR2相互作用，通過(guò)先天免疫反應(yīng)誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)，以促進(jìn)肝纖維化和癌癥。如脂磷壁酸和脫氧膽酸協(xié)同增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞中前列素內(nèi)過(guò)氧化合酶2或環(huán)氧化酶2的表達(dá)，通過(guò)TLR2上調(diào)環(huán)氧合酶-2以增強(qiáng)前列腺素E2介導(dǎo)的抗腫瘤免疫抑制，導(dǎo)致HCC進(jìn)展[16，20]。此外，腸道菌群所產(chǎn)生的內(nèi)毒素還可以激活DAMP，其中高遷移率組蛋白1（ high-mobility group box 1，HMGB1）是DAMP重要的炎癥調(diào)節(jié)因子。它可以通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)抑制細(xì)胞毒性抗腫瘤細(xì)胞，并且通過(guò)激活受體TLR2和TLR4來(lái)參與腫瘤炎癥反應(yīng)，其中TLR4是參與癌癥調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路。HMGB1與HCC的臨床病理特征相關(guān)，其表達(dá)水平與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21]。

2.2 膽汁酸及氨基酸的代謝 腸道微生物群通過(guò)代謝宿主無(wú)法代謝的物質(zhì)與宿主共存，為其提供代謝、營(yíng)養(yǎng)、免疫和防御功能[22]。膽汁酸由肝細(xì)胞合成并分泌至腸道，其中95%經(jīng)回腸重吸收回肝臟，5%由腸道菌群重新處理為次級(jí)膽汁酸形式經(jīng)門脈循環(huán)再回肝臟，它是腸-肝軸發(fā)揮作用的信號(hào)分子，其主要通過(guò)控制肝臟自然殺傷T細(xì)胞的趨化因子依賴性積聚和抗腫瘤免疫。有關(guān)學(xué)者通過(guò)研究膽汁酸抑制抗腫瘤免疫機(jī)制小鼠模型，表明通過(guò)腸道菌群通過(guò)介導(dǎo)初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸來(lái)控制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞CXCL16的表達(dá)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞CXCL16表達(dá)的調(diào)節(jié)影響自然殺傷T細(xì)胞的積聚，以達(dá)到選擇性抑制腫瘤的作用[23]。但亦有學(xué)者認(rèn)為膽汁酸腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道內(nèi)脫氧膽酸、細(xì)菌內(nèi)毒素濃度升高，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖進(jìn)入肝臟可以與toll樣受體（TLR）結(jié)合，介導(dǎo)TLR4/NF-κB 免疫通路產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子以促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞生長(zhǎng)[24]。短鏈脂肪酸是腸道菌群代謝產(chǎn)物，組蛋白去乙酰化酶1（ Histone Deacetylase 1，HDAC1）具有染色質(zhì)重塑、基因抑制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等功能，HDAC1高表達(dá)和肝細(xì)胞癌患者侵襲性和細(xì)胞去分化有關(guān)，短鏈脂肪酸可以通過(guò)抑制HDAC1的活性進(jìn)而促進(jìn)HCC發(fā)展[25]。此外，腸道微生物群的色氨酸代謝產(chǎn)物3-吲哚丙酸，具有保護(hù)抗炎和保護(hù)腸道屏障完整性，當(dāng)攝入過(guò)量膽固醇飲食會(huì)損害微生物色氨酸代謝，導(dǎo)致3-吲哚丙酸降低，從而促進(jìn)脂肪肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌的的發(fā)展[26]。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制

目前西醫(yī)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑主要由口服抗生素、益生菌、益生元，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、糞菌移植等?？诜股厝缋Ｎ裘?，是一種腸道不吸收抗生素，全身不良反應(yīng)較少，但是其作用腸道微生態(tài)機(jī)制如抑制細(xì)菌過(guò)度增殖、減少腸道菌群移位仍存在爭(zhēng)議[27]。益生元目前主要是功能性低聚糖，幫助腸道蠕動(dòng)，選擇性刺激腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，治療方式單一。益生菌可以增加抗炎因子、降低毒物致癌性及增強(qiáng)抗腫瘤免疫等作用，但目前研究集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少[28]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為治療肝細(xì)胞癌有前途的分子靶向藥物，但是免疫檢查點(diǎn)并非對(duì)所有肝細(xì)胞癌患者治療有效，相關(guān)機(jī)制研究不清楚[19]。糞菌移植是一種新型治療方法，因糞便細(xì)菌的成分和致病性不明等問(wèn)題，其安全性及有效性缺乏有效臨床研究數(shù)據(jù)支撐[29]。中醫(yī)藥常用劑型以口服為主，中藥中的有效成分進(jìn)入腸道后能和腸道菌群充分接觸并產(chǎn)生相互作用，腸道菌群可以影響中藥的代謝轉(zhuǎn)化，例如增強(qiáng)有效成分的吸收，提高生物利用度，保護(hù)胃腸道黏膜屏障功能，促進(jìn)益生菌的繁殖，抑制有害菌的生長(zhǎng)。越來(lái)越多研究表明中醫(yī)藥可通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成、介導(dǎo)免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)菌群代謝產(chǎn)物以發(fā)揮治療肝細(xì)胞癌作用[30]。

1 調(diào)節(jié)腸道菌群

枸杞多糖是中藥枸杞主要的生物活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等多種作用，有關(guān)研究結(jié)果表明肝癌小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)枸杞多糖可以顯著增加大腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，減少大腸桿菌數(shù)量，進(jìn)一步抑制小鼠肝癌移植瘤生長(zhǎng)[31]。樊逸夫[32]通過(guò)觀察中藥解毒顆粒對(duì)巴塞羅那C期肝細(xì)胞癌患者腸道菌群影響，結(jié)果表明中藥解毒顆?？梢源龠M(jìn)擬桿菌屬及羅氏菌屬細(xì)菌，抑制梭菌及消化鏈球菌科細(xì)菌。而且中藥解毒顆?？赡芡ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)擬桿菌屬細(xì)菌豐度，以介導(dǎo)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌患者外周血CD4+和CD8+細(xì)胞中細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4的表達(dá)，從而達(dá)到抑制肝細(xì)胞癌發(fā)展作用。靈芝多糖是從靈芝中提取的一種主要活性物質(zhì)。于雷[33]等通過(guò)構(gòu)建HepG2 細(xì)胞小鼠肝細(xì)胞癌模型，并采用鏡檢法和變性梯度凝膠電泳法檢測(cè)各組小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)、多樣性及其脂肪酸代謝產(chǎn)物水平。實(shí)驗(yàn)表明靈芝多糖可以干預(yù)降低肝細(xì)胞癌小鼠體內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌和腸球菌數(shù)量，以糾正腸道菌群紊亂的作用。而李娟[34]等認(rèn)為華蟾素可以有助于提高順鉑治療肝癌小鼠腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量、降低腸道內(nèi)毒素及細(xì)菌異位率以增強(qiáng)腸道屏蔽功能，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。

2 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

姜黃素是一種從中藥姜黃根莖中分離出來(lái)的多酚，已被證明具有廣泛的抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。Ren Biqiong等主要通過(guò)建立熱耐受HepG2（HepG2TT）細(xì)胞模型，模擬熱休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）在微環(huán)境中的積累，并將一定濃度的姜黃素與HepG2和HepG2TT細(xì)胞共培養(yǎng)以觀察 HSP70和TLR4的變化，姜黃素可以抑制HepG2細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并顯著降低HepG2TT細(xì)胞內(nèi)HSP70、胞外HSP70和TLR4水平。姜黃素抑制肝細(xì)胞癌機(jī)制主要通過(guò)抑制HSP70-TLR4信號(hào)調(diào)節(jié)DAMP免疫反應(yīng)[35]。王軍[36]等通過(guò)探究扶正祛邪湯對(duì)肝細(xì)胞癌模型大鼠腸道菌群微生態(tài)環(huán)境的改善作用。實(shí)驗(yàn)表明扶正祛邪湯主要通過(guò)介導(dǎo)TLR4/NF-κB信號(hào)通路，調(diào)控通路因子以及腸道菌群微生態(tài)環(huán)境，以達(dá)到抗腫瘤作用。此外，從猴頭菌中分離到一個(gè)作為免疫調(diào)節(jié)劑的單帶蛋白，它不僅可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和代謝，從而激活T細(xì)胞的增殖和分化，還可以在過(guò)量環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠免疫毒性中刺激腸道抗原呈遞細(xì)胞[37]。

3 調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物

中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物如膽汁酸、氨基酸等以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。李素素[38]通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)肝細(xì)胞癌模型小鼠腸道菌群表達(dá)，結(jié)果提示三物白散可調(diào)節(jié)腸道菌群的梭狀芽孢桿菌介導(dǎo)膽汁酸代謝，干預(yù)法尼醇X受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2漂移，實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞癌免疫應(yīng)答的正向調(diào)節(jié)。小檗堿是黃連中提取的一種異喹啉類生物堿，它能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲等產(chǎn)生抗腫瘤作用。在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，小檗堿能可改變小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過(guò)抑制芽孢菌及阿克曼菌生長(zhǎng)繁殖，以實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸代謝[39]。健脾祛痰法的中藥復(fù)方主要成分絞股藍(lán)皂苷 A，有關(guān)學(xué)者認(rèn)為其不僅能夠下調(diào)編碼膽鹽水解酶相關(guān)菌屬的豐度，升高調(diào)脂相關(guān)腸道乳酸桿菌屬的豐度，而且可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)FXR信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)以抑制負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化代謝，從而下調(diào)結(jié)合型膽汁酸的濃度[40]。

總結(jié)與展望

肝細(xì)胞癌多在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，中醫(yī)學(xué)對(duì)于腸道與肝病之間的重要關(guān)系早有諸多闡述。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦表明肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展與腸道微生態(tài)失衡關(guān)系密切。隨著腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞癌中的作用機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，以腸道菌群及其代謝產(chǎn)物為切入點(diǎn)通過(guò)影響腸肝軸及相關(guān)免疫通路的治療方法將會(huì)不斷被挖掘。中藥口服劑型在調(diào)節(jié)腸道菌群治療中具有較大的優(yōu)勢(shì)。一方面，中藥及其復(fù)方的成分復(fù)雜，可多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用于腸肝軸；另一方面，腸道菌群可以通過(guò)轉(zhuǎn)化代謝以提高中藥及復(fù)方有效成分進(jìn)而增強(qiáng)治療效果。越來(lái)越多的研究表明中醫(yī)藥發(fā)揮抗腫瘤作用通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)中醫(yī)藥作用于調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝產(chǎn)物、調(diào)節(jié)腸肝免疫反應(yīng)等機(jī)制也不斷被認(rèn)識(shí)。但有關(guān)中醫(yī)藥作用于肝細(xì)胞癌患者腸道微生態(tài)研究仍具有局限性：首先，因中藥及復(fù)方成分復(fù)雜，難以明確作用于腸道菌群及免疫信號(hào)通路的活性成分少。其次，目前中醫(yī)藥調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌腸道菌群動(dòng)物模型研究居多，但臨床實(shí)驗(yàn)研究較少，仍需要大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)研究提供更多科學(xué)依據(jù)。此外，腸道微生態(tài)系統(tǒng)除細(xì)菌外，病毒及菌絲體等成分亦對(duì)維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定發(fā)揮較大作用，值得進(jìn)一步研究。