張 燕,崔小花,蘇艷麗#,楊 柳,丁 靖,蒙卓成,楊 瀚

(1.西安市精神衛(wèi)生中心藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室,西安 710100; 2.西安市藥學(xué)(精神衛(wèi)生)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 710100; 3.西安交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室,西安 710100)

精神分裂癥是精神障礙中最為常見且難治的一種。目前,奧氮平是臨床治療精神分裂癥時(shí)使用頻率最高的藥物之一[1-4]。在臨床使用觀察中,奧氮平存在患者個(gè)體差異、多靶點(diǎn)導(dǎo)致不良反應(yīng)多等問題,不同患者奧氮平的半衰期最多可能相差>30 h。很多患者易出現(xiàn)高催乳素血癥[5]、糖脂代謝異常[6]和體重增加的問題。高催乳素血癥會引起糖耐量降低,引發(fā)糖尿病[7]。歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(AGNP)強(qiáng)烈推薦對奧氮平進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,推薦級別為Ⅰ級[8]。國內(nèi)的學(xué)者開始積極嘗試監(jiān)測奧氮平血藥濃度[9],初始多采用AGNP的參考數(shù)據(jù)。目前基于我國人種、地區(qū)特征所報(bào)道的研究有限[10-11]。而歐洲人種、生活方式及環(huán)境與我國存在差異。本研究以我國人群數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),分析奧氮平血藥濃度安全、有效的參考范圍,為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年6月至2022年3月西安市精神衛(wèi)生中心的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《國際疾病分類》(第10版)的診斷標(biāo)準(zhǔn),明確診斷為精神分裂癥;服用奧氮平>14 d;無嚴(yán)重軀體合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn):合并重大、慢性疾病者;酒精或藥物依賴者;妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)西安市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準(zhǔn)(編號:XAJWKY-201801)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法:患者均給予奧氮平(規(guī)格:10 mg×14片/10 mg×7片)治療,給藥劑量為2.5～20 mg(1/4～2片),1日1～2次,療程為14～35 d。收集患者性別、年齡、日給藥劑量、日給藥次數(shù)、給藥時(shí)間、聯(lián)合用藥(無/有)、量表評分和不良反應(yīng)情況。

1.2.2 奧氮平血藥濃度測定:在早晨6時(shí)左右,采用EDTA-K2抗凝采血管采血,3 000 r/min,離心半徑8.5 cm,離心5 min,取上清液50 μL于1.5 mL離心管中,加入乙腈500 μL,渦旋40 s,14 000 r/min,離心半徑6 cm,離心10 min,吸取上清液300 μL于96孔深孔板進(jìn)行液質(zhì)色譜-質(zhì)譜法檢測分析。采用電噴霧(ESI)離子源,多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)方式進(jìn)行檢測,噴霧電壓:4.5 kV;霧化氣流:3 L/min;加熱氣流:10 L/min;干燥氣流:10 L/min;脫溶劑管溫度:250 ℃;加熱塊溫度:350 ℃;定量離子對m/z 313.30→256.10。色譜柱為MSCB C18分析柱(3.0 mm×50 mm,3.3 μm),流動相為甲醇-0.1%甲酸水溶液(V∶V=35∶65),等度洗脫,流速為0.5 mL/min,柱溫為45 ℃,自動進(jìn)樣器溫度設(shè)置為4 ℃,進(jìn)樣量為1 μL,分析時(shí)間為2.0 min。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

選取陽性癥狀量表(SAPS)和陰性癥狀量表(SANS)或陽性和陰性癥狀量表(PANSS),上述量表的評價(jià)一致性良好[12],由臨床工作5年及以上的主治醫(yī)師進(jìn)行評估,患者入院1～3 d的評分作為治療前評分,監(jiān)測奧氮平血藥濃度當(dāng)日至7 d以內(nèi)的評分作為治療后評分。為一致化,采用減分率作為指標(biāo)。SAPS、SANS量表減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。PANSS基礎(chǔ)分為30分,故減分率=(治療前評分-治療后評分)/(治療前評分-30)×100%[13]。評定標(biāo)準(zhǔn):按減分率為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定,<25%為無效,≥25%為有效[14]。

1.4 奧氮平血藥濃度界值

根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)最高<300 ng/mL,為范圍上下限值考察更仔細(xì),分別以100 ng/mL劃分為以5和10為進(jìn)階的等差數(shù)列,確定5、10、15 100、110、120 170 ng/mL為界值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Prism 8.2.1.4和Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析,非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,采用Two-way ANOVA方差分析、Kolmogorov-Smirnovtest、相關(guān)性分析和多元回歸分析進(jìn)行解析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參考范圍和警戒值的推演采用有效、無效例數(shù)的陰陽性預(yù)測值方法,a為<界值有效例數(shù),b為≥界值有效例數(shù),c為<界值無效例數(shù),d為≥界值無效例數(shù)。<界值檢出率為參考范圍上限值,≥界值檢出率最大值為參考范圍下限值,警戒值同時(shí)參考不良反應(yīng)發(fā)生率。計(jì)算公式如下:

2 結(jié)果

2.1 一般資料與奧氮平血藥濃度

共收集了1 000例患者,男性、女性分別為457、543例,奧氮平血藥濃度為41.35(26.5～58.25)ng/mL。不同年齡、日給藥劑量患者奧氮平血藥濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.138,F=1.322;P<0.05),見表1。

表1 患者一般資料對奧氮平血藥濃度的影響Tab 1 Effects of general data on olanzapine concentration

基于表1的結(jié)果,根據(jù)奧氮平血藥濃度(C)與日給藥劑量(D),得到C/D值?？紤]到男性患者奧氮平血藥濃度顯著低于女性[(39.29±24.48)ng/mLvs.(49.93±26.92)ng/mL,Kolmogorov-Smirnovtest=0.201 4,P<0.01],故將奧氮平藥物濃度與性別、年齡及C/D值進(jìn)行相關(guān)性分析(r分別為0.225 4、0.078 6及0.745 3,均P<0.01)。多元回歸分析結(jié)果顯示,性別(β1)、年齡(β2)及C/D值(β3)依次進(jìn)入回歸方程,方程為y=7.605+1.938β1-0.053 09β2+12.15β3,見表2。

表2 奧氮平血藥濃度與一般資料的多元回歸分析結(jié)果Tab 2 Multiple regression analysis results of olanzapine concentration and general data

2.2 奧氮平血藥濃度與療效、不良反應(yīng)

基于表2的結(jié)果,將奧氮平的C/D值、患者減分率及有無不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,奧氮平藥物濃度與C/D值與前一致(r=0.745 3,P<0.01)。多元回歸分析結(jié)果顯示,C/D值(β3)、減分率(β4)及有無不良反應(yīng)(β5)依次進(jìn)入回歸方程,方程為y=6.440+12.22β3-0.016 09β4+2.228β5,見表3。

表3 奧氮平血藥濃度與療效、不良反應(yīng)的多元回歸分析結(jié)果Tab 3 Multiple regression analysis results of olanzapine concentration, efficacy and adverse drug reactions

2.3 奧氮平血藥濃度參考范圍及警戒值的確定

根據(jù)檢出率值最大原則,30 ng/mL為奧氮平血藥濃度參考范圍下限值(≥界值檢出率為8.561%),90 ng/mL為參考范圍上限值(<界值檢出率為2.022%),130 ng/mL為警戒值(不良反應(yīng)發(fā)生率≥70%);下限界值15 ng/mL的檢出率>90 ng/mL(4.187%vs.2.022%),見表4。

表4 奧氮平血藥濃度按照界值劃分統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab 4 Statistical results of olanzapine concentration by boundary value

3 討論

近年來,精神障礙發(fā)病率持續(xù)升高,藥物治療作為精神科疾病的主要治療手段,在保證療效的同時(shí)更應(yīng)該確保用藥安全性。奧氮平血藥濃度在不同年齡、日給藥劑量及性別下都存在很大差異,而進(jìn)一步多元回歸后發(fā)現(xiàn),奧氮平的濃度主要與C/D值有關(guān)。提示奧氮平使用劑量在一定程度上可以預(yù)判其血藥濃度。但值得注意的是,奧氮平存在很大的個(gè)體代謝差異,AGNP 2011版指南中,奧氮平C/Dlow∶C/Dhigh=0.87∶2.38,半衰期為30～60 h[15]。同時(shí),本課題組2016—2022年的基因分析數(shù)據(jù)證明了此種差異在我國西北部人群中的存在,該研究結(jié)果顯示,奧氮平的主要代謝酶CYP1A2,其超快代謝型比例接近40%,正常代謝>50%,還有約10%的中間代謝型。這些結(jié)果均一致指出,奧氮平日給藥劑量要通過檢測血藥濃度來給予臨床更確切的指導(dǎo)。

有研究結(jié)果指出,奧氮平聯(lián)合其他藥物可明顯提高奧氮平的療效,且能夠改善奧氮平引起的體重增加,催乳素升高[5],糖、脂代謝異常[6],惡心、嘔吐等情況,降低心、腦血管意外的發(fā)生率[16-17]。故選擇奧氮平治療精神分裂癥時(shí)較多采用聯(lián)合用藥。本研究結(jié)果顯示,奧氮平單一用藥與聯(lián)合用藥的血藥濃度(F=1.120,P=0.483 3)、療效(F=1.003,P=0.480 9)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故有無聯(lián)合用藥對奧氮平的血藥濃度、療效影響不大。

AGNP 2011版指南和2017版指南中,奧氮平血藥濃度參考范圍是20～80 ng/mL[8,15]。國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果與AGNP不盡相同,袁國楨等[18]觀察了65例患者,得出奧氮平有效血藥濃度為10～20 ng/mL;李華杰等[19]的研究結(jié)果顯示,奧氮平最低有效血藥濃度為9 ng/mL。如前所述,CYP1A2高比例的超快代謝型存在,解釋了上述學(xué)者在小樣本的情況下獲得的奧氮平血藥濃度參考范圍值都偏小[20-21]。按照本研究所得C/D值的平均值為(2.993±1.656)ng/(mL·mg·d),奧氮平藥物濃度分布范圍應(yīng)該是15～60 ng/mL(參照給藥劑量為5～20 mg);若按照界值檢出率計(jì)算結(jié)果,只要高于參考范圍上限即認(rèn)為治療有效,根據(jù)表4可得出參考范圍下限為15 ng/mL。本研究基于1 000例精神分裂癥患者得出的參考范圍為30～90 ng/mL,可進(jìn)一步修訂為15～90 ng/mL。同時(shí),也可得出奧氮平在15～45 ng/mL的界值檢出率高于45～90 ng/mL。不過,此部分探討的結(jié)果,需要進(jìn)一步深入研究來證明。

AGNP 2011版指南中,奧氮平警戒值為150 ng/mL[15];AGNP 2017版指南修訂為100 ng/mL[8]。因?yàn)閵W氮平長效注射劑濃度>100 ng/mL時(shí),患者發(fā)生注射后綜合征的風(fēng)險(xiǎn)很高,而奧氮平長效注射劑的表觀半衰期為30 d,很難清除。本研究確定的警戒值為130 ng/mL,研究對象主要為口服奧氮平片劑的患者。奧氮平的不良反應(yīng)在1 000例患者的平均發(fā)生率為59.7%,與文獻(xiàn)[22]的報(bào)道較為相似。本研究中,不良反應(yīng)(無/有)與奧氮平血藥濃度呈正相關(guān)(|t|=2.013,P<0.05),說明濃度越高,不良反應(yīng)發(fā)生率越高,即使奧氮平血藥濃度很低的情況下,患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也在50%～65%。而≥130 ng/mL患者的不良反應(yīng)發(fā)生率≥70%;≥150 ng/mL患者的不良反應(yīng)發(fā)生率≥80%[8]。本研究希望通過警戒值的提示保護(hù)更多的患者,且基于上文所述討論,并非奧氮平血藥濃度越高藥效越好,故本研究確定警戒值為130 ng/mL。

本研究結(jié)果顯示,總的患者治療有效率為71.40%(根據(jù)表4可知,總有效病例數(shù)為714例,總病例數(shù)為1 000例)。相比2008年文獻(xiàn)報(bào)道的83例未經(jīng)血藥濃度檢測指導(dǎo)的患者奧氮平治療有效率為66.30%[14]提升了5.10%～6.43%。說明奧氮平治療過程中進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測可以提高奧氮平響應(yīng)率、患者治療效果。本研究為監(jiān)測奧氮平血藥濃度,保障安全、有效的治療提供了參考數(shù)據(jù)。

綜上所述,不同性別、年齡和日給藥劑量患者的奧氮平血藥濃度存在個(gè)體差異,且不良反應(yīng)發(fā)生率均較高,臨床應(yīng)常規(guī)監(jiān)測奧氮平血藥濃度。推薦15～90 ng/mL作為參考范圍,130 ng/mL作為警戒值。