劉 芳,成 華,陳 靜,劉憲軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部,北京 101149)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率隨年齡增加而升高。在世界范圍內(nèi),男性前列腺癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第2位,病死率居第5位[1]。前列腺癌的疾病進(jìn)程與雄激素信號(hào)通路密切相關(guān),因此,雄激素剝奪治療是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。阿帕他胺是一種新型選擇性雄激素受體(AR)抑制劑,其作用機(jī)制包括阻斷雄激素與AR的結(jié)合,阻斷雄激素-AR復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核,阻斷AR復(fù)合物與DNA的結(jié)合從而阻斷相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá),最終達(dá)到抑制AR信號(hào)通路活化的目的,從而有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)展。阿帕他胺于2018年2月在美國(guó)獲批上市;2019年9月獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)上市,用于轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌的成年患者及有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成年患者。

嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)是一組由免疫介導(dǎo)的異質(zhì)性藥疹,雖然罕見,但可能致死,主要包括急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalised exanthematous pustulosis,AGEP)、史-約綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)以及嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀型藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)等。在2項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究(SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3])中,接受阿帕他胺治療的患者與接受安慰劑治療的患者中,分別有26%和8%報(bào)告了皮疹不良反應(yīng),其中分別有6%和0.5%的患者報(bào)告了3級(jí)皮疹(定義為覆蓋>30%體表面積)。2020年5月,日本厚生勞動(dòng)省及藥品和醫(yī)療器械管理局根據(jù)收集到的藥物相關(guān)不良反應(yīng),警示阿帕他胺相關(guān)TEN[4]。暫未有真實(shí)世界中阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的病例分析,本研究通過對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行回顧性分析,為阿帕他胺臨床合理應(yīng)用以及出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的處理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“apalutamide”“erleada”和“severe cutaneous adverse reactions”“DRESS”“Stevens-Johnson syndrome”“toxic epidermal necrolysis”為檢索詞,檢索PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫(kù);以“阿帕他胺”“阿帕魯胺”和“嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)”為檢索詞,檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年8月,收集使用阿帕他胺后發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的病例報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn):明確嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生與阿帕他胺相關(guān),并符合我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);患者基本信息、藥物使用情況、嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)等資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);無(wú)法判斷藥物與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法

由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀和篩選,提取患者性別、年齡、原發(fā)疾病、藥物使用情況、嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施和患者轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息,遇到分歧時(shí),請(qǐng)示高年資藥師商議。使用諾氏評(píng)估量表(Naranjo’s)評(píng)價(jià)藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性。對(duì)收集到的資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)病例匯總情況

共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12篇[5-16],涉及14例使用阿帕他胺的患者,均為嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng),主要臨床資料匯總見表1。

2.2 患者基本信息

本研究共納入14例患者(見表1),均為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者,年齡66～91歲,其中10例來(lái)自日本。合并疾病方面有記錄的病例均為慢性病,其中病例2合并免疫相關(guān)疾病,聯(lián)合用藥多為慢性病用藥,療程比較久,在病例報(bào)道中已經(jīng)分析聯(lián)合用藥引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的可能性,均認(rèn)為阿帕他胺是引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)最可能的藥物。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及表現(xiàn)

患著發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的時(shí)間為用藥后10 d至2.5個(gè)月,中位時(shí)間為20.6 d。臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱和全身彌漫紅斑,Nikolsky征陽(yáng)性的有4例,13例患者進(jìn)行皮膚活檢(具體結(jié)果見表1)。

2.4 臨床處理、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

14例患者中有7例TEN患者,入院治療后,判斷致敏藥物并停用,除給予抗過敏、糖皮質(zhì)激素沖擊和支持治療外,還有6例給予IVIG、5例進(jìn)行血漿置換、1例給予免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合依那西普治療;最終治愈2例,死亡5例。DRESS和AGEP各1例患者,停用藥物后采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法,最終好轉(zhuǎn)。1例角化棘皮瘤的患者,最終手術(shù)進(jìn)行腫物切除。其余患者停藥后外用糖皮質(zhì)激素和(或)口服抗組胺藥對(duì)癥治療,均好轉(zhuǎn)。

2.5 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

采用Naranjo’s評(píng)分對(duì)14例個(gè)案報(bào)道中不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及與致敏藥物的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià),其中13例評(píng)價(jià)結(jié)果均為“很可能”,1例為“肯定”,見表1。

3 討論

3.1 阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的影響因素和臨床特點(diǎn)

本研究納入的14例患者使用阿帕他胺治療的原發(fā)病均為轉(zhuǎn)移性前列腺癌,年齡66～91歲。一項(xiàng)基于美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的阿帕他胺不良事件分析研究結(jié)果顯示,自2018年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)以來(lái),阿帕他胺相關(guān)不良事件記錄呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),且主要發(fā)生于年齡>65歲的老年男性患者(占51.65%)[17]。合并疾病方面,病例2合并干燥綜合征,干燥綜合征患者的藥物過敏率高于健康人,自身免疫因素可能促進(jìn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)展[18]。本研究中,大部分患者有聯(lián)合用藥,但是病例報(bào)道中排除了聯(lián)合用藥相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的可能。提示臨床對(duì)于高齡患者,尤其是合并免疫系統(tǒng)疾病的患者,應(yīng)關(guān)注阿帕他胺相關(guān)不良反應(yīng)。體重方面,本研究中僅1例患者記錄體重為52 kg,其余患者均未記錄。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,以患者平均體重(63.80 kg)為臨界值時(shí),Kaplan Meier分析顯示,體重為63.8 kg的患者發(fā)生皮膚不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P=0.003,log-rank檢驗(yàn)),較低的體重是阿帕他胺相關(guān)皮膚不良事件的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素[19]。阿帕他胺使用劑量方面,13例患者使用240 mg、1日1次的劑量,其中1例患者使用240 mg、1日1次的劑量10 d出現(xiàn)皮疹,后減量至180 mg、1日1次,隨后皮疹擴(kuò)大伴發(fā)熱、咽喉痛和嚴(yán)重的灼痛,最終診斷為阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。根據(jù)《阿帕他胺皮膚不良事件處理專家指導(dǎo)意見》[20],目前報(bào)道的阿帕他胺所致皮膚不良反應(yīng)中,斑丘疹、蕁麻疹、輕型多形紅斑均為非重癥,對(duì)于該類不良反應(yīng)可不停藥,以對(duì)癥治療為主,可外用糖皮質(zhì)激素和(或)口服抗組胺藥,密切觀察患者的轉(zhuǎn)歸。但該指導(dǎo)意見中并未提及減量,根據(jù)阿帕他胺的藥品說明書,如果患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒性或無(wú)法耐受的不良反應(yīng),應(yīng)暫停給藥,直至癥狀改善至≤1級(jí)或原有級(jí)別,如有必要可減量至180 mg或120 mg,1日1次。對(duì)SPARTAN研究人群中降低劑量和中斷治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的藥物暴露-反應(yīng)分析結(jié)果顯示,阿帕他胺組有21%的患者經(jīng)歷了劑量降低,將平均日劑量從240 mg減少至209 mg[21]。皮疹和體重減輕與阿帕他胺、N-去甲基阿帕他胺的暴露量增加顯著相關(guān)。為管理不良事件而降低劑量/中斷給藥,預(yù)計(jì)不會(huì)降低阿帕他胺的療效。在SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3]中,阿帕他胺組報(bào)告皮膚不良事件發(fā)生率為191/803(23.79%)和142/524(27.10%),皮膚不良事件發(fā)生的中位時(shí)間分別為用藥后82 d和80.5 d?？赡芘c阿帕他胺半衰期長(zhǎng)有關(guān)(藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后半衰期約為3 d),阿帕他胺容易與血清蛋白結(jié)合,單次劑量240 mg,71 d后仍能在血中檢測(cè)到阿帕他胺?；颊邚拈_始使用到出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間為10～75 d,中位時(shí)間為22.4 d,首次口服阿帕他胺后早期出現(xiàn)皮疹可能是嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的跡象。合并發(fā)熱、黏膜出血性糜爛、皮膚脫落范圍>30%體表面積、Nikolsky征陽(yáng)性可提示臨床醫(yī)師早期識(shí)別阿帕魯他胺引起的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。此外,3例患者未觀察到嗜酸性粒細(xì)胞增多(其余文獻(xiàn)中未記錄),這可能也是早期識(shí)別阿帕魯他胺引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的臨床特征之一。種族方面,11例患者均為東亞人,TITAN研究[3]中東亞人群3級(jí)以上的皮疹發(fā)生率(10.9%)略高于全球整體人群(6.3%)。對(duì)于亞洲患者使用阿帕他胺時(shí),尤其應(yīng)關(guān)注其皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。

表1 14例阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)患者的主要臨床資料Tab 1 Main clinical data of 14 cases of apalutamide-associated severe cutaneous adverse reactions

3.2 阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的可能發(fā)生機(jī)制

阿帕他胺和恩雜魯胺是2種AR抑制劑。在SPARTAN研究和TITANu研究的轉(zhuǎn)移性閹割敏感性前列腺癌患者中,阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率高于安慰劑組。相反,在所有臨床研究(包括PROSPER研究[22])中,恩雜魯胺治療的皮疹發(fā)生率與安慰劑相似。與阿帕他胺相關(guān)的患者皮疹增加可能與結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。恩雜魯胺中的2-氰苯基和二甲基分別被2-氰吡啶和環(huán)丁基取代得到阿帕他胺。阿帕他胺的2-氰吡啶部分與巰基親核的谷胱甘肽發(fā)生化學(xué)反應(yīng),導(dǎo)致噻唑啉產(chǎn)物重排。放射性標(biāo)記的阿帕他胺,與小鼠和人血漿蛋白反應(yīng)。在小鼠藥物過敏模型(MDAM)中,皮下給藥阿帕他胺劑量依賴性地增加引流淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞數(shù)量。恩雜魯胺及其已知類似物D162(保留了氰苯基,但二甲基被環(huán)丁基取代)在MDAM實(shí)驗(yàn)中顯示出明顯較低的共價(jià)結(jié)合活性和陰性結(jié)果[23]。阿帕他胺化學(xué)結(jié)構(gòu)中的2-氰基吡啶基團(tuán)可能與血漿蛋白中的谷胱甘肽發(fā)生反應(yīng)形成半抗原,觸發(fā)免疫反應(yīng)而導(dǎo)致皮疹。

3.3 嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的治療

嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)治療的首要措施是盡早找到致敏原并停用致敏藥物,支持療法以及補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)是基本措施[24]。對(duì)于TEN的系統(tǒng)性治療效果,目前尚缺乏明確的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),臨床上常將糖皮質(zhì)激素、IVIG、環(huán)孢素及腫瘤壞死因子α(TNF-α)拮抗劑作為史-約綜合征/TEN的系統(tǒng)性治療方案。本研究中,7例TEN患者除常規(guī)支持治療外,均采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療,6例給予IVIG,5例進(jìn)行血漿置換,1例給予免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合依那西普治療。由于阿帕魯他胺的半衰期較長(zhǎng),對(duì)于阿帕他胺相關(guān)的TEN患者,血漿置換法可以快速去除阿帕魯他胺,可作為治療首選措施。本研究中好轉(zhuǎn)的2例患者中,1例采用了血漿置換、環(huán)孢素聯(lián)合依那西普治療,提示臨床聯(lián)合方案的有效性。此外,1例DRESS患者和1例AGEP患者停用藥物后采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法,最終好轉(zhuǎn)。1例角化棘皮瘤患者,行腫物切除術(shù)。其余患者停藥后外用糖皮質(zhì)激素和(或)口服抗組胺藥對(duì)癥治療,均好轉(zhuǎn)。

綜上所述,嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)是嚴(yán)重威脅人類生命的藥品不良反應(yīng),本研究匯總文獻(xiàn)并分析,希望能夠引起醫(yī)護(hù)人員、臨床藥師對(duì)合理使用阿帕他胺的重視。對(duì)于高齡、低體重的亞洲患者,特別是合并免疫系統(tǒng)疾病者,用藥早期出現(xiàn)皮疹合并發(fā)熱、黏膜出血性糜爛、Nikolsky征陽(yáng)性時(shí),要警惕阿帕他胺相關(guān)TEN的可能,嗜酸性粒細(xì)胞未見增多也可能是阿帕他胺相關(guān)TEN的表現(xiàn)之一,對(duì)于一旦出現(xiàn)可疑阿帕他胺相關(guān)TEN,應(yīng)立即停藥,采用支持療法,同時(shí)糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換、環(huán)孢素及TNF-α拮抗劑的聯(lián)合治療對(duì)阿帕他胺相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)可能有效。此外,阿帕他胺可能引起DRESS、AGEP、角化棘皮瘤及剝脫性皮疹,一旦出現(xiàn)可疑不良反應(yīng),應(yīng)立即停藥,糖皮質(zhì)激素沖擊療法以及對(duì)癥支持治療可能有效。