劉 丹,王 慶,周雅梅,劉亞麗,錢火連,王 強

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥學部,重慶 400037)

終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)是威脅人類生存的重要疾病之一。研究數(shù)據(jù)表明,我國慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)生率達10.8%,其中約1%會發(fā)展成ESRD,在損害患者身體健康的同時顯著降低其生活質量[1]。目前,腎移植是治療ESRD的較優(yōu)方案,但受供體源限制,多數(shù)患者主要采用透析治療維持,包括血液透析和腹膜透析。相對于血液透析,腹膜透析具有保護殘余腎功能、費用較低、適宜居家治療和患者保持高社會回歸等特點,逐漸成為穩(wěn)定期ESRD患者治療的首選方案[2]。根據(jù)國家腎臟病專業(yè)醫(yī)療質量控制中心的數(shù)據(jù),截至2019年底,我國腹膜透析患者已達10.3萬人,預計在2021年會增加至12萬人。研究結果表明,患者在接受腹膜透析時,一般還同時使用多種藥物治療其他疾病,為患者及其家庭帶來嚴重經(jīng)濟負擔。因此,如何控制腹膜透析患者藥費增長,并通過優(yōu)化藥品使用降低其藥費負擔,具有重要的科學價值和現(xiàn)實意義。本研究擬通過調(diào)查近年來腹膜透析患者藥物使用情況,分析其藥品使用結構變化趨勢和藥費變化影響因素,為下一步安全、經(jīng)濟地優(yōu)化腹膜透析患者藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過查詢我院醫(yī)療網(wǎng)絡信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫,調(diào)取 2016—2020年在院隨診的腹膜透析患者就診資料。本研究開始前經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準(臨床研究倫理批準編號:2021-研第114-01)。納入標準:(1)慢性腎功能不全尿毒癥期行標準腹膜透析治療時間≥12個月的患者;(2)均在我院置管;(3)經(jīng)我院申請腹膜透析液配送上門且堅持在院隨訪;(4)年齡≥18歲;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)因急性腎損傷行腹膜透析臨時治療的患者;(2)調(diào)查期間因器官移植、惡性腫瘤、嚴重心血管疾病等臨床原因中斷腹膜透析治療或轉為血液透析治療的患者;(3)調(diào)查研究時間區(qū)間內(nèi)患者未在我院規(guī)律隨訪或死亡;(4)首次腹膜透析在2016年6月后;(5)主要臨床資料嚴重刪失不全。

1.2 方法

采用回顧性分析方法,收集匯總的患者信息包括性別、年齡、體重、血壓、診斷、原發(fā)病史、用藥名稱、規(guī)格、用量、金額及腹膜透析門診隨訪記錄等。藥品的分類參照《陳新謙新編藥物學》(第18版)[3],根據(jù)作用部位和藥理作用,將藥物分為心血管系統(tǒng)用藥、血液和造血系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、泌尿生殖系統(tǒng)用藥、抗感染藥和中成藥等。藥品費用分析分為腹膜透析液費和除腹膜透析液外的其他藥品費用。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 維持性腹膜透析患者的一般資料

本研究共調(diào)取356例腹膜透析患者資料,其中327例符合納入標準,排除28例。納入研究的腹膜透析患者均在醫(yī)師指導下使用1.5%或2.5%低鈣腹膜透析液進行居家透析,常規(guī)每日交換腹膜透析液3～4次,腹膜透析液用量1次2 L。每3個月隨訪評估患者的透析充分性(Kt/V≥1.7)和腹膜功能情況。納入研究的327例患者中,男性占53.52%(175例),女性占46.48%(152例),男性多于女性,但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.043,P=0.834 0)?；颊呤状谓邮芨鼓ね肝鲋委煹闹形荒挲g為51.71歲,高于研究報道的44歲[4]。持續(xù)接受透析時間平均達80個月。腎小球疾病是導致ESRD的最主要原發(fā)病,其他依次位糖尿病腎病、高血壓腎病、病毒感染和遺傳等。327例維持性腹膜透析患者的一般資料見表1。

表1 327例維持性腹膜透析患者的一般資料Tab 1 General data of 327 patients with maintenance peritoneal dialysis

2.2 維持性腹膜透析患者人均藥品費用情況

2016—2020年,維持性腹膜透析患者年人均醫(yī)療總費用逐年降低,2020年較2016年降低0.91萬元,總降幅達25.71%;但人均藥品總費用僅降低0.15萬元,降幅僅6.22%,遠低于醫(yī)療總費用降幅;且藥費支出占比(人均藥品總費用/人均醫(yī)療總費用)從68.20%增至85.84%,增幅達25.86%,見表2。在藥品費用中,人均腹膜透析液費用由2016年的1.47萬元降至2020年的0.87萬元(P<0.01),降低了40.42%;而除腹膜透析液外的人均藥品費用從2016年的0.95萬元升至2020年的1.39萬元(P<0.01),漲幅達46.32%;自2018年開始,患者在其他藥品的花費已超過腹膜透析液,見表2。

表2 2016—2020年維持性腹膜透析患者的人均藥品費用情況Tab 2 Per capita medicine expenses of maintenance peritoneal dialysis patients from 2016 to 2020

2.3 維持性腹膜透析患者藥品使用結構

除腹膜透析液外,2016—2020年維持性腹膜透析患者的藥品使用總金額為1 185.04萬元。在使用總金額方面,除腹膜透析液外,維持性腹膜透析患者主要使用血液和造血系統(tǒng)用藥(447.87萬元,占37.79%)、心血管系統(tǒng)用藥(249.24萬元,占21.03%)和中成藥(245.51萬元,占20.72%)等3類藥物,上述4類藥品合計占比達91.52%,見圖1。在人均使用金額方面,血液和造血系統(tǒng)用藥從2016年的2 305.52元增至2020年的6 876.13元,增長了198.25%,增幅明顯高于其他藥品;心血管系統(tǒng)用藥和內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥分別增長20.97%和91.55%;而同期中成藥從2 919.69元降至1 355.18元,降幅達46.42%,見表3。

2.4 血液和造血系統(tǒng)用藥使用情況

血液和造血系統(tǒng)用藥中,人均使用金額占比最高的為抗貧血藥,其次為磷結合劑,2020年上述2類藥物人均使用金額較2016年共增長4 381.04元,占血液和造血系統(tǒng)用藥人均總增長金額的98.92%;其中,磷結合劑人均使用金額增長了442.09%(2 459.93元),增幅高于抗貧血藥的104.57%(1 921.11元),見表4。對僅有的4種有使用記錄的磷結合劑按人均使用金額排序,由高至低依次為碳酸鑭咀嚼片、醋酸鈣膠囊、碳酸司維拉姆片和碳酸鈣D3片;不含鈣磷結合劑碳酸鑭咀嚼片增長明顯,2020年人均使用金額較2016年增長2 569.31元,增幅達765.18%;從2019年開始,碳酸鑭咀嚼片和另一種新型不含鈣磷結合劑碳酸司維拉姆片的人均使用金額合計占比>95%;而鈣劑類磷結合劑醋酸鈣膠囊使用逐漸減少,2020年人均使用金額較2016年降低205.82元,降幅達94.42%,其在2016—2017年磷結合劑的人均使用金額占比約為35%,而2018年后降至<5%,見表5。

圖1 維持性腹膜透析患者的藥品使用構成Fig 1 Medicine composition in maintenance peritoneal dialysis patients

表4 2016—2020年血液和造血系統(tǒng)用藥中各類藥品的人均使用金額(元)Tab 4 Per capita expenses of blood and hematopoietic medicines from 2016 to 2020(yuan)

表5 2016—2020年磷結合劑的人均使用金額(元)Tab 5 Per capita expenses of phosphorus binders from 2016 to 2020(yuan)

2.5 心血管系統(tǒng)用藥使用情況

心血管系統(tǒng)用藥中,按人均年使用金額排序依次為鈣通道阻滯劑(CCB)、復方抗高血壓藥、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻斷劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)以及其他類。其中,與2016年相比,2020年CCB、ARB類藥物的人均使用金額分別降低293.71元(-25.99%)和60.23元(-18.54%),而復方抗高血壓藥、ACEI和β受體阻斷劑分別增長了501.75元(363.69%)、297.40元(266.63%)和173.40元(84.74%),見表6。

2.6 中成藥使用情況

中成藥中,人均年使用金額排序居前3位的依次為尿毒清顆粒、百令膠囊和腎衰寧片,上述3個藥品的人均使用金額占中成藥總人均使用金額的83.43%;2020年尿毒清顆粒的人均使用金額較2016年增長764.02元,增幅為116.39%,從排序第2位升至第1位;2016—2018年人均使用金額排序居第1位的百令膠囊(年人均使用金額占比均>40%),其2019年人均使用金額降至<300元,至2020年不再使用;腎衰寧片的人均使用金額下降亦非常明顯,2020年較2016年的降幅達92.16%,見表7。

2.7 藥品費用增長的影響因素分析

將入組患者的臨床資料進行Logistic回歸分析,結果顯示,并發(fā)癥診斷條數(shù)(P=0.008)、初次透析年齡(P=0.015)和持續(xù)透析時間(P=0.032)對維持性腹膜透析患者藥品使用費用的增長具有顯著影響,見表8。

表6 2016—2020年心血管系統(tǒng)用藥中各類藥品的人均使用金額(元)Tab 6 Per capita expenses of cardiovascular medicines from 2016 to 2020(yuan)

表7 2016—2020年中成藥各品種人均使用金額(元)Tab 7 Per capita expenses of Chinese patent medicines from 2016 to 2020(yuan)

表8 維持性腹膜透析患者藥品使用費用增長的影響因素分析Tab 8 Analysis of factors influencing the increase of medicine expenses in maintenance peritoneal dialysis patients

3 討論

2016—2020年我院維持性腹膜透析患者人均年藥品費用整體呈降低趨勢,2020年有小幅增長。2020年正值新型冠狀病毒疫情暴發(fā)之際,為方便腹透患者,響應國家疫情管控政策,醫(yī)院對門診患者最大處方量從1個月調(diào)整為3個月,增加了人均年藥品費用。同時本研究結果表明,腹膜透析患者除腹膜透析液外的藥品費用增加與并發(fā)癥診斷條數(shù)密切相關。本研究入組的至少維持5年透析的患者,均同時罹患高血壓、貧血、痛風等至少2種慢性疾病;除接受腹膜透析外,人均還同時使用4.3種藥物,且年均增加約0.3種。近年來,受益于透析液降價、藥品零加成和藥品集采等國家政策,腹膜透析患者使用的藥品價格總體下降,但患者合并疾患的增加導致用藥增加、治療手段變更、用藥結構改變以及國家特病醫(yī)保覆蓋率的增加,抵消了藥品降價帶來的經(jīng)濟收益。此外,本研究中的研究對象,有48.76%為外埠患者,其中約1/3在病情穩(wěn)定后,選擇在本地醫(yī)院開具透析液,僅在復診或病情變化時到我院就診并開具其他藥品,可能也是導致藥費占比偏高的影響因素之一。

研究發(fā)現(xiàn),72.8%的腹膜透析患者存在容量超負荷現(xiàn)象,進而引起高血壓、左心室肥厚等心血管疾病[5]。另有證據(jù)表明,腹膜透析患者的CKD進展與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)病率呈正相關;而CVD又能加速CKD進展,是CKD患者的首要死亡原因[6]。因此,控制高血壓是透析患者預防和管理心力衰竭的關鍵。本研究中,長期腹膜透析患者(持續(xù)透析時間>5年)大都同時接受心血管系統(tǒng)用藥治療(90.6%),與本研究中心血管系統(tǒng)用藥使用金額排序靠前的結果一致。而其人均年使用金額占比略有下降,可能與目前一線使用的抗高血壓藥如美托洛爾、氨氯地平、厄貝沙坦、福辛普利等被納入集采降價,緩解了心血管系統(tǒng)用藥使用增加對藥費增長的影響有關。此外,既往研究認為,腎性高血壓選用ACEI/ARB、CCB和利尿劑有更多獲益[7]。但對于單純透析未能充分控制高血壓患者的治療,建議首選β受體阻斷劑,治療不佳或患者不能耐受再加用CCB[8]。這一證據(jù)可能與研究結果中β受體阻斷劑使用占比增加有關。而復方類抗高血壓藥的使用增加,提示腹膜透析患者的高血壓多為難治性高血壓或單藥治療不佳的高血壓。

腎性貧血是腹膜透析患者造血和血液系統(tǒng)常見并發(fā)癥。研究認為,貧血是CKD進展的獨立危險因素,可引起組織供氧減少,導致心肌肥厚、心臟增大等心血管系統(tǒng)異常[9]。研究結果表明,CKD患者貧血發(fā)生率隨著腎臟功能惡化而加重,可從CKD 3期的51.1%升至CKD 5期的90.2%[10]。一項橫斷面研究結果表明,CKD 5期時貧血發(fā)生率甚至達到100%[11]。而長期維持性腹膜透析患者中,約50%存在不同程度血紅蛋白水平降低[12]。近年來,更多的證據(jù)表明糾正貧血能顯著改善腹膜透析患者的生活質量,延長其生命周期[13]。目前,補充外源性促紅細胞生成素(EPO)是治療腎性貧血的首選方案[14]。因此,本研究中EPO制劑使用金額逐年顯著升高,在抗貧血病中使用占比>90%,人均年使用金額近3 000元。但大劑量EPO的使用,會導致高血壓、再生障礙性貧血、高鉀血癥等不良事件增加[15]。近年來,一些新型抗腎性貧血藥物的使用逐漸增加,如低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)羅沙司他,其通過上調(diào)HIF水平來刺激EPO的生成以及改善鐵代謝,從而達到改善腎性貧血的作用,研究認為其改善血紅蛋白、血清鐵和總鐵結合力水平的效果可能優(yōu)于EPO[16]。在被納入醫(yī)保目錄后,羅沙司他的使用快速增加(2020年使用占比近30%)。隨著羅沙司他比EPO制劑更方便患者使用和醫(yī)保目錄的進一步覆蓋,預計EPO類制劑的使用占比會進一步下降。

高磷血癥是腹膜透析患者的另一常見并發(fā)癥,尤其是ESRD患者普遍伴隨著鈣磷代謝紊亂。但既往對癥治療并不夠充分。近年來的研究結果表明,高磷血癥明顯增加腹膜透析患者的CVD死亡風險證據(jù)越來越充分,尤其對于CKD 3—5D期患者,建議應盡量將升高的血磷水平降低至接近正常范圍[17]。因此,控制血磷的藥物應用增長迅速,5年時間人均年使用增長約7.5倍。早期由于含鈣磷結合劑具有明顯的經(jīng)濟優(yōu)勢而得到臨床更多使用,尤其是磷結合能力大、吸收率相對較高的醋酸鈣,其使用率明顯高于更便宜的碳酸鈣制劑。而不含鈣磷結合劑(碳酸鑭)在起初因較高的價格及重金屬沉積的顧慮,使用率并不高,但當更多的證據(jù)表明與含鈣磷結合劑比較,不含鈣磷結合劑在降低患者全因死亡率、減少高鈣血癥等不良事件方面有優(yōu)勢[18],及被納入醫(yī)保目錄后,其用量逐年明顯增長。尤其是新型不含鑭的非鈣磷結合劑司維拉姆可以使用后,不含鈣磷結合劑在臨床磷結合劑的使用中占據(jù)了絕對優(yōu)勢地位,包括醋酸鈣在內(nèi)的鈣劑類磷結合劑基本很少使用。但是調(diào)研結果顯示,對于大部分患者來說,降磷方式的選擇還是最主要取決于經(jīng)濟狀況,其后才是CKD分期以及藥物耐受情況,這也導致治療上可能更優(yōu)的司維拉姆的使用還是遠少于碳酸鑭類制劑。

中醫(yī)藥用于治療慢性腎衰竭是我國的獨有特色[19]。研究結果表明,尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊和腎康注射液等具有延緩慢性腎衰竭進展、改善腎性貧血的作用[20-21]。本研究結果顯示,腹膜透析患者前期在我院中成藥使用金額占比較高,但其后大幅降低,與我院該階段嚴控中藥注射劑使用,限制非中醫(yī)臨床人員使用中成藥有關;2020年,中成藥使用金額回升,與國家大力支持發(fā)展中醫(yī)藥的宏觀政策及允許經(jīng)過培訓的西醫(yī)人員開具中成藥處方有關。研究結果表明,中醫(yī)藥在保護殘余腎功能、改善胃腸功能紊亂和營養(yǎng)狀況、提高腹膜透析效能、防治腹膜透析相關感染和心血管并發(fā)癥、改善腹膜纖維化以及防治腹膜透析其他相關并發(fā)癥等方面具有良好作用[22]。但中成藥在ESRD中的療效缺乏更多的臨床循證證據(jù)?？傮w上,中成藥對ESRD的療效尚待循證證據(jù)支撐,相比臨床循證依據(jù)的更新影響,中成藥使用占比變化更受國際政策及醫(yī)院管控影響。而PD患者中成藥使用金額大幅降低對治療的影響,有待下一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)癥診斷條數(shù)越多、初次透析年齡越大、持續(xù)透析時間越長的腹膜透析患者,其藥品費用增長更多。ESRD患者往往并發(fā)多種合并癥,除了腹膜透析相關費用,還需要額外的并發(fā)癥治療費用。本研究發(fā)現(xiàn),合并血液和造血系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的腹膜透析患者除腹膜透析液外的藥品費用更高,且增高程度依次遞減。研究發(fā)現(xiàn),腹膜透析患者并發(fā)癥的首位原因是心血管事件,達26.32%[23]。本研究中,血液和造血系統(tǒng)用藥費用更高,可能與近年來心血管系統(tǒng)用藥被納入國家集中帶量采購降價和進入透析后腎性貧血發(fā)生率進一步升高有關[24]?；颊叱跏纪肝瞿挲g越小,基礎疾病更少,聯(lián)合用藥也越少,藥品費用相對較少;隨著透析時間延長,腹膜透析患者的并發(fā)癥增多,藥品費用顯著增加。

綜上所述,控制醫(yī)療費用不合理增長是深化醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的核心問題之一,而藥品費用的迅速增長一直是醫(yī)療費用增長的重要影響因素。腹膜透析患者較重的醫(yī)療費用和較大的群體,使其一直是醫(yī)療政策關注的焦點,其支出的醫(yī)療費用中藥品費用>80%。通過對腹膜透析患者用藥進行分析研究,可為推進醫(yī)師和患者合理改善、優(yōu)化其藥品使用提供依據(jù)。本研究為單中心回顧性分析,樣本量相對有限,后續(xù)將開展多中心、大樣本量的前瞻性研究來進一步分析。下一步可通過大數(shù)據(jù)對更大群體的腹膜透析患者用藥譜進行研究,結合患者疾病種類、藥物代謝情況、藥物相互作用、治療藥物監(jiān)測來進行藥物重整,探索建立腹膜透析患者用藥具體優(yōu)化方案,以減輕患者負擔,減緩醫(yī)?；疬\行壓力。