付 淼,劉 蓬,田 文,王 莎,尹曉梅

(保定市第二中心醫(yī)院產(chǎn)科,河北 保定 072750)

復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)的發(fā)病機制復雜,78%的RSA患者血液呈高凝狀態(tài),臨床上將該病理狀態(tài)稱為血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS)[1-2]。目前,臨床關于RSA合并PTS的治療多為經(jīng)驗性治療,尚缺乏統(tǒng)一的治療標準。阿司匹林屬于抗血小板聚集藥,可抑制血栓形成。地屈孕酮為孕激素藥物,可提高子宮內(nèi)膜容受性,發(fā)揮保胎作用,減少流產(chǎn)風險[3-4]。文獻報道,采用中醫(yī)養(yǎng)血安胎法治療RSA合并PTS能有效改善患者子宮內(nèi)膜血液循環(huán),增加子宮內(nèi)膜血流灌注,提高子宮內(nèi)膜容受性,從而利于受精卵的著床及發(fā)育[5]。參茸保胎丸具有滋養(yǎng)肝腎、補血安胎的功效,對于肝腎不足、氣血虧虛和胎動不安等均有良好的治療效果。本研究采用參茸保胎丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療用于RSA合并PTS患者,取得了滿意療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2015年1月至2021年5月我院收治的RSA合并PTS患者96例作為研究對象。(1)診斷標準:①參照《婦產(chǎn)科學》(第8版)[6]、《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[7]中RSA的診斷標準,與同一性伴侶連續(xù)至少2次自然流產(chǎn),本次有停經(jīng)史;少量陰道流血可伴下腹痛;B超檢查提示宮內(nèi)妊娠,子宮大小與妊娠周期相符;尿妊娠試驗陽性。②符合RSA診斷標準的同時,經(jīng)血液檢查提示存在PTS,D-二聚體(D-D)>0.5 mg/L,纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L。(2)納入標準:符合RSA合并PTS的診斷標準;已受孕,B超檢查提示宮內(nèi)單胎妊娠;年齡20～40歲;近3個月內(nèi)未使用過促纖溶藥物、抗凝血藥和避孕藥;意識清醒,精神尚可;自愿簽署知情同意書;既往無血栓性疾病史。(3)排除標準:生殖器官出現(xiàn)器質(zhì)性病變、微生物感染或有生殖器官解剖結(jié)構異常者;夫妻任意一方染色體異常者;對研究藥物過敏或過敏體質(zhì)者;配偶精液異常者;合并心、肺、肝、腎功能障礙者;存在內(nèi)分泌疾病或炎癥免疫性疾病者;精神異常,無法正常溝通者。

按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組48例與對照組48例。觀察組患者年齡20～40歲,平均(30.75±4.25)歲;此次妊娠停經(jīng)35～54 d,平均(42.76±5.24)d;自然流產(chǎn)次數(shù)2～6次,平均(3.47±0.73)次。對照組患者年齡21～39歲,平均(30.28±4.07)歲;此次妊娠停經(jīng)33～57 d,平均(43.24±5.87)d;自然流產(chǎn)次數(shù)2～6次,平均(3.35±0.82)次。兩組患者基線資料相似,具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 方法

觀察組患者給予參茸保胎丸聯(lián)合地屈孕酮片及阿司匹林腸溶片治療:(1)參茸保胎丸(規(guī)格:15 g/袋)1次15 g,口服,1日2次,維持用藥至妊娠12周;(2)地屈孕酮片(規(guī)格:10 mg)1次10 mg,口服,1日2次,維持用藥至妊娠12周;(3)阿司匹林腸溶片(規(guī)格:75 mg)1次75 mg,口服,1日1次,維持用藥至妊娠12周。對照組患者僅給予地屈孕酮片及阿司匹林腸溶片治療,規(guī)格及用法、用量同觀察組。

1.3 觀察指標

(1)凝血與纖溶指標:于治療前和治療后(妊娠12周時),采用CS-5100型凝血分析儀檢測患者活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性、蛋白C(PC)活性、蛋白S(PS)活性、FIB和D-D水平,其中APTT、TT、PT、PC、PS和FIB均采用凝固法測定,AT-Ⅲ和D-D分別采用發(fā)色底物法與免疫比濁法測定。(2)血清炎癥因子:于治療前和治療后(妊娠12周時),采集患者空腹靜脈血3 mL,離心后吸取上清液,分裝后凍存于超低溫冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)1β、IL-17水平。(3)妊娠結(jié)局:隨訪至妊娠結(jié)束,統(tǒng)計兩組患者早產(chǎn)(存活、死亡)、足月產(chǎn)和流產(chǎn)等情況,并計算兩組的活產(chǎn)率?；町a(chǎn)率=(早產(chǎn)存活例數(shù)+足月產(chǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。(4)不良反應:治療過程中記錄兩組患者藥品不良反應發(fā)生情況,包括胃腸道反應、頭暈頭痛等。

1.4 療效評定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]等,于妊娠12周時對兩組患者的臨床療效進行評價。顯效:臨床癥狀體征消失,D-D、FIB等凝血與纖溶指標恢復正?；蝻@著好轉(zhuǎn),B超檢查提示胎兒發(fā)育正常;有效:臨床癥狀體征明顯緩解,D-D、FIB等凝血與纖溶指標有所好轉(zhuǎn),B超檢查提示胎兒發(fā)育良好;無效:未達上述標準?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為97.92%,較對照組(87.50%)顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.852,P=0.049),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 凝血與纖溶指標水平比較

治療后,兩組患者的APTT、TT和PT均較治療前顯著延長(P<0.05),AT-Ⅲ、PC和PS活性均較治療前顯著升高(P<0.05),FIB、D-D水平均較治療前顯著降低(P<0.05);且治療后,觀察組患者的APTT、TT和PT顯著長于對照組(P<0.05),AT-Ⅲ、PC和PS活性顯著高于對照組(P<0.05),FIB、D-D水平顯著低于對照組(P<0.05),上述差異均有統(tǒng)計學意義,見表2。

2.3 血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平比較

治療后,兩組患者的血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組患者降低更顯著(P<0.05),差異均有統(tǒng)計學意義,見表3。

表2 兩組患者治療前后凝血與纖溶指標水平比較Tab 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis indexes between two groups

表3 兩組患者血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平比較Tab 3 Comparison of levels of TNF-α, IL-1β and IL-17 levels between two

2.4 妊娠結(jié)局比較

觀察組患者的活產(chǎn)率為89.58%,與對照組(72.92%)相比顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.376,P=0.036),見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較Tab 4 Comparison of pregnancy outcomes between two groups

2.5 不良反應比較

觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐2例、頭暈頭痛1例,不良反應發(fā)生率為6.25%(3/48);對照組患者發(fā)生惡心嘔吐、頭暈頭痛各1例,不良反應發(fā)生率為4.17%(2/48)。兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.211,P=0.646)。

3 討論

PTS是由多種原因引起的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)失調(diào)的一種病理狀態(tài),若不加控制,任其發(fā)展,可能進一步形成血栓。目前,西醫(yī)對于PTS所致RSA的治療主要采取抗凝治療[9]。阿司匹林是最常用的抗血小板聚集藥,具有抗凝、抑制血栓形成等作用,可改善胎盤血流狀態(tài)。洪恩等[10]報道,阿司匹林可緩解早期RSA患者的PTS,提高血清激素水平,提高活產(chǎn)率。RSA的發(fā)生除與PTS有關外,也與激素水平異常有關。RSA患者再次妊娠采用孕激素保胎是常用的治療方法,在妊娠早期孕激素具有松弛子宮平滑肌、改善子宮血液供應和調(diào)節(jié)機體免疫等多重作用。地屈孕酮是目前常用的孕激素類藥物,可誘導內(nèi)皮細胞生成一氧化氮,增加子宮血流量,并可對子宮平滑肌收縮起到抑制作用,進而發(fā)揮維持妊娠、減少流產(chǎn)的治療效果。除常規(guī)給予抗凝、孕激素治療外,中醫(yī)藥由于能多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)節(jié)機體功能,且不良反應少,因此在RSA合并PTS的治療中可發(fā)揮明顯優(yōu)勢[11-15]。

參茸保胎丸中含有的多種中藥成分具有抗凝血、抗血栓形成等藥理作用,從而有利于調(diào)節(jié)PTS,改善PTS所致RSA的預后[16]。其中,黨參含有的紫丁香苷成分可抑制前列腺素E2釋放,降低血栓烷B2(TXB2)水平,黨參醚提取液則具有增強纖溶活性、降低血小板聚集率以及血漿TXB2水平的作用;川芎的有效成分川芎嗪、阿魏酸、新綠原酸和川芎三萜等對凝血酶、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅹa等具有較好的調(diào)節(jié)作用,可與靶蛋白的核心氨基酸相互作用,以抑制血栓形成;當歸、川芎等含有的阿魏酸成分還可明顯延長大鼠的APTT、PT及TT;白芍含有的白芍總苷、白芍石油醚萃取物和芍藥苷代謝素-1等活性成分可促進血液流動、抑制血栓形成;羌活醇提物能使大鼠頸總動脈血栓形成時間與凝血時間延長,抑制家兔血小板聚集;白術內(nèi)酯Ⅱ?qū)δz原誘導的小鼠以及人血小板聚集可產(chǎn)生明顯的抑制作用;黃芩含有的黃酮類成分可發(fā)揮抗凝血、抑制血栓形成的作用,黃芩含有的黃芩苷、黃芩素能抑制FIB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,且效果優(yōu)于阿司匹林;熟地黃水提物可降低紅細胞壓積與紅細胞沉降,延長TT,降低FIB含量,進而促進急性血瘀癥大鼠血液流變學與凝血功能的改善[17-19]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后的總有效率、活產(chǎn)率分別達97.92%、89.58%,均顯著高于對照組。提示參茸保胎丸聯(lián)合地屈孕酮及阿司匹林治療RSA合并PTS相對于單用西藥治療能更有效地促進患者臨床癥狀、體征的緩解,發(fā)揮保胎作用,并改善妊娠結(jié)局。近年來的研究結(jié)果表明,RSA合并PTS與多種細胞因子異常表達密切相關[20]。TNF-α是一種涉及系統(tǒng)性炎癥的細胞因子,主要由活化的單核細胞、巨噬細胞以及T淋巴細胞生成,與自身免疫性疾病、腫瘤和RSA等多種疾病易感性相關。高水平TNF-α可抑制胎盤滋養(yǎng)層細胞分化,損傷蛻膜血管,TNF-α在子宮內(nèi)過度表達可對胚胎產(chǎn)生毒性作用,從而影響胚胎的正常發(fā)育。IL-1β是IL-1家族成員,主要由單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生,研究結(jié)果表明其可通過增強輔助性T細胞(Th)1優(yōu)勢反應,導致Th1/Th2平衡被打破,進而引發(fā)RSA。吳獻青等[21]報道,TNF-α或IL-1β干預子宮蛻膜細胞后,可打破母胎界面Th1/Th2細胞平衡以及Th17/調(diào)節(jié)性T細胞的細胞平衡,使其向Th1、Th17偏移,從而誘發(fā)流產(chǎn)。IL-17是Th17細胞的主要效應因子,可誘導核轉(zhuǎn)錄因子κB表達,降低孕激素受體表達,導致孕激素與其受體結(jié)合受到抑制,從而影響胚胎營養(yǎng)供應與子宮蛻膜發(fā)育,進而導致流產(chǎn)風險增加。IL-17還可通過募集下游炎癥細胞,影響受精卵著床,降低胚囊種植子宮內(nèi)膜的深度,誘發(fā)流產(chǎn)。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后的血清TNF-α、IL-1β和IL-17水平均明顯低于治療前,且均以觀察組降低更明顯。提示在地屈孕酮及阿司匹林治療基礎上聯(lián)合參茸保胎丸治療RSA合并PTS患者,能更有效地下調(diào)其血清TNF-α、IL-1β及IL-17的表達,進而維持和促進胚胎的正常發(fā)育,減少流產(chǎn)。

綜上所述,與單純給予地屈孕酮及阿司匹林治療相比,在此基礎上聯(lián)合參茸保胎丸治療RSA合并PTS患者能進一步提高治療效果,改善妊娠結(jié)局,其作用可能與該聯(lián)合治療方案能更有效地調(diào)節(jié)患者體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)失衡以及下調(diào)血清TNF-α、IL-1β和IL-17的表達有關。