宋歌亮,季昭臣,陳 哲,胡海殷,張俊華,劉春香

(天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心,天津 301617)

腦卒中是威脅人類健康的重大疾病之一,主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中,具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率和高死亡率的特點[1]。近30年來,我國腦卒中發(fā)病率呈顯著升高趨勢[2]。研究預測,2030年我國腦卒中的發(fā)生率將比2010年增加約50%[3]。出血性腦卒中一般指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血,主要包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血,是一種比較常見的疾病,發(fā)病驟急,在誘發(fā)腦損傷后,絕大多數(shù)存活者遺留嚴重的神經(jīng)功能缺損癥狀,如認知功能障礙、精神疾病和癲癇等,僅有20%的患者發(fā)病后6個月生活可自理,給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔[4]。

臨床治療出血性腦卒中常規(guī)應用藥物控制血壓和顱內(nèi)壓,緩解腦水腫,對于具有手術指征的患者實施手術干預,但通常伴有強化降壓造成腦灌注不足,手術造成的再出血、感染和神經(jīng)損傷等風險[5]。隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的提高,臨床醫(yī)師和患者不僅關注出血性腦卒中后的生存率,而且更加重視神經(jīng)功能恢復和遠期生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在改善中樞系統(tǒng)微環(huán)境、促進受損神經(jīng)細胞功能恢復等方面前景廣闊,已成為國內(nèi)外研究的熱點[6]。腦血疏口服液的主要成分為黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃和川芎,以“氣為血之帥,血為氣之母”的中醫(yī)學理論為基礎,具有益氣、活血、化瘀的功效,適用于因痰濁、瘀血、熱毒等病理因素而致腦髓受損、清竅蒙閉,氣虛血瘀所致中風以及出血性腦卒中急性期、恢復早期患者[7-9]。本研究旨在系統(tǒng)評價腦血疏口服液治療出血性腦卒中的有效性與安全性,從而為臨床決策提供循證醫(yī)學證據(jù),為腦血疏口服液的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)研究類型:隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法,僅限中英文。(2)研究對象:明確診斷為出血性腦卒中的患者,年齡、性別不限。(3)干預措施:對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療;腦血疏組在對照組基礎上聯(lián)合應用腦血疏口服液。西醫(yī)常規(guī)治療包括保持呼吸道通暢、利尿、脫水、降顱壓、維持體液平衡及其他對癥支持治療。(4)結(jié)局指標:本研究參考《中國腦出血診治指南 2019》[10]進行結(jié)果評價指標的篩選與應用。結(jié)局指標包括總有效率、腦內(nèi)血腫體積、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)(BI)評分、血腫周圍水腫體積和不良反應。(5)排除標準:非期刊論文;研究類型為動物實驗、隊列研究、綜述性文獻、病例觀察報道、專家評述等非RCT;無法獲得全文的文獻;重復發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、the Cochrane Library、PubMed和Embase等數(shù)據(jù)庫;并補充灰色文獻。檢索時限為建庫至2022年12月。中文數(shù)據(jù)庫以“腦血疏口服液”“出血性腦卒中”和“隨機”為主要檢索詞;英文數(shù)據(jù)庫以“Naoxueshu”“Nao-xue-shu”“Naoxueshu oral liquid”“Hemorrhagic stroke”“RCT”和“randomized”為主要檢索詞。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

(1)資料提取:由2名研究者獨立對文獻進行資料提取、交叉核對。提取的內(nèi)容包括納入研究的基本特征、文獻質(zhì)量、診斷標準、干預措施和結(jié)局指標等信息。(2)質(zhì)量評價:將所有數(shù)據(jù)資料輸入系統(tǒng)評價管理軟件RevMan 5.4。采用Cochrane評價手冊Handbook中的“偏倚風險評估”工具評價納入研究質(zhì)量,主要項目包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行分析。對于二分類變量,采用相對危險度(RR)和95%CI為療效分析統(tǒng)計量;對于連續(xù)變量,采用均數(shù)差(MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計量。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性時(P≥0.10,I2≤50%),采用固定效應模型進行Meta分析;反之,各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時(P<0.10,I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,根據(jù)臨床異質(zhì)性來源進行亞組或敏感性分析。若研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而臨床異質(zhì)性較小時,擬采用隨機效應模型。若異質(zhì)性過大或無法找尋異質(zhì)性來源時,僅進行描述性分析。針對文獻數(shù)≥10篇的指標進行漏斗圖分析,以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按照檢索策略和資料收集方法,共檢出相關文獻908篇,排除重復文獻86篇,閱讀文題及摘要后排除86篇;閱讀全文,排除39篇,最終納入13篇RCT文獻,見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

13篇文獻[11-23]的發(fā)表時間為2010—2022年,共納入病例1 059例(腦血疏組538例,對照組521例),其中男性624例(占58.9%),女性435例(占41.1%);腦血疏組樣本量為30～64例,對照組樣本量為30～58例;除2項研究[17,22]未標明出血量外,其余研究中患者出血量均<40 mL;療程為14～90 d,無手術指征,均為保守治療,見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的13篇文獻中,12篇為中文,1篇為英文。所有文獻均提及隨機,有2篇[13,23]提及采用隨機數(shù)字表法,1篇[20]提及采用隨機抽簽,1篇[19]提及采用拋硬幣法,1篇[21]提及采用SAS 9.1軟件,其余文獻未提及具體的隨機方法。1篇文獻[11]報告了對照組有1例患者失去隨訪,其余文獻未報告失訪和退出。1篇文獻[17]提及雙盲,2篇[11,21]提及單盲,其余文獻未描述分配隱藏和盲法,不清楚是否存在其他偏倚。根據(jù)Cochrane Handbook推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行方法學質(zhì)量評價,結(jié)果顯示納入研究均為中低質(zhì)量,見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

圖2 納入文獻的偏倚風險評估Fig 2 Bias risk assessment

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率:7項研究[13-14,17-20,22]報告了總有效率。經(jīng)過統(tǒng)計學分析,各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.99),采用固定效應模型合并效應量,結(jié)果顯示,兩組患者總有效率的差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.26,95%CI=1.16～1.37,P<0.000 01),與對照組相比,腦血疏組方案可以提高出血性腦卒中患者的總有效率,見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rates between two groups

2.4.2 腦內(nèi)血腫體積:7項研究[11-14,16,19-20]報告了腦內(nèi)血腫體積。統(tǒng)計學分析提示異質(zhì)性明顯(P<0.000 01,I2=87%),總體而言,腦血疏組患者腦內(nèi)血腫體積縮小效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.13,95%CI=-4.45～-1.81,P<0.000 01),見圖4。分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能是患者顱內(nèi)出血量不同所致,故以此為據(jù)進行亞組分析。(1)3項研究[11-13]報告患者顱內(nèi)出血量<20 mL,腦血疏組患者腦內(nèi)血腫體積縮小效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.33,95%CI=-2.04～-0.61,P=0.000 3);(2)4項研究[14,16,19-20]報告患者顱內(nèi)出血量為20～40 mL,腦血疏組患者腦內(nèi)血腫體積縮小效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-4.22,95%CI=-5.45～-3.00,P<0.000 01),見圖4。

圖4 兩組患者腦內(nèi)血腫體積比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of volume of intracerebral hematoma between two groups

2.4.3 NIHSS評分:6項研究[11,13-14,16-17,23]報告了NIHSS評分。統(tǒng)計學分析提示異質(zhì)性明顯(P<0.000 01,I2=91%),總體而言,腦血疏組患者的NIHSS評分降低程度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.43,95%CI=-5.55～-1.31,P=0.002),見圖5。按照患者顱內(nèi)出血量不同進行亞組分析。(1)3項研究[11,13,23]報告患者顱內(nèi)出血量<20 mL,兩組患者NIHSS評分降低程度的差異無統(tǒng)計學意義(MD=-2.64,95%CI=-6.31～1.02,P=0.16);(2)2項研究[14,16]報告患者顱內(nèi)出血量為20～40 mL,腦血疏組患者NIHSS評分降低程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-5.02,95%CI=-7.64～-2.39,P=0.000 2);(3)1項研究[17]未提及患者顱內(nèi)血腫體積和腦血疏口服液聯(lián)合常規(guī)治療對腦內(nèi)血腫體積的影響,由于無法合并效應量,故只進行描述性分析,結(jié)果顯示,治療后腦血疏組患者NIHSS評分降低(9.61±4.81)分,對照組降低(7.08±4.82)分,兩組的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖5。

圖5 兩組患者NIHSS比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of NIHSS score between two groups

2.4.4 BI評分:5項研究[11-13,16,21]報告了BI評分,統(tǒng)計學分析提示異質(zhì)性明顯(P<0.000 01,I2=91%),總體而言,兩組患者BI評分升高程度的差異有統(tǒng)計學意義(MD=4.98,95%CI=1.18～8.78,P=0.01),見圖6。按照患者顱內(nèi)出血量不同進行亞組分析。(1)3項研究[11-13]報告患者顱內(nèi)出血量<20 mL,兩組患者BI評分升高程度的差異無統(tǒng)計學意義(MD=4.29,95%CI=-1.89～10.47,P=0.17);(2)2項研究[16,21]報告患者顱內(nèi)出血量為20～40 mL,兩組患者BI評分升高程度的差異無統(tǒng)計學意義(MD=5.64,95%CI=-1.33～12.60,P=0.11),見圖6。

圖6 兩組患者BI評分比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of BI score between two groups

2.4.5 血腫周圍水腫體積:3項研究[13-15]報告了血腫周圍水腫體積。經(jīng)過統(tǒng)計學分析,各研究間異質(zhì)性明顯(I2=96%,P<0.000 01),采用隨機效應模型合并效應量,結(jié)果顯示,在血腫周圍水腫體積縮小方面,兩組患者的差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.85,95%CI=-4.02～0.31,P=0.09),見圖7。

圖7 兩組患者腦內(nèi)血腫周圍水腫體積比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of volume of perihematoma edema between two groups

2.5 安全性分析

僅3篇文獻報告在治療期間出現(xiàn)不良反應。1篇文獻[17]報告,腦血疏組患者發(fā)生惡心1例。1篇文獻[19]報告,腦血疏組患者無明顯不良反應;對照組患者發(fā)生腦水腫加重、意識障礙程度加深9例,因腦水腫加重形成腦疝而死亡1例。1篇文獻[23]報告,腦血疏組患者發(fā)生惡心嘔吐1例,腹瀉便秘1例,昏迷嗜睡1例;對照組患者發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉便秘、皮疹過敏、昏迷嗜睡、肝腎異常各1例。

2.6 發(fā)表偏倚評估

各結(jié)局指標納入研究數(shù)量<10篇,故未繪制倒漏斗圖。

3 討論

腦出血后可造成局部腦組織占位性破壞。腦組織發(fā)生一定程度的變性和壞死是腦出血后腦損傷的主要機制,包括凝血酶誘導的繼發(fā)性腦損傷、紅細胞裂解、毒性反應、氧化損傷和炎癥反應等[24]。出血性中風多見于中臟腑中的陽閉證,病情變化迅速,臨床多采取“急則其治標”的治療原則。腦血疏口服液組方中,水蛭和黃芪為君藥,水蛭具有降低血小板聚集率、抑制炎癥反應、清除自由基和保護血管內(nèi)皮細胞的作用[25];黃芪提取物黃芪苷具有抑制凝血酶受體基因的表達、減輕腦出血后灶周水腫形成的作用[26]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn),腦血疏口服液能改善腦出血大鼠神經(jīng)功能缺損,通過提高CD36在血腫周圍組織中的表達以促進腦出血后腦組織的血腫清除,在腦出血后縮小血腫體積[27];促進血腫周圍腦組織緊密連接蛋白1的表達,同時抑制水通道蛋白4,降低血腦屏障的通透性,減輕腦水腫,保護腦出血后腦組織[28];通過多成分作用于多靶點,從而協(xié)同調(diào)控多種通路,從整體網(wǎng)絡層面發(fā)揮抗腦出血作用[29]。

出血性腦卒中患者中,出血量<30 mL者以保守內(nèi)科治療為主,30～40 mL者則需行手術清除血腫[30]。納入的13項研究均行保守治療,其中有2項研究[19-20]中患者出血量為30～40 mL但文中提及未達到手術指征。血腫吸收速度與初始出血量相關,出血量越大,吸收越慢,腦血管組織自愈力越弱[31-32]。研究結(jié)果表明,出血量<20 mL患者的顱內(nèi)血腫增大概率更小[33]。故本研究以初始出血量20 mL為界線進行亞組分析。

本研究結(jié)果顯示,常規(guī)治療聯(lián)合腦血疏口服液在減少出血性腦卒中患者顱內(nèi)血腫體積、促進神經(jīng)功能恢復方面均優(yōu)于單純常規(guī)治療,具有較好的臨床效果,在改善日常生活能力和減少血腫周圍水腫體積方面沒有明顯優(yōu)勢。安全性方面,腦血疏組患者未出現(xiàn)嚴重不良反應。但本研究也存在一定的局限性:(1)納入的RCT研究質(zhì)量不高,僅5項研究報告了具體隨機方法,均未提及分配隱藏,僅3項研究提及盲法,可能存在選擇性偏倚和實施偏倚。(2)安全性數(shù)據(jù)較少,腦血疏組僅2項研究報告了不良事件。(3)樣本量普遍偏小,平均每組45例,可能會影響研究的外部真實性。(4)終點指標較少,腦出血是一種病死率極高的疾病,多數(shù)研究未進行長期隨訪,缺乏復發(fā)率、病死率等數(shù)據(jù),腦血疏口服液的長期療效尚待進一步研究。

綜上所述,當前證據(jù)表明,腦血疏口服液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療用于出血性腦卒中患者,可促進顱內(nèi)血腫吸收、加快腦組織損傷修復,改善神經(jīng)功能,促進日常生活能力的恢復,安全性尚可。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制,上述結(jié)論仍需通過大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT研究證實。