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阿爾茨海默病相關正電子顯像劑的研究進展

2023-08-02 11:12賈路路郭昆岡唐紅軍付巍
關鍵詞:顯像劑氧基顳葉

賈路路 郭昆岡 唐紅軍 付巍

桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科,桂林 541001

阿爾茨海默?。ˋ lzheimer disease,AD)的最初癥狀通常表現(xiàn)為健忘,隨著病情的不斷發(fā)展會進一步影響語言、運動能力和記憶等多種功能[1]。AD是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病,其特征是大腦中存在由過度磷酸化的Tau 蛋白組成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)和細胞外β淀粉樣蛋白(beta amyloid protein,Aβ)斑塊,這些蛋白質(zhì)聚集體會引起神經(jīng)病理學變化,導致突觸和神經(jīng)元細胞死亡,以及認知功能進行性喪失。目前AD尚無治愈方法,且其最終的診斷也只能通過尸檢結果來確定。因此,AD的早期無創(chuàng)性診斷尤為重要。近年來,隨著核醫(yī)學技術的不斷發(fā)展,已有多種正電子顯像劑可用于AD的早期診斷和鑒別診斷,我們就AD 診斷相關的正電子顯像劑進行綜述。

1 18F-FDG

18F-FDG 作為核醫(yī)學顯像中的“王牌”顯像劑,除被應用于各種腫瘤的檢查以外,還可被應用于AD的相關檢查。大腦攝取18F-FDG 水平的升高或降低說明局部神經(jīng)功能發(fā)生障礙,能為各種神經(jīng)退行性疾病提供鑒別診斷線索[2]。有研究結果顯示,單純AD患者與AD和路易體共病理患者均表現(xiàn)出高度相似的AD典型的顳頂?shù)痛x水平,而在扣帶島征比值、區(qū)域性18F-FDG 標準化攝取值比值(SUVR)和黑質(zhì)神經(jīng)元丟失方面沒有差異;與單純AD患者相比,單純路易體癡呆(dementiaw ith Lewy bodies,DLB)患者的枕部代謝水平更低、扣帶島征比值更高和黑質(zhì)神經(jīng)元丟失更容易[3]。Levin 等[4]根據(jù)18F-FDG PET顯像結果對AD神經(jīng)退行性病變的不同亞型進行分類,確定了3種主要的低代謝亞型:(1)典型型,表現(xiàn)為典型的后顳頂葉低代謝水平;(2)邊緣為主型,表現(xiàn)為年老和記憶為主的認知特征;(3)皮質(zhì)主導型,其特征是相較于前2種亞型年齡更低,執(zhí)行功能障礙更為嚴重。默認模式網(wǎng)絡(defaultmode network,DMN)功能障礙在AD患者中較為常見,DMN 的功能異質(zhì)性與不同的認知功能有關,AD患者在前DMN 和后DMN 這2 個DMN 子系統(tǒng)中的病理生理變化也不同。Guan 等[5]的研究結果顯示,AD 患者后DMN 的功能連接強度顯著減弱,而前DMN 則無明顯減弱,同時AD患者的前DMN 和后DMN的葡萄糖代謝水平均明顯降低。

2 Aβ蛋白特異性分子探針

盡早識別輕度認知障礙(m ild cognitive impairment,MCI)對延緩AD患者的病情進展至關重要。Nozadi等[6]發(fā)現(xiàn)4-[(E)-2-[6-[2-[2-(2-(18F)氟?;已趸鵠乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺(簡稱18F-Florbetapir 或18F-AV45)PET顯像能夠準確區(qū)分早期和晚期的MCI、AD以及健康受試者。18F-AV45 PET 顯像在診斷衰老、AD,減少輻射劑量和節(jié)約成本等方面比18F-FDG PET顯像更具優(yōu)勢[7]。但18F-FDG 腦區(qū)代謝水平降低可作為AD診斷的依據(jù),而18F-AV45 PET顯像卻不能為評估AD提供有價值的信息[8]。通常將發(fā)病于65歲之前的AD稱為早發(fā)性阿爾茨海默病(early-onset Alzheimer disease,EOAD),發(fā)病于65歲之后的AD稱為遲發(fā)性阿爾茨海默?。╨ate-onset Alzheimer disease,LOAD)。研究者發(fā)現(xiàn)4-[(E)-2-[4-[2-[2-(2-(18F)氟酰基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙烯基]-N-甲基苯胺(簡稱18F-Florbetaben、18F-FBB或18F-AV1)在EOAD患者顳前葉左側外側、額葉右側眶前回、額葉右側眶外側回和顳上回左側前部分高攝取,其可能作為診斷和鑒定EOAD的定量生物標志物[9]。18F-AV1腦灌注試驗結果顯示,健康受試者和MCI 患者的灌注量無差異,而在Aβ 陽性AD患者中灌注量顯著減少[10]。盡管2-[3-[18F]氟-4-(甲氨基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇(簡稱18F-Flutemetamol)已被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局等監(jiān)管機構批準用于評估神經(jīng)退行性疾病患者的淀粉樣蛋白負荷,然而通過評估從MCI到AD癡呆進展的243例患者的試驗發(fā)現(xiàn),其預測MCI 到AD癡呆進展的靈敏度和特異度均不高,不推薦其在臨床實踐中常規(guī)使用[11]。Xu 等[12]合成了5-(4-(6-(2-[18F]氟乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)苯基(簡稱18F-DRKXH1)顯像劑,在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外與Aβ均具有高親和力,隨著研究的進一步深入,有望成為診斷AD 的新型分子探針。

腦脊液在溶質(zhì)清除和維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用,研究者發(fā)現(xiàn)11C標記的匹茲堡化合物B(11C-Pittsburg compound B,11C-PIB)可用于觀察腦脊液動力學的病理變化[13]。Jiménez-Bonilla 等[14]通過11C-PIB PET/CT 顯像研究了10例遺忘型MCI 和4例非遺忘型MCI 患者5年間病情的進展情況,發(fā)現(xiàn)11C-PIB陽性的遺忘型MCI患者大多進展為AD,而4例11C-PIB陰性的非遺忘型MCI 患者中有1例發(fā)展為語義性癡呆。11C-PIB在白質(zhì)中的非特異性攝取可能會限制其在臨床中的應用,而2-(2-氟-6-甲基氨基吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇(簡稱11C-AZD4694)在白質(zhì)中的非特異性攝取更少,其在大腦中的代謝更快,是一種有前途的Aβ顯像劑。有研究結果顯示,相較于18F-FDG,2-(2-[2-二甲基噻唑-5-基]乙烯基)-6(-2[-氟乙氧基-苯并唑](簡稱11C-BF227)對AD患者和健康受試者的鑒別診斷具有更高的特異度和靈敏度[15]。Kaneta等[16]發(fā)現(xiàn)11C-BF227可區(qū)分健康受試者與AD和MCI患者之間的差異。

近年來,大環(huán)螯合劑的金屬配合物在醫(yī)學中的應用越來越廣泛。Sharma 等[17]合成了64Cu 標記的雙功能螯合劑(bifunctional chelators,BFCs),這是一種很有前景的Aβ顯像劑。Bandara 等[18]的研究結果顯示,64Cu-BFCs在體外與Aβ 具有一定的親和力,且其在AD轉基因小鼠的腦切片中也能與Aβ特異性結合。Sun 等[19]將疏水性淀粉樣蛋白原纖維結合片段與親水性氮雜大環(huán)化合物連接得到一種兩親性化合物LS-4,再用三氮雜環(huán)螯合64Cu 得到64Cu-LS-4,研究結果顯示,64Cu-LS-4 很容易穿透血腦屏障并在體內(nèi)與Aβ寡聚體結合,可顯著減少淀粉樣斑塊和Tau 蛋白的數(shù)量,同時也降低了小膠質(zhì)細胞的活化能力,其在體內(nèi)可進行淀粉樣斑塊顯像,是一種很有潛力的新型分子探針。Nguyen等[20]研究發(fā)現(xiàn),5-(5-[124I]碘代苯并呋喃-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(簡稱124I-IBETA)可在小鼠模型和AD患者的腦組織中與Aβ斑塊高度結合,是一種新型的Aβ斑塊PET 顯像劑。

3 Tau蛋白特異性分子探針

精神障礙是AD的一種特殊亞型,7-[6-(18F-氟)3-吡啶-3-基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(簡稱18F-AV1451、18F-Flortaucipir或18F-T807)PET顯像顯示,額葉、內(nèi)側顳葉和枕葉皮質(zhì)中Tau 蛋白水平升高可能與精神病以及認知功能衰退有關[21]。AD 的組織病理學檢查結果常被認為是DLB的并發(fā)癥,而Mak 等[22]的18F-AV1451PET顯像顯示,Tau 蛋白可能與DLB中的神經(jīng)炎癥和其他過程具有協(xié)同作用。在一項針對11例AD 患者的試驗中發(fā)現(xiàn),2-(4-(2-[18F]氟乙基)哌啶-1-基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(簡稱18F-T808或18F-AV680)有望成為針對AD患者Tau 蛋白顯像的新型顯像劑[23]。但是,在一項針對小鼠Tau 蛋白顯像的研究中發(fā)現(xiàn),18F-AV680不能與小鼠的Tau 蛋白特異性結合,這可能是由于不同物種之間的蛋白差異造成的[24]。Villemagne 等[25]的研究結果顯示,2-(4-氨基苯基)-6-(2-18F-氟)喹啉(簡稱18F-THK523)在AD患者的顳葉、頂葉、眶額葉和海馬中高攝取,且在所有受試者的白質(zhì)中呈高攝取狀態(tài)。1-氟-3-[2-[4-(甲氨基)苯基]喹啉-6-基]氧丙-2-醇(簡稱18F-THK5117)的腦部顯像也能區(qū)分健康受試者和AD患者,但其也存在白質(zhì)非特異性攝取的情況。有研究結果顯示,18F-6-[(3-氟-2-羥基)丙氧基]-2-(4-二甲氨基苯基)喹啉(簡稱18F-THK5105)在AD患者的顳葉、頂葉、后扣帶回、額葉和內(nèi)側顳葉皮質(zhì)中高攝取[26]。18F-THK5105對Tau 蛋白的親和力遠高于Aβ,相較于18F-THK523,其攝取和清除速度均較快,是一種良好的Tau 蛋白顯像劑。有研究者發(fā)現(xiàn),18F-(S)-6-[(3-氟-2-羥基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉(簡稱18F-THK5317)在評估AD患者認知能力方面表現(xiàn)良好,其能準確評估AD患者認知能力的變化[27]。Colato等[28]發(fā)現(xiàn),18F-THK5317能很好的將前驅(qū)期AD患者與健康受試者區(qū)分開,但其評估腦萎縮的能力稍弱。1-氟-3-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]喹啉-6-基]氧丙烷-2-醇(簡稱18F-THK-5351)在遺忘型MCI 患者的外側顳葉、內(nèi)側顳葉、頂葉、額葉、后扣帶皮層和楔前葉中的攝取顯著高于健康受試者,而在非遺忘型MCI和健康受試者之間無明顯差異[29]。有研究結果顯示,18F-THK5351在中央前回的攝取能很好地將皮質(zhì)基底綜合征(corticobasal syndrome,CBS)與進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)和AD區(qū)分開,而其在顳下回的攝取又可鑒別AD與CBS和PSP[30]。在對7例有輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mild traumatic brain injury,mTBI)病史的軍人、15例有mTBI 病史的退役球員、24例AD患者和28名健康受試者的試驗中發(fā)現(xiàn),與健康受試者相比,2-(1-(6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基)亞乙基)丙二腈(簡稱18F-FDDNP)在軍人的杏仁核、中腦、丘腦、腦橋、額部和前后部扣帶回區(qū)域中高攝取,且除了杏仁核和紋狀體外,18F-FDDNP 在軍人和球員中的攝取相同,這表明18F-FDDNP在各種高危人群的早期檢測和治療監(jiān)測中具有潛在價值[31]。明確Tau 蛋白在體內(nèi)的分布有助于臨床治療AD,在對151例MCI 和AD患者進行6-(18F)氟-3-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基-異喹啉-5-胺(簡稱18F-MK6240)PET顯像后發(fā)現(xiàn),其在體內(nèi)可直觀地顯示Tau 蛋白的分布,包括邊緣模式和內(nèi)側顳葉保留模式等[32]。2-(6-[18F]氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b;3',4'-d]吡咯(簡稱18F-RO948)在AD患者中的攝取較高,其可區(qū)分AD與無認知障礙的個體和非AD患者,且其對AD 患者Tau 蛋白有較高的特異度[33]。11-(2-(18F)氟烷基吡啶-4-基)-4,8,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.02,7]十三烷-1(9),2(7),3,5,10,12-己烯(簡稱18F-PI2620)是一種能與Tau 蛋白高度結合、在腦部高攝取且能快速清除的新型顯像劑[34]。Teng 等[35]發(fā)現(xiàn),18F標記的基因泰克Tau 探針1(簡稱18F-GTP1)PET 成像可用于識別有更快認知衰退風險的AD 患者,其可能成為AD預后的生物標志物。Hsu 等[36]的1-(18F)-[[2-[(1E,3E)-4-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]丁二烯基-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]丙烷-2-醇(簡稱18F-APN1607或18F-PM-PBB3)PET 顯像顯示,其能反應患者的認知能力變化,并能顯示AD進展過程中淀粉樣蛋白、Tau 蛋白的空間分布模式。

DLB以及帕金森病的神經(jīng)病理學標志是α-突觸核蛋白的積累,研究結果顯示,Tau 示蹤劑2-[(1E,3E)-4-[6-((11C)甲基氨基)吡啶3-基]丁-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇(簡稱11C-PBB3)與α-突觸核蛋白有一定程度的結合。對2例CBS患者、7例PSP 患者和2例AD患者進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)CBS患者背外側額葉和運動皮層與AD患者額葉和顳葉皮層的11C-PBB3攝取明顯均高于PSP患者[37]。

4 神經(jīng)炎癥類特異性分子探針

小膠質(zhì)細胞激活是AD的一個關鍵病理特征,轉位蛋白的正電子顯像是檢測體內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活的常用方法。研究結果顯示,與AD對照組小鼠相比,使用藥物治療后的AD小鼠,其皮質(zhì)和海馬區(qū)對18F標記的氟三氯脲(簡稱18F-Flutriciclamide,18F-GE180)的攝取明顯減少,18F-GE180在AD小鼠中識別激活的小膠質(zhì)細胞比N-[18F]氟乙酰基-N-(2,5-二甲氧基芐基)-2-苯氧基苯胺(簡稱18F-PBR06)更敏感[38]。Rauchmann 等[39]的研究結果顯示,與Aβ陰性的健康對照組相比,AD患者雙側前內(nèi)側顳葉對18F-GE180的攝取增加,其高攝取與認知障礙、癡呆嚴重程度和疾病分期相關。Hu 等[40]研究發(fā)現(xiàn),18F-N,N-二乙基-2-(2-[4-(2-氟乙氧基)-苯基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-乙酰胺(簡稱18F-DPA714)在監(jiān)測小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥方面具有很大的潛力,有助于發(fā)現(xiàn)AD抗炎治療的最佳時間點。轉位蛋白和胱氨酸/谷氨酰胺反轉運蛋白系統(tǒng)過表達可分別通過18F-DPA714與(4S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸鹽(簡稱18F-FSPG)顯像進行評估,這表明18F-DPA714與18F-FSPG 均可作為評估AD進展的潛在顯像劑[41]。

Malpetti等[42]研究發(fā)現(xiàn),顳前神經(jīng)炎可預測有癥狀的AD患者的認知能力下降。與PSP患者和對照組相比,AD患者內(nèi)側顳葉、枕葉、顳葉和頂葉皮層的N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)攝取水平升高;與對照組相比,PSP患者在丘腦和殼核中的11C-PK11195攝取水平升高;11C-PK11195在楔葉與楔前葉的攝取與AD 的情景記憶障礙相關,而其在蒼白球、中腦和橋腦的攝取與PSP的疾病嚴重程度相關[43]。Yokokura等[44]比較了11C-PK11195和11C-N,N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-ac-乙酰胺(簡稱11C-DPA713)在不同大腦區(qū)域的結合電位(binding potential,BPND),以期闡明不同示蹤劑揭示的衰老和癡呆過程中的微膠質(zhì)激活程度,結果顯示,11C-DPA713的BPND在所有腦區(qū)均呈類別依賴性升高,在AD組顯著升高,而11C-PK11195的BPND在各組間的差異無統(tǒng)計學意義,認知記憶評分與許多腦區(qū)11C-DPA713的BPND水平顯著相關,而11C-PK11195的BPND與認知記憶評分無相關性。

5 小結與展望

目前,對于AD仍沒有較好的治療方法,僅停留在延緩AD的病情進展階段,以最大限度提高患者的生存時間和生活質(zhì)量。因此,AD的早期診斷就顯得尤為重要,盡早發(fā)現(xiàn)AD 并采取有效的干預措施,以延緩病情惡化,從而提高患者的生活質(zhì)量。而核醫(yī)學顯像在AD的早期診斷以及分型等方面有著巨大優(yōu)勢,可以無創(chuàng)性地篩查AD,為臨床提供強有力的幫助。針對AD患者的具體情況,目前可以采取不同分子探針對其進行診斷,必要時可采取多分子探針結合的方式明確AD分型,以便采取有針對性的治療方式。同時,在治療過程中也可使用不同顯像劑,以評估治療的效果和疾病發(fā)展的速度。但近年來對于AD發(fā)病機制的研究進展緩慢,也尚無治療AD的特效藥。未來應進一步研究出具有高特異性的新型分子探針,以盡早發(fā)現(xiàn)AD,從而為進一步的治療爭取寶貴的時間。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明賈路路負責命題的提出、綜述的撰寫;郭昆岡、唐紅軍負責綜述的修改;付巍負責綜述的最終審閱與修改

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