謝金洲 彭勇

主動脈瓣狹窄(AS)和冠狀動脈疾病(CAD)具有相似的病因和病理生理機制[1],臨床中均伴有勞力性呼吸困難和心絞痛,且都會影響冠狀動脈血流動力學狀態(tài)。AS患者的冠狀動脈血流動力學變化是心肌與血液供應不匹配所致的結果。AS增加了左心室的后負荷,進而增加了左心室室壁應力。心肌為克服后負荷并正常化室壁應力,使細胞進行性肥大,從而增加了左心室質量。這些變化影響了心肌的氧氣需求和供應。由于毛細血管萎縮和血管周圍或間質纖維化,左心室后負荷增加,舒張期灌注時間和冠狀動脈血流儲備(CFR)減少,供應受到限制[2]。

一、AS合并CAD的流行病學及挑戰(zhàn)

AS是老年人群中最常見的瓣膜病,常合并CAD。重度AS患者的CAD患病率為15%～80%[3]。在接受經導管主動脈瓣植入術(TAVI)的嚴重AS患者中,AS合并CAD患病率為24.0%～74.9%;一些觀察性研究評估了CAD對接受TAVI治療患者的影響,結果存在爭議[4-5]。這可能與研究中CAD定義的異質性、血運重建的完整性及使用功能學檢查對CAD嚴重程度的生理評估有關[5-7]。接受TAVI治療的AS合并CAD患者約一半為多支血管病變,累及左主干和前降支的概率分別為11%和50%[7]。

CAD在TAVI治療患者中的影響仍然存在爭議,目前也尚無確切的最合適的血運重建策略,及血運重建的時機。一項使用SYNTAX評分評估CAD的注冊研究表明,與無或輕至中度CAD患者相比,接受TAVI合并嚴重和解剖復雜的CAD患者的心血管死亡率增加[8]。同樣,另一項回顧性隊列研究數據顯示,近10%的TAVI治療患者在25個月(中位術后時間)后因急性冠狀動脈綜合征再次入院,這與CAD的存在明顯相關[9]。而在一項針對TAVI患者CAD影響的Meta分析中,納入15項非隨機研究進行分析(9項為回顧性研究,6項為前瞻性研究),總計超過5 000例患者[6]。主要研究結果如下:(1)存在與不存在CAD患者30天的全因死亡率相似,但存在CAD的患者1年死亡率明顯較高;(2)心肌梗死、心血管死亡、卒中、出血和血管并發(fā)癥等并發(fā)癥組間比較沒有差異。然而,由于CAD定義的異質性,且缺乏對CAD嚴重程度的生理評估或使用SYNTAX評分,一些研究中基于CAD狀態(tài)的終點報告不完整,此外這些研究排除了對CAD和結果之間因果關系的評估,因此這些結果應謹慎解釋。隨著選擇TAVI治療的患者越來越年輕化,預期壽命越來越長,CAD的臨床重要性也可能發(fā)生變化。

ACTIVATION隨機試驗比較了接受TAVI治療的患者術前行經皮冠狀動脈介入術(PCI)與未行PCI的情況,這兩類患者冠狀動脈造影結果均提示明顯CAD,但缺乏心絞痛的癥狀[10]。1年后,在TAVI術前接受PCI治療的患者未能改善其預后,其中41.5%發(fā)生了死亡/再住院的主要終點事件,而在TAVI術前未接受PCI治療的患者中,44%發(fā)生了死亡/再住院的主要終點事件(P=0.067)。對于無明顯心絞痛癥狀的擬接受TAVI患者,不建議術前常規(guī)植入冠狀動脈支架。目前的指南建議在接受外科主動脈瓣置換術(SAVR)或TAVI的患者中同期進行血運重建,其干預的冠狀動脈狹窄程度為>50%或70%(證據級別:C)[11]。

二、AS合并CAD患者冠狀動脈的評估

目前關于AS合并CAD冠狀動脈非侵入性評估數據均來自一些小型研究。因潛在低血壓和心律失常風險,阻礙了該領域在運動及藥物負荷試驗中的研究,因此《2021 ESC/EACTs心臟瓣膜疾病管理指南》中未推薦負荷試驗。負荷心肌核素顯像(SPECT)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)和MRI在小規(guī)模的人群中進行了測試(n=23～50),結果顯示與冠狀動脈造影相比,其診斷CAD的敏感度為91%～100%、特異度為80%～91%[12]。心肌灌注不足和誘發(fā)功能異常的原因可能是AS引起的生理供需不匹配(細胞肥大、毛細血管稀疏、冠狀動脈血流動力學狀態(tài)的改變)、心外膜冠狀動脈狹窄,或二者結合所致。區(qū)分這兩種病因有一定難度[13]。這使得灌注試驗在AS患者中的臨床作用產生了質疑。

2019年歐洲心臟病學會(ESC)發(fā)布的《慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》中,冠狀動脈斷層掃描血管造影(CTA)成為診斷冠心病的一線檢查手段。而在一些最新的瓣膜疾病管理指南中,多排計算機斷層掃描(MSCT)也得到了推薦,通過三維重建,其可多切面觀察瓣膜形態(tài),評估瓣膜厚度、鈣化程度及其在主動脈根部所占體積、在瓣環(huán)平面測量瓣環(huán)的周長和面積,繼而計算瓣環(huán)內徑,為瓣膜類型的選擇提供依據,并可評估術后瓣周漏的風險;MSCT還可用于評估冠狀動脈開口高度,以預估冠狀動脈阻塞風險,評估冠狀動脈病變[11]。CTA預測血管造影狹窄程度>50%或70% CAD的敏感度為85%～100%,特異度為71%～91%,在擬行TAVI治療的患者中,TAVI術前行CTA檢查結果發(fā)現(xiàn)93.3%患者存在顯著的CAD(CAD的定義是管腔狹窄≥50%)[14]。DEPICT CTA數據庫同樣證明了在接受TAVI治療的患者中排除左主干(LM)和近端冠狀動脈狹窄的CTA診斷準確性較高[15]。另一項研究報告稱,CTA檢測顯著性CAD的陰性預測值為96%[16]。這些數據均證實,CTA在識別CAD的解剖學特征方面幾乎與冠狀動脈造影一樣顯著。雖然CTA本身不足以準確評估CAD的缺血程度,但在冠狀動脈中重度狹窄時,其確實具有很高的陰性預測價值[17]。由于TAVI正朝著年輕患者發(fā)展,而其CAD的發(fā)病率較低,CTA可能有助于提高成本效益。通過使用計算流體動力學的后處理從而可無創(chuàng)得出血流儲備分數(FFR)/基于冠狀動脈CT血管成像的無創(chuàng)血流儲備分數(FFRCT)可提高CTA的準確性這一結論。CAST-FFR研究對嚴重AS患者的FFRCT與有創(chuàng)FFR進行了評估[18],并報告了比單獨使用CTA更好的準確性。不幸的是,FFRCT的臨床實施因其依賴于源數據的質量而受到限制[19]。

侵入性冠狀動脈造影(CAG)作為確定CAD存在和嚴重程度的金標準,仍然被《慢性冠脈綜合征的診斷與管理指南》所推薦。然而,一旦CAG和功能評估之間存在差異,使用FFR或瞬時無波形比率(iFR)對擬行TAVI患者的冠狀動脈病變進行血流動力學功能評估,可能在存在冠狀動脈病變但無證據表明相應心肌區(qū)域存在缺血的情況下有用[20]。雖然,FFR從未在嚴重AS患者中得到驗證,但注冊數據結果表明FFR可能適用于AS患者[21]。TAVI治療前后高血流微血管阻力的變化及FFR的變化存在不確定性,研究結果不盡相同。一些研究表明,與TAVI術前FFR值相比,TAVI術后FFR降低[22-24],而在另一些研究中,TAVI術后FFR增加[25],還有一些研究則是輕微到無意義的變化[26-28]。NOTION-3是一項多中心隨機試驗,旨在評估452例嚴重AS接受TAVI治療患者常規(guī)FFR引導下完全血運重建與CAD保守治療的效果,該試驗于2017年開始,已于2022年結束,并將于本年報告研究結果[29]。在嚴重AS患者中,評估心肌灌注不足的標準FFR閾值≤0.80并未證實。同樣,在這個患者群體中,以FFR>0.80的病變推遲行PCI的閾值是否安全也未知。正在進行的FAITAVI試驗旨在解決其中的一些問題,其計劃將320例轉診以接受TAVI治療的患者隨機分配至冠狀動脈造影或FFR指導下的血運重建[28]。NOTION-3及FAITAVI的試驗結果將會為FFR在TAVI合并CAD的診治中提供更加有力的證據。定量血流分數(QFR)作為一種基于冠狀動脈造影的分析技術,不使用壓力導絲及腺苷/ATP的實時分析工具,同樣對冠狀動脈的狹窄程度具有診斷能力。一項針對嚴重AS患者的研究表明,與FFR相比,QFR具有識別冠狀動脈狹窄所致缺血的良好診斷能力,準確率為81%,受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.88(95%CI0.82～0.93)[30]。多項研究證實QFR可有效評估行TAVI且合并嚴重AS的冠心病患者的冠狀動脈狹窄程度[28,31]。

三、TAVI合并CAD的血運重建

在接受TAVI治療之前CAD的血運重建有很多不確定性,如TAVI患者合并CAD是否應接受PCI、PCI和TAVI的最佳順序、更復雜的CAD(復雜的PCI+TAVI或CABG+SAVR)患者的治療選擇。血運重建可緩解心絞痛癥狀并預防如急性冠狀動脈綜合征等未來不良事件,這一問題在未合并AS的穩(wěn)定CAD患者和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者治療中已得到證實[32-33]。關于AS患者行PCI的另一個擔憂是支架血栓形成和靶血管介入治療失敗,但這些情況在TAVI術前接受PCI治療中極為罕見[34]。由于缺乏來自AS和CAD患者的對照數據,目前僅能依靠來自CAD的單一數據[20]。

1.TAVI圍術期的PCI:對于SAVR治療患者,考慮到再次開胸手術的風險,SAVR同時行CABG顯然更合理。CABG已證明其在三血管和嚴重CAD患者(SYNTAX評分>32分)中的預后優(yōu)勢,這也使得嚴重AS患者從經皮治療策略轉向外科手術治療策略[35-36]。一項比較SAVR+CABG與TAVI+PCI的Meta分析結果發(fā)現(xiàn),在425篇篩選的參考文獻中,僅3項研究符合條件[37],其中僅1項研究是隨機試驗[38]。Meta分析結果發(fā)現(xiàn)SAVRR+CABG與TAVI+PCI在30天安全結果(心肌梗死、卒中)和2年死亡率方面差異無統(tǒng)計學意義。這一證據表明TAVI+PCI與SAVR+CABG效果相當,但關于接受TAVI治療患者的PCI最佳時機的建議仍有待確定。目前還沒有隨機數據證明同期進行TAVI和PCI優(yōu)于分階段進行,反之亦然?！?021 ESC/EACTs心臟瓣膜疾病管理指南》指出:根據臨床情況、CAD類型和心肌受損程度,PCI和TAVI可聯(lián)合或分階段進行[11]。另一方面,《2020 ACC/AHA心臟瓣膜病患者的管理指南》則建議對于有明顯的LM或近端CAD的患者,在進行TAVI之前應先行PCI手術[39]。在SURTAVI試驗中,128例患者接受TAVI和PCI,其中76例(56.4%)分階段治療,而52例(40.6%)同時行TAVI和PCI。與同期進行的手術相比,分階段方法與明顯較高的造影劑負荷及急性腎臟損傷有關,但兩種治療策略其他30天主要臨床終點事件結果相似。[38]。在TAVI術前行PCI冠狀動脈通路不受阻礙,可能也支持TAVI術前行PCI的分階段策略。一項納入1 197例中高風險患者在TAVI圍術期行PCI,其結果顯示即使是多血管疾病、LM疾病和鈣化病變,在TAVI術前行PCI可行且安全[34]。另一項納入12 182例TAVI合并CAD患者的Meta分析結果顯示,TAVI術前行PCI治療的血運重建策略與短期或中期的死亡結果改善無關,在完成TAVI術后30天內急性腎損害(AKI)的發(fā)生率較高[40]。但對于冠狀動脈病變相對簡單且無腎功能不全的患者,也可考慮同時行TAVI和PCI[41]。

2.TAVI術后的PCI:AS患者接受主動脈瓣植入術后,心絞痛和呼吸困難等癥狀大多能得到緩解。在這些癥狀尚不明確由AS和(或)CAD引發(fā)的情況下,采取初始瓣膜植入術(至少在TAVI治療情況下),術后癥狀持續(xù)存在,則PCI推遲到TAVI治療后也可能合理。然而在TAVI術后行PCI在技術上存在難度,因為通往冠狀動脈通道可能會被原生瓣膜或人工瓣膜的裙邊部分阻擋,特別是在使用自膨式人工瓣膜的情況下[42]。但最近研究報告顯示,無論何種瓣膜假體類型,TAVI術后PCI的成功率都很高(>95%)[43-45]。同時可借助CTA協(xié)助規(guī)劃模擬PCI和TAVI,以評估假體對冠狀動脈血流動力學狀態(tài)的影響及其與冠狀動脈口的相對位置[43]。在接受TAVI治療時,對某些瓣膜進行優(yōu)化,使合縫柱正確對位以保持冠狀動脈口通道可行,這對環(huán)上人工生物瓣膜尤其重要[46]。如存在冠狀動脈阻塞風險,可采用經導管瓣膜撕裂(BASILICA)技術(撕裂人工生物瓣膜或原生主動脈瓣以防止醫(yī)源性冠狀動脈阻塞)對原生或人工生物瓣膜瓣葉進行電外科撕裂[47]。

四、TAVI合并CAD的抗栓治療

無癥狀ACS或穩(wěn)定CAD患者接受抗血小板治療必不可少,同樣推薦用于TAVI合并CAD的人群[48]。ARTE研究發(fā)現(xiàn)與單一抗血小板治療(阿司匹林)相比,在3個月的隨訪中,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(DAPT)有增加死亡、心肌梗死、缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作及重大或危及生命的出血事件發(fā)生率復合終點事件的趨勢[49]。Popular-TAVI試驗結果顯示,在沒有長期口服抗凝藥物(OAC)指征的患者中,1年的隨訪結果類似[50]。GALILEO研究證實,在成功TAVI術后沒有確定OAC指征的患者中,與基于抗血小板的策略相比,包括每日10 mg劑量的利伐沙班在內的治療策略與更高的死亡或血栓栓塞并發(fā)癥風險及出血風險相關[51]。在更多臨床研究證明抗凝治療的有效性及安全性前,對于無OAC指征的患者,目前仍考慮單用抗血小板治療。此外,超過1/3的TAVI患者合并有心房顫動,有OAC治療的指征[52]。在這種情況下,應單用OAC[39,53]。對于有OAC和抗血小板治療指征的患者,應避免使用三聯(lián)療法(DAPT+OAC),只建議血栓風險非常高的患者使用,且僅限于很短的時間內(通常在近期PCI后1個月),然后單用氯吡格雷+OAC[54]。目前尚無對接受TAVI治療患者的出血風險分層進行評估的工具,但HAS-BLED和PRECISION-DAPT等評分可幫助衡量出血風險[55]。

五、總結

TAVI已徹底改變了嚴重AS的治療,TAVI的適應證正在向更年輕和更低風險的患者群體擴展,尚未解決的重要問題為是否、如何及何時治療并存的CAD。到目前為止,關于這些關鍵問題的數據仍然較少,但正在進行的臨床試驗將提供重要的證據,這是非常值得期待的。