馮 靜

（濰坊市人民醫(yī)院感染科，山東 濰坊 261041）

慢性肝病和肝硬化是世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一，也是肝細(xì)胞癌相關(guān)死亡的主要原因[1]。每年慢性肝病和肝硬化在全球范圍內(nèi)造成20 000人死亡，帶來了嚴(yán)重的健康影響和殘疾負(fù)擔(dān)。全球有5億人患有慢性肝病，最常見的原因是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）（2%）、乙型肝炎（60%）、丙型肝炎（29%）和酒精性肝?。?%）[2]。慢性乙型肝炎是指肝臟受到乙型肝炎病毒的入侵而引起的一系列慢性的肝臟損傷癥狀。當(dāng)乙型肝炎病毒持續(xù)破壞患者的肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥等變化，進(jìn)而刺激肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解，肝臟中纖維組織異常沉積，進(jìn)而逐漸變成肝硬化[3]。水飛薊賓在中國臨床用于治療乙型肝炎病毒引起的肝纖維化/肝硬化已有20多年的臨床經(jīng)驗[4]。水飛薊賓主要在肝臟細(xì)胞膜表面有一層保護(hù)蛋白，起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用，從而阻止肝細(xì)胞變性壞死和再生，同時還能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。有研究表明，水飛薊賓對慢性肝炎、脂肪肝、酒精性肝損傷均有較好的效果[5]。本文主要探討恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療乙型肝炎肝硬化的效果及對肝纖維化和微炎癥狀態(tài)的影響，為臨床治療提供輔佐證據(jù)，為早期肝纖維化和肝硬化爭取有利的治療方案，促進(jìn)乙型肝炎肝硬化患者的療愈。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2022年1～12月在本院就診的80例乙型肝炎肝硬化患者，把80例患者隨機分為兩組，一組為恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療（聯(lián)合組）；另一組為常規(guī)治療（對照組）。兩組除了用藥方案不相同，其他一般資料基本一致。兩組患者的性別、年齡、病程和BMI不存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 對象與方法 兩組患者具體的用藥方案：聯(lián)合組使用恩替卡韋0.5毫克/次，1次/日，水飛薊賓0.14毫克/次，3次/日；對照組僅用恩替卡韋，用藥方式與聯(lián)合組相同。兩組患者共治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用全自動化分析儀測定兩組治療前后的肝纖維化指標(biāo)水平變化，測得的指數(shù)包括層粘連蛋白（LN），透明樂酸（HA）、Ⅰ型前膠原（PCⅠ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。②測定兩組治療前后的微炎癥指標(biāo)水平變化，包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料均基于SPSS 25.0分析。計量資料采用（）統(tǒng)計，計數(shù)資料采用[n（%）]統(tǒng)計，兩變量的相關(guān)性采用χ2檢驗和t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計。進(jìn)行獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較本研究的觀察指標(biāo)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療前，兩組患者的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平基本一致，差異無顯著性（P＞0.05）；治療3個月后，聯(lián)合組的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平明顯低于對照組，差異有顯著性（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（）

2.2 兩組患者肝臟微炎癥指標(biāo) 治療前，兩組患者的IL-2、IL-6、TNF-α水平基本一致，差異無顯著性（P＞0.05）；治療3個月后，聯(lián)合組的IL-2、IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝臟微炎癥指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者肝臟微炎癥指標(biāo)比較（）

3 討 論

肝臟是一個可以快速再生的器官，持續(xù)的肝損傷會發(fā)生愈合和瘢痕組織形成，從而導(dǎo)致臟器的纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化。肝損傷發(fā)生的病因多種多樣，主要有病毒性因素、酒精性因素、非酒精性因素等。在所有的致病因素中，我國最常見的病因是病毒性因素，特別是乙型肝炎病毒。我國曾屬于乙型肝炎高度流行地區(qū)，HBV感染的患病率從1992年的9.75%下降到2016年的7.2%[6]。在中國，大約7%的普通人群中發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。根據(jù)WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，中國現(xiàn)為乙型肝炎中度流行區(qū)[2]。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是影響人類健康的公共問題。在中國，慢性HBV感染是發(fā)生肝纖維化、肝硬化甚至原發(fā)性肝癌的最主要原因，HBV感染在中國呈中度流行狀態(tài)，因此應(yīng)對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行常規(guī)評估，以指導(dǎo)管理和提示治療需求。失代償性肝硬化、肝細(xì)胞癌是造成乙型和丙型肝炎感染相關(guān)死亡的主要原因[7]。

慢性肝性炎癥可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的破壞，肝纖維化是持續(xù)的病毒復(fù)制和慢性炎癥的結(jié)果，可進(jìn)展為肝硬化。肝硬化的特點是具有明顯的組織學(xué)特征，如再生結(jié)節(jié)和纖維間隔。肝硬化表現(xiàn)為肝纖維化的晚期，再生結(jié)節(jié)的組織學(xué)發(fā)育被纖維帶包圍，導(dǎo)致門脈高壓和終末期肝病。肝硬化伴隨著肝血管系統(tǒng)的扭曲，這導(dǎo)致門靜脈和動脈血液供應(yīng)直接分流到肝小葉中心，這一變化損害了肝竇和相鄰肝實質(zhì)細(xì)胞之間的交換[8]。肝硬化降低了肝實質(zhì)功能，并創(chuàng)造了與腫瘤相容的環(huán)境。目前，尚無有效的方法徹底治愈肝硬化，因此應(yīng)重視HBV相關(guān)肝病的預(yù)防。

近幾年，對HBV生命周期和持續(xù)感染的免疫發(fā)病機制有了更深的了解，以及藥物開發(fā)方面的不斷創(chuàng)新，使得治療慢性HBV感染的方法不斷更新。有文獻(xiàn)顯示，聯(lián)合用藥較單一用藥治療乙型肝炎肝硬化，可減少病毒抗原負(fù)荷的藥物，增強免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑[9-10]。

乙型肝炎纖維化的過程是免疫系統(tǒng)被激活，肝臟釋放大量的細(xì)胞因子和趨化因子，細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用，趨化因子介導(dǎo)細(xì)胞遷移，介導(dǎo)活化白細(xì)胞浸潤肝組織。細(xì)胞因子和趨化因子都是纖維化發(fā)生的活躍參與者，因此它們可以作為肝纖維化發(fā)展的生物標(biāo)志物[11]。從藥理學(xué)角度來看，水飛薊賓是一種源自水飛薊植物（水飛薊）的天然黃烷酮，水飛薊賓在肝臟脂質(zhì)積累、脂質(zhì)代謝基因表達(dá)和FA驅(qū)動的氧化應(yīng)激方面具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和保護(hù)作用，水飛薊賓在脂肪變性細(xì)胞中能夠減少脂肪堆積和改善脂質(zhì)過量引起的氧化失衡[12]。水飛薊賓與磷脂酰膽堿（PC）的配方可提高溶解度和生物利用度，克服水飛薊賓的水溶性低及吸收性和生物利用度差的特點，與磷脂酰膽堿在抵抗類脂過氧化、保護(hù)細(xì)胞膜功能，以及保護(hù)肝細(xì)胞膜上產(chǎn)生了協(xié)同效果[13]。恩替卡韋是一種相對較新的且耐受性非常高的化合物，具有很高的抗病毒功效，被認(rèn)為是HBeAg陽性患者的一線治療藥物，且能抑制HBV聚合酶活性，如HBV DNA正鏈生成、基因逆轉(zhuǎn)錄鏈生成，以及聚合酶備用啟動。本次研究結(jié)果顯示，恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓應(yīng)用使肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C低于對照組（P＜0.05），肝微炎癥指標(biāo)血清中IL-2、IL-6、TNF-α低于對照組（P＜0.05）。提示恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療能夠顯著緩解乙型肝炎肝硬化患者的肝纖維化，降低肝微炎癥狀態(tài)，提高肝功能的恢復(fù)，治療效果較佳[14]。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓對乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和微炎癥狀態(tài)具有改善作用，具有良好的臨床療效。