許斌 季琳

作者單位：310020 浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率為惡性腫瘤第6 位，腫瘤致死率位于第3 位，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌［1］。研究預(yù)測，至2030 年，肝癌將會造成世界范圍內(nèi)約100 萬例死亡，其中約50%死亡病例發(fā)生在中國。我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率排名第5 位，致死率位于第2位［2］。肝癌嚴(yán)重影響我國人民群眾生命健康。大多數(shù)原發(fā)性肝癌為肝細胞肝癌。我國對肝細胞肝癌的分期采用中國肝癌分期方案（CNLC）。一般認為，當(dāng)肝癌分期超過IIb時，就不首先采用手術(shù)作為治療方案。臨床上，＞50%患者在就診時，就已處于中、晚期，無法接受手術(shù)或射頻消融等根治性治療，轉(zhuǎn)而接受肝動脈栓塞化療（TACE）或系統(tǒng)治療。近年來，肝癌系統(tǒng)治療取得較多重要進展。一些不可切除的肝癌患者在接受系統(tǒng)治療過程中，腫瘤逐漸減小、降期，從不可切除狀態(tài)變?yōu)榭汕谐隣睿罱K從手術(shù)切除中獲益。由此開啟肝癌轉(zhuǎn)化治療這個新領(lǐng)域。

1 肝癌轉(zhuǎn)化治療最新研究

從20 世紀(jì)90 年代起，相繼報道了一些肝癌經(jīng)TACE治療，瘤體縮小后再切除的案例［3］。然而當(dāng)時普遍認為對于中、晚期肝癌，如果技術(shù)上能夠手術(shù)切除，首選手術(shù)切除，其預(yù)后好于非手術(shù)治療患者［4-6］。肝癌轉(zhuǎn)化治療的價值并未受到重視。隨著肝癌系統(tǒng)治療及非手術(shù)局部治療發(fā)展，一些研究逐漸發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療在中、晚期肝癌中的治療意義。報道發(fā)現(xiàn)晚期不可切除肝癌經(jīng)過抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療，其中位生存期可達20 個月左右。中、晚期肝癌經(jīng)過降期獲得手術(shù)切除后，患者5 年生存率能到達50%～60%，與手術(shù)治療效果相當(dāng)。由此，肝癌轉(zhuǎn)化治療的意義獲得廣泛的認可［7］。

隨各項肝癌臨床試驗結(jié)果相繼報道，肝癌轉(zhuǎn)化治療的方法越來越多。主要包括系統(tǒng)治療與局部治療兩方面。肝癌轉(zhuǎn)化治療方案多參考既往不可切除肝癌的非手術(shù)治療方案。但評價指標(biāo)稍有差別。轉(zhuǎn)化治療意在短時間內(nèi)縮小腫瘤或去除其他不可切除因素，使患者獲得手術(shù)切除，進而獲得無瘤生存的狀態(tài)，而既往肝癌治療方案意在控制腫瘤的進展，從而使患者獲得更長時間帶瘤生存。顯然，兩者對腫瘤與個體之間的平衡點把握稍有不同，與后者相比，肝癌轉(zhuǎn)化治療顯得更積極，患者需承擔(dān)治療過程的副作用及并發(fā)癥風(fēng)險更大，對患者體力要求也更高。

眾多轉(zhuǎn)化治療方案中，靶向治療藥物或抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療的系統(tǒng)治療方案已成為不可切除或中、晚期肝癌的重要治療方式?！鞍忻狻苯M合以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單克隆抗體、貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體、貝伐珠單克隆抗體類似物聯(lián)合信迪利單克隆抗體、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體為代表。2019 年7 月，基于開放標(biāo)簽單臂Ib 期臨床研究KEYNOTE-524 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 授予侖伐替尼與帕博利珠單抗組合突破性療法認定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌患者。2020 年7 月，JCO 雜志正式公布KEYNOTE-524的研究結(jié)果。結(jié)果顯示“可樂組合”針對晚期肝細胞癌，ORR 為46%，中位總生存期（OS）達22 個月［8］。然而在將“可樂組合”與侖伐替尼聯(lián)合安慰劑做頭對頭比較的III 期LEAP-002 研究，該組合未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點，但仍獲得21.2 個月的中位OS。在其亞組分析中可發(fā)現(xiàn)，HBV 相關(guān)肝細胞肝癌可從帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療中獲益。我國80%的肝癌患者都伴有HBV 感染。故“可樂組合”仍然可以作為肝細胞肝癌轉(zhuǎn)化治療的方案之一。除了靶向治療藥物外，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療的治療方案也可作為晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的方案選擇。貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體的“T+A”方案目前被國內(nèi)外各大權(quán)威指南推薦為晚期肝癌的一線優(yōu)選方案。該方案的提出基于IMbrave150研究。該研究是一項全球性III 期、多中心、開放性研究，旨在比較“T+A”方案對比索拉非尼在既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中的作用。研究結(jié)果顯示“T+A”方案，客觀緩解率（ORR）為30%，中位OS 為19.2 個月，在中國亞群中，中位OS 達到24.0 個月，顯著提高晚期肝癌的生存時間［9］。以上組合均顯示出較好的轉(zhuǎn)化成功率，但缺乏不同藥物組合之間的比較，對于肝癌轉(zhuǎn)化治療方案的選擇，需要進一步深入研究。

在局部治療方案的選擇中，肝動脈栓塞化療（TACE）是比較成熟且有效的一種治療方式，在多年的臨床實踐中，獲得了廣泛的認可。局部治療中，新興的治療方式包括肝動脈灌注化療（HAIC），經(jīng)肝動脈放療栓塞（TARE）等。目前對于IIb 及以上的，不具備手術(shù)切除條件的肝癌患者，均可嘗試采用系統(tǒng)及局部非手術(shù)治療方案進行轉(zhuǎn)化，從而獲得手術(shù)切除及更好的治療效果。

2 案例分析

作者所在團隊采用TACE 聯(lián)合“靶免”方案對部分不可切除肝癌進行轉(zhuǎn)化治療，獲得較好的轉(zhuǎn)化效果。此處分享1 例成功治療巨塊肝癌的病例。患者為1 名47 歲男性，治療前磁共振及增強CT 提示腫塊位于右肝VIII 段，約160×118 mm，診斷為CNLC Ib 期。三維重建提示腫塊體積巨大，約1,260 cm3，包繞門靜脈右支，然而患者左肝外葉體積不足，無法行右三葉切除，屬于外科學(xué)意義上無法手術(shù)切除。經(jīng)過多學(xué)科會診（MDT）討論后，該患者接受TACE 聯(lián)合“靶免”方案的治療。經(jīng)過約4 個月的治療后，患者腫瘤體積較前明顯縮小，三維重建提示腫塊體積縮小為495 cm3。腫塊與門靜脈右支間存在間隙，存在手術(shù)分離的可行性。而后患者進行了肝V、VIII 段切除手術(shù)。術(shù)中顯示患者右側(cè)肝蒂被完整保留，同時剖開腫瘤可見腫瘤內(nèi)部大量壞死伴纖維疤痕組織增生。術(shù)后病理證實為大片壞死伴纖維組織增生，多核巨細胞聚集，符合治療后改變?；颊咝g(shù)后規(guī)律復(fù)查，目前已術(shù)后隨訪21 個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

3 肝癌轉(zhuǎn)化治療仍存在的問題

雖然肝癌轉(zhuǎn)化治療取得了可喜的成績，但仍存在較多問題亟待解決。首先是轉(zhuǎn)化治療患者及方案選擇的問題。由中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組發(fā)布的肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021 版）中提出轉(zhuǎn)化治療的對象為“不可切除”的肝癌，包括外科學(xué)和腫瘤學(xué)意義上的不可切除。外科學(xué)不可切除是指由于患者全身情況，肝功能差，剩余肝體積不夠等技術(shù)原因不能實施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效未能超越其他治療方式。該共識指出，對于外科學(xué)不可切除的CNLC-Ia 期、Ib 期、IIa 期和腫瘤學(xué)不可切除的IIb 期和IIIa 期肝癌患者均可嘗試轉(zhuǎn)化治療。由此可見臨床上需要經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療的肝癌患者在腫瘤及自身一般情況上存在巨大差異，如何為每位患者選擇個體化、合適的轉(zhuǎn)化治療方案是一個棘手問題。目前一些研究提示，HBV 陽性肝細胞肝癌患者更可以從“可樂組合”及“T+A”方案中獲益。然而其他因素是否影響藥物反應(yīng)，還需要進一步深入探究。其次是肝癌轉(zhuǎn)化治療后進行手術(shù)治療的時機選擇。作者采用的是MDT形式的評估。當(dāng)患者完成3 個周期為期9 周作用的治療后，進行一系列影像學(xué)及腫瘤學(xué)的評估，而后通過MDT討論的形式，決定患者后續(xù)治療方案。一般情況下，進行手術(shù)的前提是患者轉(zhuǎn)化結(jié)果達到腫瘤學(xué)及外科學(xué)可切除標(biāo)準(zhǔn)。作者認為，若患者由于外科學(xué)因素如腫瘤過大、剩余肝體積不足等原因進行轉(zhuǎn)化治療，若治療后可獲得R0 切除，即可行手術(shù)治療。而對于IIb、IIIa 期等因腫瘤學(xué)因素進行轉(zhuǎn)化治療的患者，可維持轉(zhuǎn)化治療一段時間（3 個月）后，進行手術(shù)治療。另外，作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，若患者前期對非手術(shù)治療反應(yīng)良好，從影像學(xué)角度評估腫瘤活性消失，患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率也較小，有利于獲得長期生存。

另外，轉(zhuǎn)化治療方案的并發(fā)癥情況也是需要密切關(guān)注的問題之一。作者發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)情況下，系統(tǒng)治療及TACE的并發(fā)癥發(fā)生率并不高。其中，“靶免”方案最常見的并發(fā)癥為皮膚毛細血管增多癥，大多經(jīng)過免疫治療的患者均會不同程度的出現(xiàn)該并發(fā)癥。但大多數(shù)患者對該并發(fā)癥的耐受程度較好，未因該并發(fā)癥停止治療。另外，其他常見的并發(fā)癥包括高血壓、腹瀉、皮炎等，基本可以通過對應(yīng)藥物治療控制。

4 小結(jié)和展望

我國是肝炎大國，也是肝癌大國。據(jù)統(tǒng)計，每年有一半左右肝癌病例發(fā)生在我國。肝癌嚴(yán)重威脅人民群眾生命健康。肝癌發(fā)病隱匿，較多患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時已失去手術(shù)機會。中晚期肝癌患者的治療是臨床亟待解決的重大問題。近年來，隨著肝癌非手術(shù)治療方案的發(fā)展，肝癌轉(zhuǎn)化治療獲得可喜的成果。本文結(jié)合臨床病例，介紹肝癌轉(zhuǎn)化治療常用方案，對肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域的一些問題作了部分闡述。相信隨著治療藥物、治療方法的不斷發(fā)展，肝癌轉(zhuǎn)化治療成功率也會逐漸增加，為晚期肝癌患者帶來福音。