周 鳳,甘晨曦,徐亞文,姜 敏,林 莉

(1.江西省人民醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu),南昌 330006; 2.江西省藥品監(jiān)督管理局,南昌 330029)

臨床試驗是指新藥物或新療法獲得衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)前,必須進(jìn)行的小規(guī)模臨床試驗,是現(xiàn)今最為科學(xué)的醫(yī)療監(jiān)管手段之一[1]。然而傳統(tǒng)的臨床試驗面臨著諸多挑戰(zhàn),比如單次的試驗結(jié)果未能達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)[2-3],這會導(dǎo)致試驗時間的延長和研究成本的增加。大部分研究人員在面臨這些障礙時,都不得不采取降低實用性的辦法來平衡臨床實踐與研究[2],如采用更為復(fù)雜的試驗方案[4]和嚴(yán)格的限制性資格標(biāo)準(zhǔn)[5]等。在參與試驗的受試者方面,全程參與試驗的困難較為凸顯,常見問題包括前往研究中心時花費的時間和經(jīng)濟(jì)成本[2,5-6]?；加幸钟舭Y等精神疾病的受試者還可能在試驗過程中產(chǎn)生恥辱,自卑等消極情感[7]。在一項有全球2000多名臨床試驗受試者參與的調(diào)查表明,不得不前往研究中心被受試者們認(rèn)為是參與研究過程中最令人反感的事件,僅次于在研究中接受安慰劑[8]。

新型冠狀病毒感染(COVID-19)的暴發(fā)和常態(tài)化防控對傳統(tǒng)臨床試驗來說更是一場巨大考驗。經(jīng)常性的現(xiàn)場訪視、監(jiān)查等環(huán)節(jié)需要在研究中心開展,而大多數(shù)臨床試驗的研究中心為醫(yī)院。醫(yī)院人口流動大,人群免疫力較低,易感性較強(qiáng)。疫情期間,各醫(yī)院可以稱為最“危險”的區(qū)域,受試者和各環(huán)節(jié)工作人員出入醫(yī)院勢必會為疫情防控工作帶來極大的隱患[9]。2020年1月1日至5月31日在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫登記的近6000項臨床試驗被終止,約是疫情暴發(fā)前的2倍[10]。有調(diào)查[11]表明我國在研臨床試驗項目也大大減少,新啟動的臨床試驗項目數(shù)量也顯著下降。許多項目在疫情期間不得不延遲甚至終止,還有的項目不得不反復(fù)修改試驗方案,極大地消耗了時間、人力、物力,嚴(yán)重影響了新藥、新醫(yī)療器械及新治療方法的臨床驗證和推廣。從項目推進(jìn)的方面看,新冠疫情的影響主要體現(xiàn)在各個單位,部門和環(huán)節(jié)之間的溝通被阻斷,尤其是受試者與研究者的面對面交流。在此環(huán)境下,傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ街械难芯空吆茈y在做好疫情防控的同時給予受試者持續(xù)的治療與關(guān)注,各環(huán)節(jié)工作難以正常開展。

然而,也正是疫情的防控要求,讓研究者將中心化臨床試驗(decentralized clinical trials,DCT)的應(yīng)用推向了高潮。文章將從DCT的理念、其在國內(nèi)外臨床試驗中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景等方面進(jìn)行綜述。

1 DCT的概述

DCT興起于歐美國家,美國輝瑞公司在2011年12月開展的“REMOTE”研究被認(rèn)為是第一個真正意義上的DCT,其使用虛擬方法重復(fù)了先前對因膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁癥受試者進(jìn)行的現(xiàn)場試驗[12],目的是評估托特羅定緩釋片的有效性和安全性。該研究通過互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行受試者招募,使用在線問卷進(jìn)行篩選,基于電子日記進(jìn)行結(jié)果分析,將臨床試驗藥物郵遞至受試者家中。然而,由于目標(biāo)研究人群主要為老年人,受試者對新技術(shù)的接收能力較差,試驗宣告失敗。2015年,由法國賽諾菲公司在歐洲進(jìn)行的關(guān)于一種無線血糖測試儀的臨床試驗才算是第一項成功完成的DCT[13]。在其之后,皮膚病學(xué)等其他的研究領(lǐng)域也接受了DCT模式[14],越來越多的研究證明DCT的可靠性與現(xiàn)場研究相當(dāng)。

DCT并非一種新的或獨立的臨床試驗類型,而是對傳統(tǒng)臨床試驗的一種改進(jìn),使之更具成本效益、更節(jié)省時間,對受試者更加友好。相較于傳統(tǒng)臨床試驗,DCT的特點是對傳統(tǒng)研究中心及研究設(shè)施的依賴大大減少[15]。DCT通過虛擬工具進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療監(jiān)測和隨訪,使用可穿戴醫(yī)療設(shè)備收集數(shù)據(jù),以家庭訪問或郵遞的方式直接向患者提供研究藥物和材料,將受試者參與研究的障礙最小化。

在DCT中,受試者招募、研究藥物的管理與發(fā)放、試驗結(jié)果的收集均不依賴于研究人員與受試者之間的直接接觸。因此,由于客觀條件限制而無法參與傳統(tǒng)臨床試驗的患者可能會有意愿參加DCT。特別是老年人、偏僻地區(qū)居民和少數(shù)民族等在傳統(tǒng)臨床試驗中參與度最不足的群體,也有參與DCT的機(jī)會,其試驗結(jié)果的普適性和代表性將得以增強(qiáng)。DCT的發(fā)展還可以提高腫瘤患者臨床試驗的參與度和便利性,減輕受試者負(fù)擔(dān),進(jìn)一步提升試驗結(jié)果的代表性。

對于因疫情防控等其他客觀原因而無法以傳統(tǒng)方式開展的臨床試驗項目,申辦方應(yīng)嘗試設(shè)計DCT。近年來國內(nèi)出臺了多項文件和指導(dǎo)原則鼓勵申辦方嘗試遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程實驗室評估、遠(yuǎn)程成像評估和遠(yuǎn)程監(jiān)測等手段,進(jìn)一步探索研究中心和居家隨訪相結(jié)合的新模式,采用遠(yuǎn)程電子設(shè)備進(jìn)行相關(guān)信息收集,并在可行的前提下提供研究藥物配送[16]。

與傳統(tǒng)臨床試驗方式相比,DCT主要體現(xiàn)了以下優(yōu)勢。第一,DCT不受研究中心的地理限制,可以在網(wǎng)上招募和篩選更多的潛在受試者[17],且篩查中可借助電子健康記錄進(jìn)行評估,更可靠地征募最合適的受試者。第二,更廣泛的地域參與使得受試者多樣性提升,提高結(jié)果的代表性,并減少征募時間,受試者知情同意也可以通過多種方式(如在線電話和視頻)獲得[18-19]。第三,DCT設(shè)計有利于減少監(jiān)管成本,降低培訓(xùn)和監(jiān)測費用,也增加了協(xié)議的靈活性。第四,部分研究人員或一組特定的評分者可進(jìn)行遠(yuǎn)程協(xié)同評估,降低研究的差異性。第五,試驗中可利用視頻會議訪問進(jìn)行頻繁和長期的安全評估。第六,DCT方案大大減少了受試者參與臨床試驗所需要付出的時間和交通成本,受試者依從性更高。

如何在發(fā)展DCT的同時保證臨床試驗的評估標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一性、數(shù)據(jù)完整性和結(jié)果可比性,是值得仔細(xì)研究的問題[20]。申辦方在DCT的設(shè)計和實施過程中,應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流。

2 國外DCT應(yīng)用現(xiàn)狀

近幾年來,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)[21]與臨床試驗轉(zhuǎn)化計劃(CTTI)對DCT的概念、運行規(guī)范、實施要點等進(jìn)行了探討,二者共識上升為指導(dǎo)原則[22],為其他地區(qū)DCT的發(fā)展提供了很好的參考。

信息技術(shù)的進(jìn)步推動了DCT的發(fā)展。遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)早已被引入臨床試驗,通過進(jìn)行實時視頻或虛擬通信,研究者可以上傳數(shù)據(jù)或照片以備后續(xù)查看和分析,甚至可以對患者進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)測(包括生物標(biāo)志物)[7,23]。一項糖尿病研究表明,遠(yuǎn)程醫(yī)療可以消除地理和交通障礙,讓更多患者能夠接受醫(yī)療服務(wù)[24-25]。一項名為“Recover 4 US”的精神病學(xué)研究使用了虛擬光聲技術(shù),用于評估受試者的孤獨感[8]?！癇RIGHTEN”研究項目[26]使用基于網(wǎng)絡(luò)的研究門戶,根據(jù)移動設(shè)備所有權(quán)對受試者進(jìn)行預(yù)篩選,獲得知情同意之后將抑郁癥患者隨機(jī)分配到3個移動心理健康應(yīng)用程序內(nèi),受試者每4周遠(yuǎn)程完成1次心理健康評估,持續(xù)12周。然而,“BRIGHTEN”項目的研究者與受試者的接觸很少,且沒有進(jìn)行醫(yī)學(xué)篩查,只有37%～56%的受試者完成了全部3次的心理評估。此前的精神病學(xué)臨床試驗都沒有在去中心化的環(huán)境下模擬隨機(jī)干預(yù)試驗和進(jìn)行醫(yī)學(xué)篩查。在一項關(guān)于抑郁癥的研究中,RUSKIN等[27]表明,通過臨床試驗站點和遠(yuǎn)程醫(yī)療手段收集的重度抑郁癥(MDD)心理測量評估量表(如漢密爾頓抑郁量表)評分結(jié)果是相同的。此外的一些研究[28-30]也驗證了遠(yuǎn)程精神病學(xué)研究的等效性?？偟膩碚f,當(dāng)前情況下使用遠(yuǎn)程醫(yī)療手段進(jìn)行采訪、評估和執(zhí)行認(rèn)知測試具有良好的可行性、可靠性和有效性,且受試者滿意度較高[8]。

疫情背景下,業(yè)界需要重新思考研究人員應(yīng)當(dāng)如何協(xié)同合作推進(jìn)臨床試驗[31],個人防護(hù)和實驗室設(shè)備的供應(yīng),研究人員進(jìn)入醫(yī)院和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的便利性都受到這次疫情的影響[16],許多研究中心不得不對在研臨床試驗項目做出調(diào)整。在美國密歇根州開展的一項高血壓相關(guān)臨床試驗就遇到了困難[32],研究者被迫停止招募受試者,而已入組的受試者或是退出,或是難以取得聯(lián)系,一些具體操作也不得不做出調(diào)整。但該項目并沒有停止,研究者取消了實地追蹤訪視,改為向受試者提供家用腕式血壓計,后者只需要在測試結(jié)束后將血壓數(shù)值照片發(fā)送給研究者,以此完成相關(guān)數(shù)據(jù)收集。其他臨床試驗項目的研究團(tuán)隊也做了類似調(diào)整,麻省總醫(yī)院的神經(jīng)病學(xué)研究者們更改了“利他林有效成分對于老年人輕度癡呆或認(rèn)知障礙的作用”臨床試驗的實施計劃[33],受試者不必隔周去醫(yī)院,在家就能收到郵寄的藥物。另外,研究者通過視頻會議評估受試者的認(rèn)知情況,指導(dǎo)受試者在家用電腦上完成腦力游戲,進(jìn)行日常測試?？茖W(xué)家們認(rèn)為這種去中心化模式能讓更多患者有機(jī)會接觸前沿研究,進(jìn)而讓臨床試驗變得更為經(jīng)濟(jì),結(jié)果更加合理可靠[11]。

在2021年美國心臟協(xié)會科學(xué)年會上,以KCCQ總癥狀評分(KCCQ-TSS)作為主要終點的“CHIEF-HF”項目的結(jié)果重磅發(fā)布[34]。CHIEF-HF是全球首項完全去中心化、使用移動設(shè)備的“虛擬”臨床試驗,旨在觀察卡格列凈能否改善心衰患者的癥狀。在業(yè)界呼吁開展更有效、更具成本效益的臨床試驗,并需最大限度提高患者安全性和便利性的背景下,完全去中心化的CHIEF-HF的實用性和可行性優(yōu)勢凸顯。盡管CHIEF-HF是在疫情之前設(shè)計的,但其新穎的研究設(shè)計和成功的實踐經(jīng)歷證明了探索新研究方法的緊迫性及其可能帶來的巨大收益,為將來臨床研究開展提供了一種新模式。

3 國內(nèi)DCT應(yīng)用現(xiàn)狀

2020年,DCT正式“登陸”中國。2020年4月30日,國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》,明確提出:可嘗試選擇遠(yuǎn)程智能臨床試驗方法,借助智能化臨床試驗管理平臺及遠(yuǎn)程通訊技術(shù),以受試者為中心開展臨床試驗。

在政策的支持與技術(shù)的推動下,DCT成了行業(yè)熱議的焦點。2021年6月18日,在CMAC第三屆中國臨床研究年會披露的一項報告顯示,DCT可以節(jié)約30%的臨床試驗成本。面對數(shù)字化轉(zhuǎn)型的浪潮,各大制藥企業(yè)與CRO公司都躍躍欲試,許多臨床試驗項目采取了如遠(yuǎn)程監(jiān)查、給受試者寄送試驗藥品及物資和電話隨訪等措施。其中,遠(yuǎn)程監(jiān)查近幾年的國內(nèi)應(yīng)用尤其廣泛。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院傅志英等[35]的一項研究表明,遠(yuǎn)程監(jiān)查可以在保障數(shù)據(jù)監(jiān)查合規(guī)的同時提高監(jiān)查效率,降低臨床試驗成本并提高試驗質(zhì)量。這些去中心化的舉措在很多層面上有效減小了疫情對項目進(jìn)展的影響。但這一新型臨床試驗?zāi)Ｊ皆谥袊蕴幱诎l(fā)展的初期階段,由于傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ降木薮髴T性,DCT的實際推進(jìn)速度較為遲緩,且由于國內(nèi)缺乏可以借鑒的成功經(jīng)驗,想要將DCT落實到具體執(zhí)行層面困難重重[36]。面對中國國情下的機(jī)遇與挑戰(zhàn),探索成規(guī)模的本土化DCT實踐方法成為當(dāng)務(wù)之急。

由于中國在醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施、硬件軟件整合平臺等方面與歐美國家尚有一定差距,現(xiàn)階段比較可行的仍是過渡方式,即傳統(tǒng)臨床試驗與DCT相結(jié)合。在這樣的試驗中,一部分關(guān)鍵訪視環(huán)節(jié)仍需要在研究中心現(xiàn)場進(jìn)行,另一部分常規(guī)訪視則借助電子產(chǎn)品和移動軟件,在受試者家中或者社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行。臨床試驗的獨特性與復(fù)雜性決定了每一個試驗必須進(jìn)行量體裁衣式的設(shè)計,從試驗需求角度把控理想與現(xiàn)實,在研究設(shè)計上平衡中心與遠(yuǎn)程,都是需要設(shè)計者根據(jù)試驗的具體情況去考量決定的[35]。

4 DCT的應(yīng)用考量

盡管DCT的發(fā)展是大勢所趨,但去中心化的設(shè)計并不適合所有類型的臨床研究。在開展DCT的過程中積累的一些證據(jù)表明,考慮放棄或極大減少現(xiàn)場訪視時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。首先,對于不同受試者而言,前往試驗中心的難度各不相同,而交通困難也只是參與臨床試驗的障礙之一,缺乏對試驗的充分了解、對治療毒性的擔(dān)憂等其他障礙均無法通過DCT解決。此外,需要頻繁干預(yù)的轉(zhuǎn)化和劑量發(fā)現(xiàn)研究也建議在配備資源、人員的傳統(tǒng)環(huán)境開展。臨床試驗中的一些干預(yù)措施通過遠(yuǎn)程實施時效果會減弱,尤其是行為干預(yù)。需要大型設(shè)備、無菌技術(shù)或特殊措施才能獲得的結(jié)局測量指標(biāo)難以遠(yuǎn)程收集,例如組織活檢、CT、MRI、耗氧量測試和某些血液檢測。適合遠(yuǎn)程收集的主觀結(jié)局不能代替客觀檢測,客觀和主觀指標(biāo)可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果,一齊收集才可以更好地評估干預(yù)措施的利弊。

依賴數(shù)字工具收集大量數(shù)據(jù)的DCT還可能面臨其獨特的問題。許多傳感器、可穿戴設(shè)備等移動設(shè)備仍處于早期開發(fā)階段,需要深入分析和臨床驗證。設(shè)備電池壽命、技術(shù)支持的普及程度等都造成其用于家庭連續(xù)監(jiān)測的實用性存疑。

受試者隱私和數(shù)據(jù)安全是另一項需要重點考慮的議題。要保護(hù)好存儲在連接設(shè)備和分布式渠道上的DCT受試者的個人身份和健康信息,就需要建立嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集和使用制度。大多數(shù)傳統(tǒng)臨床試驗依賴本地防火墻系統(tǒng)或集中管理的云數(shù)據(jù)存儲設(shè)施,而完備的網(wǎng)絡(luò)安全功能是DCT設(shè)計和執(zhí)行的重要條件。

研究人員應(yīng)盡可能減少受試者到中心進(jìn)行訪視的次數(shù),從而節(jié)省其時間和交通成本,提高其對試驗的配合度。然而,為確保臨床試驗?zāi)墚a(chǎn)出高質(zhì)量數(shù)據(jù),應(yīng)仔細(xì)考慮遠(yuǎn)程研究方式對試驗有效性和完整性的影響,再決定是否采用DCT方案。