楊 洋,姜醒華

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

心力衰竭(heart failure,HF)影響全球2600多萬人,并與患者高發(fā)病率、高病死率以及社會(huì)成本相關(guān)[1]。HF根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)進(jìn)行分型,LVEF≤40%是射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),而40%

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和HF都是普遍且常并存的疾病。在T2DM患者中,新型口服降血糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制劑具有降血糖功能,對(duì)全身多系統(tǒng)發(fā)揮廣泛的代謝作用[4],表明其可能有助于提高HFpEF患者的預(yù)后。而恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈等作為SGLT-2抑制劑,可能存在緩解HFpEF患者相關(guān)癥狀的潛在能力,但研究尚未完全展開。因此本文就SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF的治療進(jìn)行綜述。

1 HFpEF現(xiàn)狀

盡管HF的診療效益已經(jīng)顯著提高,但是HF患者數(shù)量仍在繼續(xù)增長。HF的主要癥狀是運(yùn)動(dòng)耐量不足,可表現(xiàn)為呼吸困難或疲勞,無論LVEF如何,它都會(huì)影響患者的日常生活并導(dǎo)致功能及器官的損害[5]。HFpEF是心血管醫(yī)學(xué)中急需解決的臨床問題,約占新診斷HF病例的65%,其預(yù)后通常不佳[3]。相比于HFrEF患者,HFpEF患者通常為老年女性,特點(diǎn)是舒張功能改變,收縮功能正常[5]。HFpEF主要致病機(jī)制是舒張功能障礙,定義為舒張延遲,包括異常的左心室松弛和心室壁被動(dòng)收縮,與Ⅰ型膠原過度沉積,心肌纖維化、肥厚和炎癥相關(guān)[6]。

HFrEF的治療主要是干擾有害的神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)系統(tǒng),例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等,這些系統(tǒng)會(huì)引起心室重構(gòu),在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7]中,藥物阻斷這些通路已被證明可以降低HF發(fā)病率和病死率。相比之下,目前還未找到可以降低HFpEF患者病死率的治療方法。一項(xiàng)PARAGON-HF試驗(yàn)[8]以血管緊張素受體阻滯劑與血管緊張素受體-腦啡肽酶阻滯劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)進(jìn)行前瞻性比較,結(jié)果表明ARNI在LVEF為45%或更高的HF患者中,并未達(dá)到HF總住院和心因性死亡的主要終點(diǎn)。醛固酮受體拮抗劑和腎上腺素受體拮抗劑可能降低HFpEF患者發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),并被證明可能對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)有積極作用[9]。一項(xiàng)相關(guān)藥物治療的薈萃分析[10]顯示,藥物提高HFpEF患者生活質(zhì)量的效果有限,患者的運(yùn)動(dòng)能力并沒有得到明顯提高。在缺乏有效降低病死率的治療方法的情況下,改善這些患者的生活質(zhì)量是一種尚未得到滿足的醫(yī)療需求。

因此,對(duì)于HFpEF患者而言,針對(duì)HFpEF的主要致病機(jī)制尋找新的藥物療法改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)功能和降低心血管疾病發(fā)生率是必不可少的,并且由于存在大量合并有T2DM的HF患者,使得SGLT-2抑制劑具有顯著吸引力,恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈等作為其中代表性藥物也逐漸得到相關(guān)重視以及研究。

2 SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制

SGLT-2抑制劑最初作為降血糖藥物而開發(fā),通過阻斷近端腎小管上SGLT-2受體發(fā)揮降血糖的作用[11]。然而,SGLT-2抑制劑控制血糖的作用似乎不足以解釋其對(duì)心血管的益處。SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制仍在持續(xù)探索和逐漸完善中。

SGLT-2抑制劑已被證明可抑制心肌氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),拮抗水鈉潴留以及改善心肌肥厚和僵硬,進(jìn)而干擾HFpEF的主要病理生理紊亂[4]。SGLT-2抑制劑通過抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞中鈉氫交換體1(sodium/hydrogen exchanger1,NHE1)的表達(dá)而發(fā)揮調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的作用[12]。調(diào)節(jié)NHE1可降低積累在心肌細(xì)胞胞質(zhì)和線粒體中的氧化應(yīng)激物質(zhì),例如3-硝基酪氨酸、過氧化氫等[13]。值得注意的是,NHE1是心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中唯一表達(dá)的靶蛋白,抑制NHE1會(huì)阻礙鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶B同源蛋白-1、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶B同源蛋白-3的激活[14],同時(shí)減輕Ca2+誘導(dǎo)的線粒體腫脹,抑制心肌細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放[15]。SGLT-2抑制劑與線粒體蛋白進(jìn)行物理結(jié)合,直接靶向線粒體,減輕線粒體氧化損傷,恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)心肌功能的有益作用,降低ROS的累積和提高內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生物利用度[15-16]。由于炎癥增加與HF的發(fā)生有關(guān),因此研究減輕炎癥的干預(yù)措施作為HF的潛在治療方法存在一定價(jià)值。SGLT-2抑制劑可調(diào)節(jié)與炎癥有關(guān)的蛋白因子,包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白介細(xì)胞介素-6以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體,其中NLRP3炎癥小體是慢性炎癥和HF的重要因素[17]。

SGLT-2抑制劑通過抑制心肌和腎臟中的NHE,增加線粒體中Ca2+濃度,改善興奮-收縮耦合[18],這可解釋其對(duì)心血管影響特別是對(duì)HF影響的關(guān)鍵機(jī)制可能是由腎臟介導(dǎo)的。除此之外,SGLT-2抑制劑可通過增加水鈉排泄來拮抗液體潴留,同時(shí)引起血容量減少,并有助于減輕心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷,緩解異常相關(guān)的心臟充盈和主動(dòng)脈擴(kuò)張,降低動(dòng)脈僵硬、肺充血和外周水腫的風(fēng)險(xiǎn)[19]。由于心肌中缺乏SGLT-2受體表達(dá),可排除其對(duì)心肌細(xì)胞的依賴性作用[20]。SGLT-2抑制劑可能對(duì)心臟有直接作用,SGLT-2抑制劑可阻止內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶解偶聯(lián)和ROS的形成,從而恢復(fù)環(huán)磷酸鳥苷和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性以及促進(jìn)肌鈣蛋白Ⅰ、肌聯(lián)蛋白磷酸化恢復(fù),這些蛋白與肌絲收縮和心肌細(xì)胞僵硬密切相關(guān)[21-22]。

完善對(duì)SGLT-2抑制劑作用機(jī)制的認(rèn)知是研究SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF治療的前提條件,因此無論是直接調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、拮抗水鈉潴留,還是介導(dǎo)各種蛋白效應(yīng)分子對(duì)全身炎癥、心肌細(xì)胞僵硬、心臟向心性肥厚等產(chǎn)生影響,均是SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF患者產(chǎn)生心血管效益的可能機(jī)制,希望隨著更多相關(guān)研究的深入發(fā)展,對(duì)SGLT-2抑制劑作用機(jī)制的認(rèn)知也能趨于完善。

3 SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF的治療進(jìn)展

HFpEF的治療選擇是有限的,SGLT-2抑制劑是一種新型降血糖藥物,既往SGLT-2抑制劑在降低T2DM患者的因HF住院和心血管病死率方面顯示出顯著且一致的效果,例如EMPA-REG-OUTCOME試驗(yàn)[23]的恩格列凈、DECLARE-TIMI58試驗(yàn)[24]的達(dá)格列凈和CANVAS試驗(yàn)[25]的卡格列凈。

3.1 恩格列凈

HF動(dòng)物模型研究[26]證明恩格列凈可以預(yù)防HF的惡化。EMPA-REG-OUTCOME試驗(yàn)[23]已表明恩格列凈可降低心全因死亡率、血管死亡率和因HF住院率,且恩格列凈對(duì)病死率和因HF住院率的影響與其降糖作用無關(guān)。此外,SAVARESE等[27]發(fā)現(xiàn)無論預(yù)測的LVEF如何,恩格列凈都能有效地降低全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院風(fēng)險(xiǎn)。但是EMPERIAL-Preserved試驗(yàn)[28]發(fā)現(xiàn),以六分鐘步行試驗(yàn)距離(6-minute walk test distance,6MWTD)作為衡量指標(biāo),恩格列凈并沒有改善運(yùn)動(dòng)能力,對(duì)HFrEF患者的慢性心力衰竭自我管理標(biāo)準(zhǔn)問卷和堪薩斯城心肌病問卷(kansas city cardiomyopathy questionnaire total symptom score,KCCQ-TSS)評(píng)分可能有益,但對(duì)HFpEF患者評(píng)分沒有影響。

EMPEROR兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估恩格列凈對(duì)HF的影響,一項(xiàng)針對(duì)HFrEF患者的EMPEROR-Reduced試驗(yàn)[29],另一項(xiàng)針對(duì)HFpEF患者的EMPEROR-Preserved試驗(yàn)[30]。EMPEROR-Reduced試驗(yàn)[29]的結(jié)果表明恩格列凈可降低HF未合并T2DM患者的心血管死亡率和因HF住院率,并減緩腎小球?yàn)V過率的下降速度,說明恩格列凈是對(duì)心臟具有直接保護(hù)作用的一種藥物。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)是第一個(gè)探索恩格列凈對(duì)HFpEF治療的Ⅲ期隨機(jī)、國際、雙盲對(duì)照試驗(yàn)[29-30]。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)[30]納入5988例HFpEF患或未患T2DM患者,使用KCCQ-TSS評(píng)估健康狀況并對(duì)癥狀、不良事件進(jìn)行定期隨訪,在26個(gè)月的隨訪中,發(fā)現(xiàn)首次心血管死亡率或因HF住院率的復(fù)合終點(diǎn)降低21%(HR0.79,95%CI0.69～0.90,P<0.001),總HF住院率降低了27%(HR0.73,95%CI0.61～0.88,P<0.001),但心血管以及全因死亡率在2組之間沒有顯著差異?？傮w而言,與安慰劑相比,恩格列凈對(duì)HFpEF患者效果良好,產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)的子研究[31]分析恩格列凈對(duì)住院和門診HF惡化事件的影響,發(fā)現(xiàn)恩格列凈組發(fā)生HF惡化事件數(shù)量低于安慰劑組,在隨機(jī)分組18 d后,減少HF惡化事件的效果顯著,并在剩余隨訪時(shí)間保持其顯著性。此外,EMPEROR-Preserved最新研究[32]表明,恩格列凈可在早期降低HFpEF患者KCCQ評(píng)分基線范圍內(nèi)HF的風(fēng)險(xiǎn),并改善患者的生活質(zhì)量。EMPEROR試驗(yàn)合并分析顯示,在25%≤LVEF<65%范圍內(nèi),恩格列凈可以降低發(fā)生終點(diǎn)事件30%的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),但在LVEF為65%或更高的患者中治療效果減弱[31]。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)是首個(gè)恩格列凈在HFpEF患者合并或未合并T2DM中得出陽性且具有臨床意義以及說服力結(jié)果的試驗(yàn)。

隨著研究的深入將擴(kuò)大恩格列凈的適應(yīng)證范圍,EMPUSLE試驗(yàn)[33]表明與安慰劑相比,在因急性HF住院患者中使用恩格列凈,可在90 d內(nèi)產(chǎn)生顯著臨床益處,包括減少死亡、改善生活質(zhì)量、減輕體重和良好的安全性。上述大部分研究表明恩格列凈對(duì)HFpEF患者治療具有積極作用,雖然存在陰性結(jié)果的研究,但恩格列凈是一種新型SGLT-2選擇性抑制劑,屬于當(dāng)前的研究熱點(diǎn),為探究恩格列凈心血管益處對(duì)其開展的研究也越發(fā)透徹。

3.2 達(dá)格列凈

DECLARE-TIMI58試驗(yàn)[24]表明,與使用安慰劑相比,使用達(dá)格列凈治療有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者可降低心血管死亡或因HF住院率。DAPA-HF試驗(yàn)[34]表明,無論HFrEF患者合并T2DM或不合并T2DM,達(dá)格列凈可顯著降低18個(gè)月內(nèi)心血管死亡(9.6% vs 11.5%)和HF惡化(10.0% vs 13.7%)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2抑制劑的獨(dú)特作用機(jī)制以及DAPA-CKD試驗(yàn)[35]的數(shù)據(jù)表明,達(dá)格列凈在所有LVEF范圍內(nèi)都可能產(chǎn)生有益影響。不過也有研究[36]顯示盡管達(dá)格列凈可改善組織纖維化,但對(duì)心臟結(jié)構(gòu)或功能的影響不明顯。既往達(dá)格列凈對(duì)HF的治療局限于HFrEF患者,近年來關(guān)于治療HFpEF的研究也逐漸得到開展。SOGA等[37]發(fā)現(xiàn)相比較于無血脂異常的HFpEF患者,達(dá)格列凈可顯著改善合并血脂異常的HFpEF患者的左室舒張功能(-15.2% vs 29.6%,P=0.014),這表明SGLT-2抑制劑的適應(yīng)證可能正在擴(kuò)大。PRESERVED-HF試驗(yàn)[38]將324例患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈和安慰劑組,以KCCQ-CS和6MWTD評(píng)估治療效果,在12周治療周期中發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可改善患者癥狀、身體負(fù)荷和運(yùn)動(dòng)功能,并且在慢性HFpEF患者中耐受性良好。值得注意的是,PRESERVED-HF試驗(yàn)[38]報(bào)道的KCCQ-CS評(píng)分以及6MWTD較EMPERIAL-Preserved試驗(yàn)[28]、EMPEROR-PRESERVED試驗(yàn)[30]明顯提升。

3.3 卡格列凈

CANVAS試驗(yàn)[25]發(fā)現(xiàn)卡格列凈可降低T2DM患者的全因死亡率、心血管死亡率和因HF的住院率,其亞組分析表明卡格列凈可降低HFpEF住院或死亡率(HR0.83,95%CI0.55～1.25),但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后,在CREDENCE試驗(yàn)[39]中得出一致結(jié)論,卡格列凈可降低20%心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn),并且因HF住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低39%。CANVAS試驗(yàn)的一項(xiàng)子分析[40]進(jìn)一步顯示,與HFpEF患者相比,卡格列凈降低HFrEF心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)幅度更大。因此關(guān)于卡格列凈對(duì)HFpEF患者是否有效這個(gè)問題一直在被討論和研究。CANDLE試驗(yàn)[41]顯示卡格列凈相比于安慰劑可顯著降低HF患者的NT-proBNP水平,尤其在HFpEF亞組中,改善NT-proBNP水平和NYHA功能分級(jí)的程度更甚。在最新的CHIEF-HF試驗(yàn)[42]中,476例伴或不伴T2DM的HF患者隨機(jī)分配為卡格列凈或安慰劑組,得出卡格列凈組KCCQ-TSS 12周變化明顯優(yōu)于安慰劑組(95%CI,0.8～7.8,P=0.016)的結(jié)果,同時(shí)在HFpEF和HFrEF患者中觀察到類似的效果,這表明無論LVEF或T2DM狀態(tài)如何,卡格列凈都可顯著改善HF的癥狀。

SGLT-2抑制劑對(duì)HF治療的相關(guān)研究仍在持續(xù)探索中,盡管有關(guān)恩格列凈的研究并沒有達(dá)格列凈、卡格列凈深入和成熟,但發(fā)展恩格列凈治療HFpEF的意義重大,除了恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈等代表性SGLT-2抑制劑,目前關(guān)于索格列凈、艾托格列凈等藥物治療HFpEF患者的試驗(yàn)也在開展,希望研究結(jié)果呈現(xiàn)更多樣的治療方案。以上研究表明SGLT-2抑制劑可以改善HFpEF患者的健康狀況(癥狀、功能和生活質(zhì)量)以及降低心血管事件的發(fā)生,這些積極的效益可能為臨床醫(yī)師治療HFpEF患者提供臨床指導(dǎo)和決策價(jià)值。

基于上述證據(jù),歐洲和美國指南指出無論是否存在T2DM,作為高?；蛞汛_診的HF患者,都建議使用SGLT-2抑制劑來降低因HF住院率和心血管死亡率的綜合風(fēng)險(xiǎn)[43-45]。目前還有值得期待的試驗(yàn)未有結(jié)果,EMPA-VISION試驗(yàn)[46]將招募HFpEF或HFrEF患者,主要目的是測量恩格列凈治療后磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值的變化。EMPA-VISION試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)估恩格列凈對(duì)人體心臟能量代謝影響的臨床試驗(yàn),結(jié)果將進(jìn)一步闡明恩格列凈在HF患者中的作用機(jī)制。DELIVER試驗(yàn)[47]是一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn),在慢性HF和HFpEF患者中比較達(dá)格列凈和安慰劑治療效果。DELIVER試驗(yàn)將確定達(dá)格列凈的有效性和安全性,以及評(píng)估是否將其常規(guī)用于HFpEF患者。

4 結(jié)語與展望

盡管SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF治療的研究仍未得到完全開展,但目前的研究表明SGLT-2抑制劑對(duì)HFpEF的治療具有顯著指導(dǎo)意義。在當(dāng)前科學(xué)知識(shí)的背景下,SGLT-2抑制劑已知相關(guān)的作用機(jī)制是令人信服的,并證明可能是理解SGLT-2抑制劑改善HFpEF患者臨床早期健康狀況和生活質(zhì)量的重要證據(jù),同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了及時(shí)治療的必要性,這將共同為提高患者的治療效果提供強(qiáng)有力的保障和支持,希望未來更廣大且成熟的動(dòng)物及臨床試驗(yàn)可以進(jìn)一步探索SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制,為HFpEF患者的防治提供新策略。