賈國舒 曹萌 毛開云 張翠 莊文芳

（1.上海藥品審評核查中心 上海 201210；2.中國藥科大學(xué) 南京 211198；3.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院檢驗(yàn)科 上海 200438）

作為技術(shù)革新的先進(jìn)療法，細(xì)胞和基因治療有望滿足部分危重疾病、罕見病、難治性疾病等迫切的臨床需求，具有巨大的發(fā)展?jié)摿褪袌銮熬?。然而，由于對工藝過程和產(chǎn)品屬性的理解尚不充分、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏，藥學(xué)和非臨床評價(jià)數(shù)據(jù)對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床安全性和有效性的支持有限。此類革新技術(shù)產(chǎn)品以全球新療法居多，在首次人體（first-in-human, FIH）臨床研究方面，由于以往的經(jīng)驗(yàn)相對較少，方案設(shè)計(jì)和試驗(yàn)實(shí)施較成熟產(chǎn)品存在一定的難度。如何開展科學(xué)規(guī)范的倫理審查工作，是社會各界共同關(guān)注的問題，也是目前制約細(xì)胞和基因治療臨床試驗(yàn)開展的因素之一。

1 細(xì)胞和基因治療FIH 倫理風(fēng)險(xiǎn)

細(xì)胞和基因治療的FIH 研究屬于“采用新技術(shù)或者新產(chǎn)品在人體首次進(jìn)行的臨床研究活動”[1]，通常為單臂臨床試驗(yàn)，須基于藥學(xué)研究、非臨床研究情況，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在充分控制風(fēng)險(xiǎn)的情況下推動創(chuàng)新。目前我國細(xì)胞和基因治療的FIH 研究還存在如下倫理風(fēng)險(xiǎn)：①未明確細(xì)胞和基因治療的倫理審查要點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；②非臨床研究對風(fēng)險(xiǎn)評估不充分的風(fēng)險(xiǎn)；③細(xì)胞和基因治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益評估體系不成熟的風(fēng)險(xiǎn)；④知情同意不充分的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

基于此，對細(xì)胞和基因治療等先進(jìn)療法的臨床研究，尤其是對先進(jìn)療法的FIH 研究進(jìn)行倫理規(guī)范，使研究機(jī)構(gòu)能更好地開展涉及人的醫(yī)學(xué)研究和創(chuàng)新性治療，是十分必要的。我國亟須規(guī)范細(xì)胞和基因治療的倫理審查，規(guī)范研究者發(fā)起的臨床研究，在非臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)評估、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估、受試者招募和知情同意的溝通等倫理方面進(jìn)行額外的關(guān)注。

本文對人體醫(yī)學(xué)研究倫理關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了梳理，基于細(xì)胞和基因治療的技術(shù)特點(diǎn)分析其在FIH 研究方面的倫理挑戰(zhàn)，對相關(guān)倫理審查要點(diǎn)進(jìn)行了探討。然而，由于干細(xì)胞倫理的特殊性，本文暫不探討干細(xì)胞治療的特殊倫理關(guān)注點(diǎn)。

2 細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品倫理關(guān)注點(diǎn)

目前我國先進(jìn)療法相關(guān)臨床研究數(shù)量在國際上處于領(lǐng)先地位。以細(xì)胞免疫療法為例，截至2023 年4 月6 日，在美國臨床試驗(yàn)登記數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）中，以“chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy”“chimeric antigen receptor NK-cell immunotherapy”為檢索字段進(jìn)行檢索，共檢索到嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor -T cell, CAR-T cell）免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目265 項(xiàng)，其中在中國大陸開展的有126 項(xiàng)；CAR-自然殺傷細(xì)胞（CAR-natural killer cell, CAR-NK cell）免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的有6 項(xiàng)，在中國大陸開展的有5 項(xiàng)。由此可見，隨著研究的興起，細(xì)胞和基因治療臨床研究的倫理也應(yīng)得到進(jìn)一步的規(guī)范。

結(jié)合細(xì)胞和基因治療的特點(diǎn)對知情同意進(jìn)行完善有助于提升倫理規(guī)范，但僅依靠知情同意仍難以保障受試者的權(quán)益，無法確保倫理合規(guī)。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備了獨(dú)立倫理審查委員會、遵循倫理指南的基礎(chǔ)上，建立系統(tǒng)而規(guī)范的倫理審查制度，對包含相關(guān)倫理關(guān)注點(diǎn)的臨床研究進(jìn)行評估和審查，有助于提高先進(jìn)療法的倫理符合性。

Emanuel 等[3]針對人體醫(yī)學(xué)研究系統(tǒng)性倫理制度提出了7 個(gè)方面?zhèn)惱硪?，結(jié)合我國2023 年2 月發(fā)布的《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[1]分析可知，細(xì)胞和基因治療等先進(jìn)療法的FIH 研究倫理若不能引起充分重視，則可能帶來一系列的挑戰(zhàn)（表1）。

表1 人體醫(yī)學(xué)研究倫理關(guān)注點(diǎn)及細(xì)胞/基因治療倫理挑戰(zhàn)

3 FIH 倫理審查要點(diǎn)探討

3.1 非臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)評估

對于細(xì)胞和基因治療等的FIH 研究，由于涉及潛在高風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新療法首次在人體進(jìn)行測試，可能缺少臨床中尚未被證實(shí)有效的干預(yù)措施，對患者而言具有一定風(fēng)險(xiǎn)，由于相關(guān)科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)研究、病理/藥理機(jī)制尚未完全闡明，相關(guān)主管部門往往難以針對具體的臨床問題提供指導(dǎo)[4]。因此，臨床研究項(xiàng)目備案要求申辦者提交充分的非臨床研究報(bào)告，包括細(xì)胞水平和/或動物實(shí)驗(yàn)的安全性和有效性評價(jià)。

對于存在潛在高毒性、有可能引起顯著不良反應(yīng)的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，非臨床研究是其不可或缺的安全性證據(jù)。然而，Dresser 等[5]認(rèn)為，在FIH 研究前僅基于非臨床研究的數(shù)據(jù)開展風(fēng)險(xiǎn)評估，可能存在3 個(gè)方面的不足：①未充分預(yù)測對人體的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良反應(yīng)；②預(yù)測的臨床獲益不能在人類受試者上實(shí)現(xiàn)；③預(yù)測了對人類不存在的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致潛在的有效候選藥物被誤判而遭棄用。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品FIH 研究中的許多風(fēng)險(xiǎn)是未知的，對研究者而言尚且如此，加之信息的不對稱，受試者更是處于絕對弱勢的地位。所以，應(yīng)著力于彌補(bǔ)基于非臨床研究數(shù)據(jù)研判所存在的不足，在開展臨床研究前提出充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.2 獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估

3.2.1 標(biāo)準(zhǔn)

臨床研究備案前應(yīng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估，證明臨床研究符合科學(xué)目標(biāo)和臨床實(shí)踐的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。建議針對以下3 個(gè)方面提供證據(jù)：①受試者個(gè)體的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化；②受試者個(gè)體的潛在臨床獲益最大化；③個(gè)體和社會的潛在獲益比例或大于風(fēng)險(xiǎn)[3]。

此外，成人受試者和兒童受試者參與臨床研究的獲益等級和風(fēng)險(xiǎn)等級應(yīng)有所區(qū)分，并注意維護(hù)弱勢群體的合法權(quán)益。

3.2.2 獲益評估

為使有限甚至稀缺的衛(wèi)生資源流向具有研究價(jià)值、能使社會獲益的研究，避免資源的不合理利用，倫理審查應(yīng)對社會效益加以考量。在總體標(biāo)準(zhǔn)方面，建議評估擬開展的科技活動是否可以產(chǎn)生科學(xué)價(jià)值和社會效益，其研究目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)是否對增進(jìn)人類福祉、實(shí)現(xiàn)社會可持續(xù)發(fā)展等具有積極作用。

在細(xì)胞和基因治療臨床研究中，受試者與社會可能存在一定利益沖突。例如，保護(hù)基因信息能夠維護(hù)受試者的個(gè)人利益，而有限使用此類數(shù)據(jù)則能產(chǎn)生社會效益，盡管數(shù)據(jù)的使用可能降低了受試者信息保護(hù)方面的獲益程度[6]。因而，在細(xì)胞和基因治療臨床研究中對受試者利益和社會利益加以平衡就顯得尤為重要。

此外，由于部分惡性腫瘤性疾病逐漸具備慢病化特征，采用總生存期（overall survival, OS）作為研究的臨床終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)間漫長，不利于及時(shí)滿足惡性腫瘤患者人群的臨床急需，因而在抗腫瘤藥的單臂臨床試驗(yàn)中，通常采用緩解率（objective response rate, ORR）或血液腫瘤的完全緩解（complete response, CR）作為替代終點(diǎn)評估臨床有效性?？墒牵瑔伪墼囼?yàn)以O(shè)RR、CP 為主要終點(diǎn)往往只能反映該療法的藥效學(xué)作用，難以反映最終的生存獲益[7]。多數(shù)細(xì)胞和基因治療類產(chǎn)品的適應(yīng)證為惡性腫瘤，對于該類藥物，何種生物標(biāo)志物可作為替代臨床終點(diǎn)指標(biāo)尚需進(jìn)一步的討論。

3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評估

風(fēng)險(xiǎn)評估階段，風(fēng)險(xiǎn)可否接受取決于對臨床獲益和研究價(jià)值的權(quán)衡。如果評估認(rèn)為干預(yù)措施符合受試者的最佳臨床獲益，一定程度的風(fēng)險(xiǎn)可能是“可接受的”；而對于嚴(yán)格出于科學(xué)目的而進(jìn)行的干預(yù)措施，相對于受試者所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)能夠證明其科學(xué)價(jià)值是合理的[4]。

細(xì)胞和基因治療多適用于晚期惡性腫瘤、缺乏有效治療手段、罕見病等的情況，而活細(xì)胞和基因藥物制品具有較高的不確定性風(fēng)險(xiǎn)并可能引起未知的顯著不良反應(yīng)。對于倫理審查委員會而言，如何運(yùn)用前瞻性眼光評判風(fēng)險(xiǎn)和合理性，需要委員具備較高的科學(xué)素養(yǎng)、較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和較深入的職業(yè)洞察力。

3.2.4 臨床證據(jù)的獲取和分析

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級從高到低依次為薈萃分析、隨機(jī)臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、病例系列研究、病例報(bào)告研究和動物研究/實(shí)驗(yàn)室研究。細(xì)胞和基因治療類產(chǎn)品臨床研究多為小樣本單臂臨床試驗(yàn)，臨床數(shù)據(jù)有限，為增加證據(jù)強(qiáng)度，可以考慮納入其他類型的非隨機(jī)研究設(shè)計(jì)作為單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，如觀察性研究、患者登記數(shù)據(jù)庫、病例摘要等。值得注意的是，在納入歷史對照研究數(shù)據(jù)時(shí)，須設(shè)置明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，充分評估其偏倚風(fēng)險(xiǎn)和文獻(xiàn)質(zhì)量，采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如分層分析、亞組分析、多因素分析等對混雜因素進(jìn)行控制[8]，并進(jìn)行不確定性分析。

另外，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取和分析可以采用創(chuàng)新的在線交互工具，以幫助研究人員和監(jiān)管方進(jìn)行決策。如坎貝爾協(xié)作組織（Campbell Collaboration）所倡導(dǎo)的證據(jù)差距圖（evidence and gap map），可以實(shí)現(xiàn)對新療法臨床證據(jù)的實(shí)時(shí)跟蹤[2]。

3.3 受試者的招募

受試者的選擇應(yīng)當(dāng)遵循公平性和代表性原則，使受試者能夠廣泛代表治療的目標(biāo)人群，避免給特定人群造成的負(fù)擔(dān)不成比例。細(xì)胞治療類產(chǎn)品的特殊性要求確保受試者能公平地獲得潛在的臨床獲益，而非按照公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和研究風(fēng)險(xiǎn)招募受試者，避免受試者的選擇與其經(jīng)濟(jì)能力掛鉤。

3.4 知情同意的溝通

知情同意的目的是確保受試者自主決定是否參加臨床研究?；诖?，受試者需要充分了解該研究的目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)、獲益、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和替代方案，了解這些信息對其自身健康狀況的影響，從而理性地做出是否參與研究的決定。

代理知情同意，即在特殊情況下（如患者無行為能力、患者是兒童等）授權(quán)法定代理人決定是否報(bào)名參與臨床研究，法定代理人應(yīng)采用患者的偏好或價(jià)值觀作為替代標(biāo)準(zhǔn)，或做出符合患者最佳醫(yī)療利益的選擇[3]。我國2023 年4 月發(fā)布的《科技倫理審查辦法（試行）》[9]對知情同意提出的要求是：“知情同意書內(nèi)容完整、風(fēng)險(xiǎn)披露客觀充分、表述清晰易懂，獲取個(gè)人知情同意的方式和過程合規(guī)恰當(dāng)?！币虼?，在知情同意過程中，對于信息不對稱、受試者自愿和治療性誤解等方面的考量是不可或缺的。

考慮到細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的在受試者生物樣本采集和處置方面的特殊性，對于生物樣本相關(guān)的知情同意也應(yīng)加以重視。

3.4.1 信息不對稱的考量

研究者和患者存在知識差距，信息不對稱則會導(dǎo)致受試者處于相對弱勢地位。研究者只有采取一定措施使受試者更加了解研究所涉及的療法，才會盡量使信息不對稱導(dǎo)致的不信任感最小化。而細(xì)胞和基因治療多數(shù)屬于個(gè)體化定制治療，在國際上也屬于采用創(chuàng)新生命科學(xué)技術(shù)的先進(jìn)療法，那么對相關(guān)概念進(jìn)行充分詮釋更是尤為重要[10]。

3.4.2 避免治療性誤解

對于高危脆弱人群或無替代療法的晚期癌癥患者，出于對生存的期望，作為受試者參與試驗(yàn)的動機(jī)常常是可能的臨床獲益。即使獲益可能性小，且治療所附帶的不良反應(yīng)會大大降低生活質(zhì)量，患者也傾向于懷有此類不現(xiàn)實(shí)的樂觀主義，即治療性誤解[3]。在未能嚴(yán)格區(qū)分“研究”和“治療”的情況下，治療性誤解可能會影響患者對待潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益的態(tài)度——低估風(fēng)險(xiǎn)或高估獲益，從而做出不理性的決策，甚至破壞知情同意。因此，研究人員有必要關(guān)注知情同意的溝通，盡可能避免治療性誤解[11]。

基于前文對獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估的分析，不應(yīng)批準(zhǔn)對受試者沒有潛在直接獲益的研究，在早期階段的研究中承諾或宣傳任何潛在的獲益也是不符合倫理的。因此，知情同意階段的溝通語言十分重要，涉及直接臨床獲益（如臨床終點(diǎn)、替代臨床終點(diǎn)），在知情同意書和受試者訪談過程中的措辭要予以規(guī)范，比如采用“具有顯然的預(yù)期臨床獲益”“無預(yù)期臨床獲益”“不確定是否產(chǎn)生臨床獲益”等措辭。Henderson 等[12]將“不確定”的措辭分為：①獲益可能性模糊的表達(dá)，如“可能有，也可能沒有”；②具有積極的獲益內(nèi)涵但不明確的表達(dá)，如“可能產(chǎn)生臨床獲益”；③具有消極的獲益內(nèi)涵但不明確的表達(dá)，如“不保證產(chǎn)生臨床獲益”；④希望產(chǎn)生臨床獲益的表達(dá)，如“如果發(fā)生了……，那么可能會（產(chǎn)生臨床獲益）”。

在特殊情況下（如不以臨床研究備案為目的創(chuàng)新性治療），可采用多學(xué)科會診和醫(yī)患共享決策等輔助方法，鼓勵(lì)患者參與到臨床決策中，以達(dá)到充分、有效的知情同意[13]。

4 結(jié)語

細(xì)胞和基因治療等先進(jìn)療法在臨床研究方面有其特殊性，建議臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)一步完善倫理審查委員會的建設(shè)；細(xì)胞治療等先進(jìn)療法的FIH 研究，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)，關(guān)注非臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)評估、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估、受試者招募和知情同意，探討構(gòu)建先進(jìn)療法FIH 研究獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估的細(xì)則指南。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品對部分危重疾病、罕見病、難治性疾病的治療具有非常高的價(jià)值，應(yīng)用前景廣闊，未來的監(jiān)管科學(xué)研究需要監(jiān)管方與申辦方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、委托研究機(jī)構(gòu)、患者等社會各界通力協(xié)作，在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究發(fā)展的進(jìn)程中齊頭并進(jìn)，在及時(shí)地提供更具可操作性的工具、方法、標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)推進(jìn)先進(jìn)治療產(chǎn)品FIH 的倫理審查不斷完善，進(jìn)一步提升患者和社會的獲益。